專利名稱：硝酸異山梨酯緩釋劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物緩釋制劑，確切地說是一種用于治療心絞痛的硝酸異 山梨酯緩釋劑，以及該緩釋劑的制備方法。
背景技術：
心絞痛是心血管急癥中的常見臨床綜合癥，多數(shù)患者兼有冠心癥或心肌病 患，其發(fā)病特點是發(fā)作很快，如果得不到及時而正確的治療，將對病人的生命 安全形成嚴重威脅或意外猝死。傳統(tǒng)的治療方法是采用硝酸異山梨片治療心絞
痛，劑型一般為普通片劑。心絞痛病人經常在夜間1 3點(凌晨高峰期)和病 人起床后(清晨高峰期)發(fā)病，由于普通片劑藥物半衰期短， 一般為1.8 2小 時，藥效維持時間短，每天需多次重復給藥，副作用較大且難以預防突然發(fā)病， 因此給病人休息、工作和差旅、外出增加了困難和不便。單硝酸異山梨緩釋片， 雖然同本品作用相近但價格昂貴，不適用于大量的普通患者。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服上述缺陷，將硝酸異山梨制成緩釋長效片，使之在 具有治療緩解心絞痛癥狀作用的同時，兼有保護病人日常生活、安全度過發(fā)病 高峰期，預防突然發(fā)病作用的一種硝酸異山梨酯緩釋劑及其制備方法。
本發(fā)明目的是由以下技術方案實現(xiàn)的 一種硝酸異山梨酯緩釋劑，其特征 在于各組分重量百分配比為
硝酸異山梨 10%， 緩釋材料 20% 35% 其它藥用輔料 余量。其中每單位制劑含硝酸異山梨20毫克，理論片重0.2 g/片。
硝酸異山梨(ISDN)用于冠心病心絞痛的預防；心肌梗死后心絞痛的治療；
與洋地黃類藥和(或)利尿劑聯(lián)合應用，治療慢性充血性心力衰竭。其主要藥理
作用是松弛血管平滑肌。ISDN在體內代謝生成單硝酸異山梨(ISMN)，后者釋放 氧化氮(NO)， NO與內皮舒張因子相同，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使平滑肌細胞內的 環(huán)鳥苷酸(cGMP)增多，從而松弛血管平滑肌，使外周動脈和靜脈擴張，對靜脈 的擴張作用更強。靜脈擴張使血液潴留在外周，回心血量減少，左心室舒張末 壓和肺毛細血管楔嵌壓(前負荷)減低。動脈擴張使外周血管阻力、收縮期動脈 壓和平均動脈壓(后負荷)減低。冠狀動脈擴張，使冠脈灌注量增加?？偟男?是使心肌耗氧量減少，供氧量增多，心絞痛得以緩解。
緩釋材料選用羥丙甲纖維素(E4M)和羧甲基纖維素鈉。采用E4M高粘度型 羥丙甲纖維素作為骨架材料制備緩控釋制劑具有可控性強，儲存穩(wěn)定的特點， 同羧甲基纖維素鈉合用能夠使本品達到國家藥品標準。羧甲基纖維素鈉在液體 制劑中可用為助懸劑、增稠劑、乳化劑，在半固體制劑中可作凝膠基質。在片 劑中可作粘合劑、崩解劑及緩釋輔料。
羥丙甲纖維素(E4M)和羧甲基纖維素鈉重量比是1 : 0.66 1 : 0.2。
其它藥用輔料選用填充劑和潤滑劑。
填充劑選用微晶纖維素和乳糖；或糖粉和微晶纖維素和乳糖；或低取代-羥 丙基纖維素和乳糖；或糖粉和低取代-羥丙基纖維素和乳糖；或糖粉和低取代-羥丙基纖維素和乳糖和微晶纖維素。由于微晶纖維素和低取代-羥丙基纖維素為 天然纖維素經水解后的改性纖維素，屬化學惰性，可與所有活性成分相結合，
由于具有良好的流動性，又具有粘合性及良好的塑性變形能力，在片劑中用作 粘合劑，能提高片劑的硬度，又具有促進崩解的作用。在濕法制粒中可加入，
也可用于全粉末直接壓片的干燥粘合劑，還可用作膠囊的稀釋劑。
潤滑劑選用硬脂酸鎂；或微粉硅膠；或硬脂酸鎂和微粉硅膠；或硬脂酸鎂
和滑石粉；或硬脂酸鎂和滑石粉和微粉硅膠。 一種硝酸異山梨酯緩釋劑的制備方法
① 按照上述的制劑組分備料，將原輔料按照藥用級粉碎并過篩；
② 將硝酸異山梨，緩釋材料和其它藥用輔料按照上述任一項所述制劑的各 組分重量百分比混合；
③ 將各組分混合均勻后制粒；
④ 將上述顆粒應用已有技術制成片劑。
原輔料過篩選用80 120目不銹鋼篩，各組分混合均勻后采用干法制粒， 制粒在16 24目篩整粒。
由于口服后在消化道內按程序釋放藥物，穩(wěn)定而持久的保持人體內的有效
血藥濃度，因此具有療效好、藥效長、副作用小、病人服用次數(shù)少及使用方便等
