專利名稱：一種含藥軟膠囊的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含茴三硫的藥物口服制劑，具體地說是涉及增強茴三硫有益效果的軟膠囊劑型。
背景技術：
茴三硫(anethol trithione)，又名膽維他、茴香腦三硫酮，在利膽、保肝、催延、解毒、促消化等方面療效確切，特別是在利膽保肝作用方面，其生化研究顯示該藥可以顯著增強肝細胞活力，使膽汁分泌增多。茴三硫屬于分泌性利膽藥物，與排泄性利膽藥物不同，它不增加肝臟的負擔，相反能明顯降低肝臟門靜脈壓力，促進肝細胞活化，有利于肝功能恢復正常。
目前，該藥在國內上市的劑型只有片劑。本領域技術人員熟知，固體制劑需要經(jīng)歷崩解、溶出、吸收的過程，這對于難溶性藥物的效力發(fā)揮是十分不利的。不幸的是，茴三硫除溶解于氯仿和苯，在其他溶劑中幾乎不溶，即屬于極水難溶性藥物；市售茴三硫片的使用說明書指出，口服茴三硫后，1小時后血藥濃度達峰值；不但如此，亦有文獻報道，采用傳統(tǒng)工藝制備的茴三硫片的體外溶出速率影響其體內的生物利用度(參見姚潔等，華西藥學雜志，2004，19(1)44-46)。因此，開發(fā)出能夠快速發(fā)揮治療作用的茴三硫口服制劑成為本領域技術人員面臨的一個技術問題。
軟(明膠)膠囊劑型似乎是一種解決上述問題技術方案。然而，迄今為止，沒有人對茴三硫軟膠囊劑型的研制提供科學的依據(jù)。以公開號為CN1628657A的中國專利申請為例，申請人披露了一種茴三硫的軟膠囊技術，聲稱“茴三硫制劑現(xiàn)只有普通片劑，其生物利用度較低。制成軟膠囊后，有效成分溶出快、活性物質易吸收、生物利用度高”，但是在整個說明書中都沒有提及到軟膠囊內容物的狀態(tài)，只是在實施例1中簡單闡明配料時藥液呈混懸液。本發(fā)明人通過大量實驗，試圖重現(xiàn)其發(fā)明。令人遺憾的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)公開號為CN1628657A的技術存在以下實質缺陷1)所獲得軟膠囊的內容物為混懸狀態(tài)，其中液體基質中含有大量不溶解藥物的結晶。本領域技術人員熟知，藥物的晶型與藥效和藥物毒副作用密切相關，溶液中存在的結晶藥物經(jīng)常會發(fā)生晶型改變或藥物聚集，這樣就存在著使藥效降低或毒副作用增加的可能性；2)公開號為CN1628657A披露的技術中，無論是說明書還是實施例都沒有涉及到，茴三硫被制成軟膠囊后，有效成分溶出快和生物利用度高的原因，更無數(shù)據(jù)支持。而本領域技術人員深知，簡單的將難溶性藥物混懸于溶劑中，并不等同于有效成分溶出快和生物利用度高。
3)根據(jù)CN1628657A的描述，本領域技術人員難于實施該申請人所述的“呈不沉降混懸液”，因此這種技術應視為是對已有技術的劣化。
因此，本領域技術人員很容易理解、也迫切地希望開發(fā)出茴三硫藥物的更為科學的軟膠囊劑型，它能迅速起效并增強活性成分的有益效果，且可容易地、沒有任何不適地給藥。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的是提供了一種軟膠囊劑，包括治療有效量的茴三硫作為活性成分。
