專利名稱：一種治療癲癇的拉科酰胺片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療癲癇的片劑及其制備方法，具體涉及一種治療癲癇的拉科酰胺片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
拉科酰胺(lacosamide)，化學(xué)名為(R)_2_乙酰胺基-N-芐基_3_甲氧基丙酰胺，是一種新型N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體甘氨酸位點(diǎn)結(jié)合拮抗劑，屬于新一類功能性氨基酸，是具全新雙重機(jī)制的抗驚厥藥物。它選擇性地促進(jìn)鈉通道緩慢失活并調(diào)節(jié)塌陷反應(yīng)介導(dǎo)蛋白-2(CRMP-2)，而CRMP-2可能緩慢甚至阻滯癲癇發(fā)作以及減輕糖尿病的神經(jīng)性疼痛。拉科酰胺是由比利時(shí)優(yōu)時(shí)比公司(UCB Pharma)的子公司施瓦茨法姆制藥公司 (Schwarz Pharma)開(kāi)發(fā)，分別于2008年8月、9月和10月由歐盟德國(guó)與英國(guó)和美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Vimpat。III期臨床試驗(yàn)中安全性和療效的陽(yáng)性資料顯示口服拉科酰胺200mg/d和400mg/d兩組都顯示比安慰劑組有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的和臨床相關(guān)的改善。在過(guò)去用過(guò)3種不同的抗癲癇藥仍不能控制的患者中同時(shí)加用拉科酰胺后一般能很好耐受。在多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中，與安慰劑相比，200mg/d組的驚厥率減少14.4% (P =
O.02)，400mg/d組的驚厥率減少15.0% (P = O. 03) dOOmg/d組獲50%緩解率者有40. 5%,而安慰劑組是25. 8% (P = O. 006)。該藥一般能很好耐受。但是，由于拉科酰胺略溶于水且性質(zhì)不穩(wěn)定，目前市售的拉科酰胺片劑雖然溶出度較高，但穩(wěn)定性欠佳。因此，現(xiàn)在臨床上急需一種在提高溶出度的同時(shí)極大地改善藥物穩(wěn)定性的拉科酰胺片劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的是提供一種治療癲癇的拉科酰胺片劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供拉科酰胺片劑治療癲癇的用途。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種制備拉科酰胺片劑的方法。本發(fā)明提供的治療癲癇的拉科酰胺片劑包含下述重量份數(shù)配比的各組份(a)片芯部分拉科酸胺30-200重量份:包合材料10-100重量份；填充劑80-250重量份；崩解劑5-70重量份；和潤(rùn)滑劑O. 5-4重量份；或者，片芯部分拉科酰胺30-200重量份；
包合材料10-100重量份；填充劑80-250重量份；崩解劑5-70重量份；潤(rùn)濕劑或粘合劑 40-180重量份；和潤(rùn)滑劑O. 5-4重量份；以及
(b)衣層部分包衣材料6-30重量份。在第一方面的實(shí)施方案中，所述片劑可以包含下述重量份數(shù)配比的各組份(a)片芯部分拉科酰胺70-125重量份；包合材料40-80重量份；填充劑100-180重量份；崩解劑8-60重量份；和潤(rùn)滑劑1-4重量份；或者，片芯部分拉科酸胺70-125重量份；包合材料40-80重量份；填充劑100-180重量份；崩解劑8-60重量份；潤(rùn)濕劑或粘合劑 50-170重量份；和潤(rùn)滑劑1-4重量份；以及(b)衣層部分包衣材料10-25重量份。在第一方面的實(shí)施方案中，所述包合材料可以選自環(huán)糊精、卵磷脂和大豆磷脂；所述填充劑可以選自淀粉、乳糖、微晶纖維素、微粉硅膠和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種；所述崩解劑可以選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述潤(rùn)濕劑或粘合劑可以選自水、乙醇、交聯(lián)聚維酮、阿拉伯膠、淀粉和羧甲基纖維素鈉；所述潤(rùn)滑劑可以選自滑石粉、硬脂酸鎂和硬脂酸；以及所述包衣材料可以選自胃溶型包衣粉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述包合材料可以為環(huán)糊精或大豆磷脂，優(yōu)選環(huán)糊精；所述填充劑可以為淀粉、微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種，優(yōu)選淀粉或微晶纖維素；所述崩解劑可以為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的混合物，所述潤(rùn)濕劑或粘合劑可以為乙醇；所述潤(rùn)滑劑可以為硬脂酸鎂或滑石粉；以及所述包衣材料可以為胃溶型歐巴代。