優(yōu)點；既有治療緩解心絞痛癥狀的作用，更兼有預防突然發(fā)病，保護病人曰常
生活和安全度過發(fā)病高峰期的獨特優(yōu)點，給病人的治療和自身預防突然發(fā)病提
供了可靠的手段和極大的方便；由于材料的選用，使得藥品價格低廉，利于普
通病人服用。
具體實施方式
實施例1
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝酸異山梨 10%
羥丙甲纖維素(E4M) 15%
羧甲基纖維素鈉 10%
微晶纖維素 30%
乳糖 30%
微粉硅膠 4%
硬脂酸鎂 1%
其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、微晶纖維 素為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用100目不銹 鋼篩網粉碎，保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法 制粒，22目篩整粒；將上述整好的顆粒于三維混料器中混合均勻，用37A壓片 機壓片。
實施例2
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成.-
硝酸異山梨 10%
羥丙甲纖維素(E4M) 20%
羧甲基纖維素鈉 7.5%
微晶纖維素 27.5%
乳糖 30%
微粉硅膠 5%
其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、微晶纖維 素為填充劑，微粉硅膠為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用100目不銹 鋼篩網粉碎，保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法
制粒，24目篩整粒；將上述整好的顆粒于三維混料器中混合均勻，用40C壓片 機壓片。
實施例3
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝酸異山梨 10%
羥丙甲纖維素(E4M) 20%
羧甲基纖維素鈉 5%
微晶纖維素 25%
乳糖 25%
糖粉 10%
微粉硅膠 4%
硬脂酸鎂 1%
其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、糖粉、微 晶纖維素為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用110目不銹 鋼篩網粉碎，保存?zhèn)溆茫话磁浞搅糠Q取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法 制粒，20目篩整粒；將上述整好的顆粒于V型混料器中混合均勻，用37A壓片
機壓片。
實施例4
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成 硝酸異山梨 10% 羥丙甲纖維素(E4M) 25%
羧甲基纖維素鈉 5%
低取代-羥丙基纖維素 25%
乳糖 30%
微粉硅膠 4%
硬脂酸鎂 1%
其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、低取代-羥丙基纖維素為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用120目不銹 鋼篩網粉碎，保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法 制粒，24目篩整粒；將上述整好的顆粒于V型混料器中混合均勻，用40C壓片 機壓片。
實施例5
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝酸異山梨 10%
羥丙甲纖維素(E4M) 25%
羧甲基纖維素鈉 5%
低取代-羥丙基纖維素 25%
糖粉 10%
乳糖 20%
微粉硅膠 4%
硬脂酸鎂 1%
其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、低取代-