公開號CN1628657A中只是將茴三硫原料，像其他固體制劑一樣，簡單處理成細粉(中國藥典2005版藥典規(guī)定，細粉指能全部通過五號篩(粒徑為180μm±7.6μm)，并含能通過六號篩(150μm±6.6μm)不少于95％的粉末)，相當于藥物制劑中只是過80-100目篩，這樣非常普通常規(guī)的處理方法，即使依靠助懸劑，也無法達到CN1628657A所描述的“呈不沉降混懸液”。這樣勢必會造成軟膠囊在儲存過程中出現(xiàn)藥物沉降乃至分層，會使膠囊皮局部藥物濃度過大，導致內容物泄漏或者加速膠囊皮老化進而崩解延遲；即使膠囊皮順利崩解，由于內容物中藥物與基質的分層，造成藥物在體內局部濃度過高導致吸收差異較大，而直接影響到患者用藥的安全性和有效性。
如上所述，茴三硫屬于難溶性藥物，當其以非完全溶解的液體狀態(tài)負載于軟膠囊中時，很難保持有效的治療濃度并受個體患者條件的極大影響。因此，首先要提供適于配制軟膠囊的液體或半固體組合物，該組合物應是穩(wěn)定的且不降低活性成分的生物利用度，甚至顯著的提高活性成分的生物利用度。文獻(參見姚潔等，華西藥學雜志，2004，19(1)44-46)報道，用固體分散技術制備的茴三硫分散片可以顯著提高生物利用度。但是這種技術存在難以克服的諸多不利，例如制備技術復雜，消耗時間長，不適合大生產(chǎn)(包括先熔融基質，加入藥物后再冷卻固化，干燥粉碎后，再按照常規(guī)片劑的制備方法制備分散片)，反復加熱不利于提高制劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明人聯(lián)想到將此技術用到軟膠囊的內容物中，使其保持更加穩(wěn)定的半固體狀態(tài)，同時大大提高茴三硫軟膠囊的生物利用度。
我們對茴三硫的理化性質進行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)茴三硫的粉碎粒度與軟膠囊內容物的穩(wěn)定性密切相關，同時選擇親水性基質，可以極大的提高茴三硫的親水性。與現(xiàn)有的片劑相比，本發(fā)明軟膠囊口服后血藥濃度迅速達峰值，且相對生物利用度顯著提高，這種效果是本領域技術人員無法預測的。
下面將進一步對本發(fā)明作非限制性描述。
活性成分按茴三硫重量計，每粒含1～100mg，優(yōu)選5～50mg，更優(yōu)選10～30mg。為更有效的達到提高制劑的溶出速度，更有利的是對活性成分進行預處理，將其粉碎至120目以上，優(yōu)選150目以上，更優(yōu)選180目以上，甚至微粉化。
基質活性成分與基質的比例為1∶0.5-100，優(yōu)選1∶3-50，更優(yōu)選1∶7～30。
基質選自聚乙二醇的一種或它們的混合。優(yōu)選聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，更優(yōu)選聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。液體聚乙二醇與固體聚乙二醇的比例為1∶0.5-0.001，優(yōu)選1∶0.1-0.005，更優(yōu)選1∶0.05-0.01。
更有利的，在內容物中加入表面活性劑表面活性劑選自吐溫-80、C1-C15醇，PVP、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉、月桂醇磺酸鈉、磺基丁二酸二辛醋鈉，優(yōu)選吐溫-80、甘油、丙二醇、山梨醇、十二烷基硫酸鈉。
制備工藝將固體狀態(tài)的聚乙二醇加熱熔融后，加入液體狀態(tài)的聚乙二醇，混合均勻，加入粉碎粒度達到要求的茴三硫或/和表面活性劑，攪拌均勻，冷至適宜溫度后加工成軟膠囊。
在濕度不恰當?shù)臈l件下，以聚乙二醇為基質的軟膠囊，它會吸收軟膠囊皮中的水分來達到自身水分的平衡，最高可以達到20％，而存在于聚乙二醇基質中的藥物也會隨基質中水分的遷移而遷移或被稀釋(表現(xiàn)為含量的忽高忽低)。由于本發(fā)明中的內容物為半固體狀態(tài)，極大的克服了上述含聚乙二醇基質的軟膠囊所存在的缺陷。