在一個(gè)實(shí)施方案中，交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的質(zhì)量比可以為I : 2。在第一方面的實(shí)施方案中，所述片芯可以通過(guò)粉末直接壓片法或濕法制粒壓片法制備。本發(fā)明提供的制備拉科酰胺片劑的方法可以包括以下步驟(a)使用包合材料對(duì)拉科酰胺進(jìn)行包合處理；(b)將所得的包合處理產(chǎn)物與填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑充分混合均勻；
(c)將步驟(b)得到的混合物進(jìn)行粉末直接壓片，得到片芯；和(d)使用包衣材料對(duì)步驟(C)得到的片芯進(jìn)行包衣，得到所述拉科酰胺片劑；或者，所述方法包括以下步驟(I)使用包合材料對(duì)拉科酰胺進(jìn)行包合處理；(II)將所得的包合處理產(chǎn)物與填充劑和崩解劑充分混合均勻；(III)加入潤(rùn)濕劑或粘合劑進(jìn)行濕法制粒、干燥；(IV)將步驟(III)得到的干顆粒進(jìn)行整粒，加入潤(rùn)滑劑，得到中間品；(V)檢測(cè)步驟(IV)得到的中間品中拉科酰胺的含量，根據(jù)含量確定片芯的重量， 壓片得到片芯；和(VI)使用包衣材料對(duì)步驟(V)得到的片芯進(jìn)行包衣，得到所述拉科酰胺片劑。在第三方面的實(shí)施方案中，步驟(a)和步驟(I)中的使用包合材料對(duì)拉科酰胺進(jìn)行包合處理可以通過(guò)選自以下的方式進(jìn)行飽和水溶液法、研磨法、超聲波法和噴霧干燥法。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(a)和步驟(I)中的使用包合材料對(duì)拉科酰胺進(jìn)行包合處理可以通過(guò)研磨法進(jìn)行。本發(fā)明提供的治療癲癇的拉科酰胺片劑與現(xiàn)有的拉科酰胺片劑相比，具有以下的優(yōu)勢(shì)(I)本發(fā)明的拉科酰胺片劑在改善藥物穩(wěn)定性方面獲得了意想不到的效果，穩(wěn)定性更好，降低了臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)；(2)本發(fā)明的拉科酰胺片劑所涉及的輔料安全有效、來(lái)源穩(wěn)定，所涉及的工藝設(shè)備常見(jiàn)且易于操作，制備過(guò)程中能耗較低、無(wú)污染；(3)目前國(guó)內(nèi)治療癲癇藥物較少且沒(méi)有拉科酰胺片劑上市，本發(fā)明所提供的拉科酰胺片劑將豐富國(guó)內(nèi)的臨床用藥。附圖
簡(jiǎn)述圖I是表示本發(fā)明制備的拉科酰胺片劑與對(duì)照品在pH I. O的鹽酸溶液中的溶出曲線。
具體實(shí)施例方式以下各實(shí)施例均是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步解釋說(shuō)明，不作為對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限制。實(shí)施例中采用的物質(zhì)，如無(wú)特別說(shuō)明均為市售的。實(shí)施例I :處方(規(guī)格3Omg, 1000 片)拉科ft驗(yàn)30g
環(huán)糊精60g
微晶纖維素Mg 低取代羥丙纖維素6g 微粉娃膠1.2g
交聯(lián)聚維_6g
硬脂酸鎂2g 純化水適量
制成100(3片制備工藝I.將60g環(huán)糊精溶解于180ml純化水中，將30g拉科酰胺溶于少量65_80°C純化水中，將兩種溶液置于研磨機(jī)中研磨成糊狀，50 60°C鼓風(fēng)干燥獲得樣品，將該樣品與80g微晶纖維素、6g低取代羥丙纖維素、I. 2g微粉硅膠混合均勻；2.將I中獲得的混合物加入適量純化水制備軟材，過(guò)20目篩制粒，烘干，整粒；3.加入6g交聯(lián)聚維酮、2g硬脂酸鎂混合均勻，壓片；4.包衣，包裝，全檢即得。實(shí)施例2 處方(規(guī)格5Omg, 1000 片)
拉科酰胺SOg
奮100経
乳糖SOg
淀粉50g微粉藥肢Sg交聯(lián)藏甲基鮮維素鈉IOg
滑石粉3.Og
純化水適量
制成1000片制備工藝I.將IOOg環(huán)糊精溶解于300ml純化水中，將50g拉科酰胺溶于少量65_80°C純化水中，將兩種溶液置于研磨機(jī)中研磨成糊狀，50 60°C鼓風(fēng)干燥獲得樣品,將該樣品與50g乳糖、50g淀粉、5g微粉娃膠混合均勻；2.將I中獲得的混合物加入純化中水制備軟材，過(guò)20目篩制粒，烘干，整粒；