羥丙基纖維素、糖粉為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用90目不銹鋼 篩網粉碎，保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法 制粒，22目篩整粒；將上述整好的顆粒于三維混料器中混合均勻，用37A壓片 機壓片。
實施例6
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝酸異山梨10%
羥丙甲纖維素(E4M)25%
羧甲基纖維素鈉10%
低取代-羥丙基纖維素15%
微晶纖維素15%
糖粉5%
乳糖15%
微粉硅膠4%
硬脂酸鎂1%
其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、微晶纖維 素、糖粉、低取代-羥丙基纖維素為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用80目不銹鋼 篩網粉碎，保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法 制粒，16目篩整粒；將上述整好的顆粒于三維混料器中混合均勻，用37A壓片
機壓片。
實施例7
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成:
硝酸異山梨 10%
羥丙甲纖維素(E4M) 20%
羧甲基纖維素鈉 7.5%
微晶纖維素 27.5%
乳糖 30%
滑石粉 4%
硬脂酸鎂 1%
其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、微晶纖維 素為填充劑，滑石粉、硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用120目不銹 鋼篩網粉碎，保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法 制粒，24目篩整粒；將上述整好的顆粒于三維混料器中混合均勻，用37A壓片 機壓片。
實施例8
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝酸異山梨 10%
羥丙甲纖維素(E4M) 20%
羧甲基纖維素鈉 7.5%
微晶纖維素 27.5%
乳糖 30% 微粉硅膠 2% 滑石粉 2% 硬脂酸鎂 1% 其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、微晶纖維 素為填充劑，微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用90目不銹鋼 篩網粉碎，保存?zhèn)溆茫话磁浞搅糠Q取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法 制粒，20目篩整粒；將上述整好的顆粒于三維混料器中混合均勻，用37A壓片 機壓片。
本發(fā)明的藥效分析
① 本發(fā)明生物利用度的檢測，其方法如下10名健康男性口服單劑量和多
劑量硝酸異山梨緩釋片(20mg/片)，并與口服普通片(5mg/片)作比較，應用氣相
色譜儀測定血藥濃度，求得相關藥代動力學參數(shù)。結果經統(tǒng)計分析，緩釋片和 普通片的Cmax、 Tmax及MRT有顯著性差異。在穩(wěn)態(tài)時，單劑量及多劑量的緩釋 片(20mg)生物利用度相對于普通片(5mgX4)分別為(104. 0±18. 3)%和 (98. 6 ±12. 4)%。
結論本發(fā)明與普通片生物等效，但僅需日服1次，方便患者使用。
② 本發(fā)明的藥物動力學比較，其方法如下采用氣相色譜法，與德國麥克
樂公司生產的緩釋膠囊和瑞士阿斯特拉公司生產的緩釋片劑進行對比，以對硝
基苯乙腈為內標，測定受試者體內硝酸異山梨(5-IS麗)的血漿濃度，計算藥 物動力學參數(shù)。方法的線性范圍為10 1000 ug'L-l，回收率為