目前臨床上尚未有人暗示或明確教導同時包含茴三硫和其它活性成分的口服制劑。本發(fā)明提供了這種技術，成功地在茴三硫軟膠囊中加入了其它活性成分，例如硫普羅寧、鎮(zhèn)靜藥(安定、氯氮平、氯丙嗪等)、抗氧化劑(維生素E、左旋咪唑等)、鎮(zhèn)痛藥(如咖啡因、利多卡因、丁卡因)、阿斯匹林、川芎嗪等抗菌消炎藥物、中藥提取物(例如消炎利膽提取物)或其提取物活性成分等，以提高茴三硫的療效，和/或克服口服茴三硫后的不良反應，和/或達到協(xié)同作用。
本發(fā)明軟膠囊囊材以適宜彈性為宜，包括膠料和溶劑，膠料包括植物膠和動物膠，如阿拉伯膠、角叉菜膠、黃原膠、褐藻膠、淀粉(包括淀粉深加工產(chǎn)品或淀粉的衍生物)膠、江米粟(糯米)、粟玉米、明膠等，優(yōu)選明膠；一般選擇水為溶劑；為解決軟膠囊穩(wěn)定性差、泄漏以及崩解慢的缺點，本發(fā)明采取對所選用的膠料控制粘度、含鐵量和動力參數(shù)來達到嚴格篩選囊材的目的。
另外，醛類物質和明膠自氧化過程均可以使明膠發(fā)生交聯(lián)而影響崩解，為克服這些影響因素，采用在囊材中加入適量增塑劑，經(jīng)過大量的試驗，成功地克服了上述軟膠囊的缺陷。其中增塑劑包括甘油、木糖醇、山梨醇(酐)、二甲基硅油、丙二醇、聚乙二醇、環(huán)糊精、淀粉(包括淀粉深加工產(chǎn)品或淀粉的衍生物)類、各種酸等，優(yōu)選甘油、聚乙二醇、山梨醇(酐)、酒石酸、甘氨酸。為使膠囊更穩(wěn)定以及感覺更好，可以在膠液中加入適量的防腐劑、抗氧劑、遮光劑、芳香劑和色素等。
本發(fā)明對軟膠囊劑的制備方法不作特定限制，可采用本領域常規(guī)方法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。所述軟膠囊的外觀形狀不作特定限制，可以是現(xiàn)有的任意形狀。
實施例1處方組分含量(mg/膠囊/粒)茴三硫 50PEG-400 300PEG-20004PEG-60006吐溫-80 2甘油4總計366
工藝取茴三硫原料，粉碎，過200目篩后，備用。
取處方量PEG-2000、PEG-6000，加熱熔融后，加入處方量的PEG-400，甘油和吐溫-80，攪拌均勻后，在40℃左右加入茴三硫，充分攪拌使完全混合均勻，加工成軟膠囊。
實施例2處方組分含量(mg/膠囊/粒)茴三硫 25PEG-400 500PEG-400026十二烷基硫酸鈉 5總計556工藝取茴三硫原料，粉碎，過180目篩后，備用。
取處方量PEG-4000，加熱熔融后，加入處方量的PEG-400和十二烷基硫酸鈉，攪拌均勻后，在40℃左右加入茴三硫，充分攪拌使完全混合均勻，加工成軟膠囊。
實施例3處方組分含量(mg/膠囊/粒)茴三硫 12.5PEG-200 400PEG-600010山梨醇 5
總計 427.5工藝取茴三硫原料，粉碎，過150目篩后，備用。
取處方量PEG-6000，加熱熔融后，加入處方量的PEG-400和山梨醇，攪拌均勻后，在40℃左右加入茴三硫，充分攪拌使完全混合均勻，加工成軟膠囊。
實施例4處方組分含量(mg/膠囊/粒)茴三硫 100PEG-400 600PEG-40009PEG-600015山梨醇 5甘油10總計739工藝取茴三硫原料，微粉化后，使大部分微粒的粒徑在10um之間，備用。
取處方量PEG-4000、PEG-6000，加熱熔融后，加入處方量的PEG-400，甘油和山梨醇，攪拌均勻后，在40℃左右加入茴三硫，充分攪拌使完全混合均勻，加工成軟膠囊。