3.加入IOg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、3. Og滑石粉混合均勻，壓片；4.包衣，包裝，全檢即得。實(shí)施例3 處方(規(guī)格 70mg, 1000 片)
拉科酖胺70g
環(huán)糊精140g
微晶纖維素5%
低取代羥丙纖維素2%
微粉硅膠IOg
交聯(lián)聚維酮gg
硬脂酸鎂2g
純化水適量
制成1000片制備工藝I.將140g環(huán)糊精溶解于420ml純化水中，將70g拉科酰胺溶于少量65_80°C純化水中，將兩種溶液置于研磨機(jī)中研磨成糊狀，50 60°C鼓風(fēng)干燥獲得樣品，將該樣品與140g微晶纖維素、20g低取代羥丙纖維素、IOg微粉硅膠混合均勻；2.將I中獲得的混合物加入純化中水制備軟材，過(guò)20目篩制粒，烘干，整粒；3.加入8g交聯(lián)聚維酮、2g硬脂酸鎂混合均勻，壓片；4.包衣，包裝，全檢即得。實(shí)施例4 處方(規(guī)格lOOmg，1000 片)
拉科醜胺IOOg 環(huán)糊精I(xiàn)OOg
淀粉150g
低取代羥丙纖維素25g
微粉硅肢丨5g
交聯(lián)聚維酮25g 硬脂酸鎂5g 純化水適量 制成1000片
制備工藝I.將IOOg環(huán)糊精溶解于600ml純化水中，將IOOg拉科酰胺溶于少量65_80°C純化水中，將兩種溶液置于研磨機(jī)中研磨成糊狀，50 60°C鼓風(fēng)干燥獲得樣品，將該樣品與IOOg淀粉、25g低取代羥丙纖維素、15g微粉硅膠混合均勻；2.將I中獲得的混合物加入純化水中制備軟材，過(guò)20目篩制粒，烘干，整粒；3.加入25g交聯(lián)聚維酮、5g硬脂酸鎂混合均勻，壓片4.包衣，包裝，全檢即得。實(shí)施例5 處方(規(guī)格2OOmg, 1000 片)
拉科醜驗(yàn)200g
環(huán)糊精200g
乳糖150g
低取代羥丙纖維素30g
微粉硅膠25g
交聯(lián)聚維酮30g
硬脂酸鎂6g
純化水適量
制成1000片制備工藝I.將200g環(huán)糊精溶解于600ml純化水中，將200g拉科酰胺溶于少量65_80°C純化水中，將兩種溶液置于研磨機(jī)中研磨成糊狀，50 60°C鼓風(fēng)干燥獲得樣品，將該樣品與150g乳糖、30g低取代羥丙纖維素、25g微粉硅膠混合均勻；2.將I中獲得的混合物加入純化水中制備軟材，過(guò)20目篩制粒，烘干，整粒；3.加入30g交聯(lián)聚維酮、6g硬脂酸鎂混合均勻，壓片；4.包衣，包裝，全檢即得。評(píng)價(jià)試驗(yàn)一將實(shí)施例1-5制得的拉科酰胺片劑，按照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第二法)，O. lmol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)10、15、20、30、45分鐘時(shí)，取溶液101111(同時(shí)補(bǔ)充同體積溶出介質(zhì))，濾過(guò)，作為供試品溶液。另取拉科酰胺對(duì)照品自制片劑，批號(hào)LX110610-D，加溶出介質(zhì)稀釋成55. 6μ g/ml的溶液，作為對(duì)照品溶液，采用紫外-可見(jiàn)分光光度法進(jìn)行檢測(cè)。按兩者吸光度的比值計(jì)算每片的溶出量，計(jì)算累計(jì)溶出量。結(jié)果見(jiàn)表I及圖I。表I本發(fā)明各實(shí)施例制得的樣品與對(duì)照品在pH I. O的鹽酸溶液中的溶出量
權(quán)利要求
1.一種治療癲癇的拉科酰胺片劑，所述片劑包含下述重量份數(shù)配比的各組份 (a)片芯部分 拉科酸胺30-200重量份； 包合材料10-100重量份； 填充劑80-250重量份； 崩解劑5-70重量份；和 潤(rùn)滑劑O. 5-4重量份； 或者，片芯部分 拉科酸胺30-200重量份； 包合材料10-100重量份； 填充劑80-250重量份； 崩解劑5-70重量份； 潤(rùn)濕劑或粘合劑 40-180重量份；和 潤(rùn)滑劑O. 5-4重量份；以及 (b)衣層部分 包衣材料6-30重量份。
2.如權(quán)利要求I所述的拉科酰胺片劑，所述片劑包含下述重量份數(shù)配比的各組份 (a)片芯部分 拉科酰胺70-125重量份； 包合材料40-80重量份； 填充劑100-180重量份； 崩解劑8-60重量份；和 潤(rùn)滑劑1-4重量份； 或者，片芯部分 拉科酰胺70-125重量份； 包合材料40-80重量份； 填充劑100-180重量份； 崩解劑8-60重量份； 潤(rùn)濕劑或粘合劑 50-170重量份；和 潤(rùn)滑劑1-4重量份；以及 (b)衣層部分 包衣材料10-25重量份。