(100±3) % ;精密度RSD為 2.3%。結果本品和緩釋膠囊比 較，AUC ，Cmax，T1/2, MRT ， MAT (P>0. 05)，而在C10min， C2 Omin， C30min， C4 5min， C60min， Tmax， Tlag (P〈0. 05)。與緩釋片比較，AUC ， Cmax， Tmax, T1/2 ， Tlag， MAT (P>0. 05)，而在MRT ， C20min, C30min (P<0. 05)。 結論本發(fā)明的吸收顯著快于2種對照制劑。
③本發(fā)明與德國麥克樂公司生產的緩釋膠囊治療冠心病心絞痛的療效比 較，其方法如下冠心病心絞痛病人58例，隨機分為緩釋片組30例，給緩釋 片60mg ， po ， qd ，共4wk ;緩釋膠囊組2 8例，給緩釋膠囊50mg ， po , qd ， 共4wk。結果緩釋片組心絞痛有效率及心電圖改善率分別為93%和57% ;緩 釋膠囊組依次為93%和61% ，組間比較差別無顯著意義(P >0 .0 5)。兩種藥 的不良反應均輕微。
結論本發(fā)明與德國麥克樂公司生產的緩釋膠囊治療冠心病心絞痛的療效 基本相同。
經檢測，本發(fā)明的1小時體外釋放度20 45%， 6小時體外釋放度45 70%， 12小時體外釋放度〉70%。
經動物實驗未觀察到致癌和致突變現(xiàn)象。
由于口服后在消化道內按釋放程序定時、定量的釋放藥物，使人體內的有 效血藥濃度保持較穩(wěn)定而持久的狀態(tài)。因此具有療效好、藥效長、副作用小、 病人服用次數(shù)少及使用方便等優(yōu)點。既有治療緩解心絞痛癥狀的作用，更兼有 預防突然發(fā)病，保護病人日常生活和安全度過發(fā)病高峰期的獨特優(yōu)點，給病人 的治療和自身預防突然發(fā)病提供了可靠的手段和極大的方便。
權利要求
1、一種硝酸異山梨酯緩釋劑，其特征在于各組分重量百分配比為硝酸異山梨10％，緩釋材料 20％～35％其它藥用輔料 余量。
2、 根據權利要求l所述的硝酸異山梨酯緩釋劑，其特征在于緩釋材料選用 羥丙甲纖維素(E4M)和羧甲基纖維素鈉。
3、 根據權利要求2所述的硝酸異山梨酯緩釋劑，其特征在于羥丙甲纖維素 (E4M)和羧甲基纖維素鈉重量比是1 0.66 1 0.2。
4、 根據權利要求l所述的硝酸異山梨酯緩釋劑，其特征在于其它藥用輔料 選用填充劑和潤滑劑。
5、 根據權利要求4所述的硝酸異山梨酯緩釋劑，其特征在于填充劑選用微 晶纖維素和乳糖；或糖粉和微晶纖維素和乳糖；或低取代-羥丙基纖維素和乳糖； 或糖粉和低取代-羥丙基纖維素和乳糖；或糖粉和低取代-羥丙基纖維素和乳糖 和微晶纖維素。
6、 根據權利要求4所述的硝酸異山梨酯緩釋劑，其特征在于潤滑劑選用硬 脂酸鎂；或微粉硅膠；或硬脂酸鎂和微粉硅膠；或硬脂酸鎂和滑石粉；或硬脂 酸鎂和滑石粉和微粉硅膠。
7、 一種硝酸異山梨酯緩釋劑的制備方法① 按照權利要求1 6任一項所述的制劑組分備料，將原輔料按照藥用級粉 碎并過篩；② 將硝酸異山梨，緩釋材料和其它藥用輔料按照權利要求1 -6任一項所述 制劑的各組分重量百分比混合；③ 將各組分混合均勻后制粒；^④將上述顆粒應用已有技術制成片劑。
8、根據權利要求7所述的硝酸異山梨酯緩釋劑的制備方法，其特征在于原 輔料過篩選用80 120目不銹鋼篩，各組分混合均勻后采用干法制粒，制粒在 16 24目篩整粒。
全文摘要
一種硝酸異山梨酯緩釋劑，是由硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料組成的片劑，緩釋材料選用羥丙甲纖維素(E4M)和羧甲基纖維素鈉。由于口服后在消化道內按程序釋放藥物，穩(wěn)定而持久的保持人體內的有效血藥濃度，因此具有療效好、藥效長、副作用小、病人服用次數(shù)少及使用方便等優(yōu)點；既有治療緩解心絞痛癥狀的作用，更兼有預防突然發(fā)病，保護病人日常生活和安全度過發(fā)病高峰期的獨特優(yōu)點，給病人的治療和自身預防突然發(fā)病提供了可靠的手段和極大的方便；藥品價格低廉，利于普通病人服用。
文檔編號A61K31/34GK101181259SQ20071011417
公開日2008年5月21日 申請日期2007年11月19日 優(yōu)先權日2007年11月19日
發(fā)明者康 吳, 孫桂榮, 方 袁, 高義才 申請人:青島黃海制藥有限責任公司