實施例5處方組分 含量(mg/膠囊/粒)茴三硫 25
丁卡因 10PEG-400 400PEG-4000 6PEG-6000 10丙二醇 5十二烷基硫酸鈉 5總計 461工藝取茴三硫和丁卡因原料，過180目篩后，備用。
取處方量PEG-4000、PEG-6000，加熱熔融后，加入處方量的PEG-400，丙二醇和十二烷基硫酸鈉，攪拌均勻后，在40℃左右加入茴三硫和丁卡因，充分攪拌使完全混合均勻，加工成軟膠囊。
比較試驗1崩解試驗按中國藥典2000年版二部附錄中測定崩解時限檢查法的方法，對按實施例3的方法制備的樣品、市售片以及公開號為CN1628657A的實施例1中的處方和工藝制備的樣品進行測定。測定數(shù)據(jù)見表1。
比較試驗2體外溶出試驗按中國藥典2000年版二部附錄(XC第二法)中測定溶出度的方法，對按實施1的方法制備的樣品、市售片以及公開號為CN1628657A的實施例1中的處方和工藝制備的樣品進行測定。以1000ml水溶液為溶出介質，轉速為每分鐘120轉，經(jīng)45分鐘時，取樣；采用分光光度法，在432nm波長處測定吸收度；計算溶出量。數(shù)據(jù)見表1比較試驗3生物利用度采用高效液相色譜，測定單次口服國產(chǎn)茴三硫片、按CN1628657A方法制備的樣品、實例3樣品與參比制劑(選擇成都國嘉生物制藥股份有限公司的茴三硫片)的相對生物利用度，采用3p97處理數(shù)據(jù)對三者與參比制劑的相對生物利用度進行評價。結果表明，本發(fā)明制劑顯著改善體內吸收利用，顯著提高生物利用度，顯著優(yōu)于現(xiàn)有茴三硫制劑以及按CN1628657A方法制備的樣品。
表1比較試驗結果

權利要求
1.一種含藥軟膠囊劑型，包括活性成分和基質a.活性成分按茴三硫計，每粒含為1～100mg的茴三硫b、基質選自包括聚乙二醇的一種或它們的混合。
2.權利要求1所述含藥軟膠囊，每粒含為5～50mg的茴三硫，優(yōu)選10～30mg。
3.權利要求1所述含藥軟膠囊，其活性成分至少粉碎至120目以上，優(yōu)選150目以上，更優(yōu)選180目以上，甚至微粉化。
4.權利要求1所述軟膠囊，基質選自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，優(yōu)選聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。
5.權利要求1所述軟膠囊，活性成分與基質的比例為1∶0.5-100，優(yōu)選1∶3-50，更優(yōu)選1∶7～30。
6.權利要求1所述軟膠囊，還包括表面活性劑，選自吐溫-80、C1-C15醇，PVP、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉、月桂醇磺酸鈉、磺基丁二酸二辛醋鈉，優(yōu)選吐溫-80、甘油、丙二醇、山梨醇、十二烷基硫酸鈉。
7.根據(jù)權利要求1-6之一的軟膠囊劑型，所述活性成分是指茴三硫，每粒含量為12.5-25mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含茴三硫的藥物口服制劑，具體地說是涉及增強茴三硫有益效果的軟膠囊劑型。它能迅速起效并增強活性成分的有益效果，且可容易地、沒有任何不適地給藥。
文檔編號A61P1/00GK1732926SQ20051009797
公開日2006年2月15日 申請日期2005年9月2日 優(yōu)先權日2005年9月2日
發(fā)明者姚俊華 申請人:姚俊華