3.如權(quán)利要求I或2所述的拉科酰胺片劑，其中所述包合材料選自環(huán)糊精、卵磷脂和大豆磷脂；所述填充劑選自淀粉、乳糖、微晶纖維素、微粉硅膠和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述潤(rùn)濕劑或粘合劑選自水、乙醇、交聯(lián)聚維酮、阿拉伯膠、淀粉和羧甲基纖維素鈉；所述潤(rùn)滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂和硬脂酸；以及所述包衣材料選自胃溶型包衣粉。
4.如權(quán)利要求3所述的拉科酰胺片劑，其中所述包合材料為環(huán)糊精或大豆磷脂，優(yōu)選環(huán)糊精；所述填充劑為淀粉、微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種，優(yōu)選淀粉或微晶纖維素；所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的混合物，所述潤(rùn)濕劑或粘合劑為乙醇；所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉；以及所述包衣材料為胃溶型歐巴代。
5.如權(quán)利要求4所述的拉科酰胺片劑，其中交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的質(zhì)量比為I : 2。
6.如權(quán)利要求I或2所述的拉科酰胺片劑，其中所述片芯通過(guò)粉末直接壓片法或濕法制粒壓片法制備。
7.權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)所述的拉科酰胺片劑在制備用于治療癲癇的藥物中的用途。
8.一種制備如權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)所述的拉科酰胺片劑的方法，所述方法包括以下步驟 (a)使用包合材料對(duì)拉科酰胺進(jìn)行包合處理； (b)將所得的包合處理產(chǎn)物與填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑充分混合均勻； (C)將步驟(b)得到的混合物進(jìn)行粉末直接壓片，得到片芯；和 (d)使用包衣材料對(duì)步驟(C)得到的片芯進(jìn)行包衣，得到所述拉科酰胺片劑； 或者，所述方法包括以下步驟 (I)使用包合材料對(duì)拉科酰胺進(jìn)行包合處理； (II)將所得的包合處理產(chǎn)物與填充劑和崩解劑充分混合均勻； (III)加入潤(rùn)濕劑或粘合劑進(jìn)行濕法制粒、干燥； (IV)將步驟(III)得到的干顆粒進(jìn)行整粒，加入潤(rùn)滑劑，得到中間品； (V)檢測(cè)步驟(IV)得到的中間品中拉科酰胺的含量，根據(jù)含量確定片芯的重量，壓片得到片芯；和 (VI)使用包衣材料對(duì)步驟(V)得到的片芯進(jìn)行包衣，得到所述拉科酰胺片劑。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中步驟(a)和步驟(I)中的使用包合材料對(duì)拉科酰胺進(jìn)行包合處理通過(guò)選自以下的方式進(jìn)行飽和水溶液法、研磨法、超聲波法和噴霧干燥法。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟(a)和步驟(I)中的使用包合材料對(duì)拉科酰胺進(jìn)行包合處理通過(guò)研磨法進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療癲癇的片劑及其制備方法，具體涉及一種治療癲癇的拉科酰胺片劑及其制備方法。所述拉科酰胺片劑包括拉科酰胺和包合材料、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和/或潤(rùn)濕劑與粘合劑、包衣材料。其通過(guò)使用包合材料對(duì)主藥拉科酰胺進(jìn)行包裹，再加入其他輔料制成片芯后，使用包衣材料對(duì)片芯包衣后獲得成品。所得的拉科酰胺片劑在具有較高的溶出度的同時(shí)極大地改善了藥物穩(wěn)定性，降低了用藥風(fēng)險(xiǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/165GK102885796SQ201210266439
公開(kāi)日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2012年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月30日
發(fā)明者劉忠鋒, 張秀生, 蘇憶君, 蔡佩珍 申請(qǐng)人:永光制藥有限公司