專利名稱：抑制絕經(jīng)后婦女的中樞神經(jīng)系統(tǒng)問題的方法
在更年期婦女中，焦慮、抑郁、緊張和易怒開始于接近絕經(jīng)期，這可能與雌激素含量降低有關(guān)，業(yè)已建議用雌激素替代療法治療這些癥狀(MallesonJ.，Lancet，2∶158，(1953);Wilson等，J.Am.GeriatricSoc.，11∶347(1963))。雌激素在這種情形里的保護作用的機制尚不清楚，但是可能與雌激素對生物胺(例如5-羥色胺)的潛在影響有關(guān)(AylwardM.，Int.Res.CommunicationsSystemMed.Sci.，130(1973))。與之有關(guān)的是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)循環(huán)的5-羥色胺減少(GonzalesG.等，Maturitas1723-29(1993)，而5-羥色胺(以及其它幾種生物胺)具有公認的行為阻抑作用。
Phillips和Sherwin(Psychoneuroendocrinology，17∶485-495(1992)報道說，對于手術(shù)絕經(jīng)后服用雌激素的婦女，與不服用雌激素的類似婦女相比，在即刻的和延后的回憶試驗中評分都高，兩個可能的假說可以解釋這一作用。有一些證據(jù)表明，部分雌激素激動劑(或者抗雌激素)，例如三苯氧胺，會與蕈毒堿受體相互作用(Ben-Baruch，G等，Molec.Pharmacol.21∶287-293，1982)，而蕈毒堿激動劑(M2)已知在許多與記憶有關(guān)的試驗中產(chǎn)生令人滿意的作用，并且可能對阿爾茨海默疾病有臨床適用性。另一個令人關(guān)注的可能與神經(jīng)激肽(例如物質(zhì)P)有關(guān)，已知它們有神經(jīng)營養(yǎng)作用及增強記憶作用(ThoenenH.，TrendsinNeuroscience，14165-170(1991);HustonJ等，Neurosci.Biobehav.Rer.13171-180(1989)，因此，通過在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)傳遞素受體或在神經(jīng)肽受體處的作用，一個組織選擇性的雌激素動劑/拮抗劑能產(chǎn)生增強記憶和提高識別能力的作用。這種效能在人類中進行評定最為適當(dāng)，但是許多模型動物可用于臨床前的試驗(例如迷津?qū)W習(xí)能力和條件反射消失等)。
或許更年期婦女最常見的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)有關(guān)的問題是潮熱的發(fā)生，雖然這無疑是一種由對微血管系統(tǒng)的作用調(diào)制的軀體效應(yīng)，但是現(xiàn)有證據(jù)強烈地表明了CNS引發(fā)作用(LomaxP.等，Pharmac，Ther.57347-358(1993))。因此，象雷洛昔芬(raloxifene)這類組織選擇性雌激素激動劑，拮抗劑可以在對生殖組織沒有不適當(dāng)副作用的情況下提供達到所要求效果的理想治療。
本發(fā)明提供了抑制絕經(jīng)后婦女的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)問題的方法，其中包括使需要治療的婦女服用有效數(shù)量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物
其中R1和R3各自獨立地是氫、-CH3、 烷基)或 ，其中Ar是可任意取代的苯基;R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
本發(fā)明涉及下述發(fā)現(xiàn)選自式I化合物的2-苯基-3-芳?；讲⑧绶灶?苯并噻吩)可用來抑制絕經(jīng)后婦女的CNS失調(diào)。本發(fā)明提供的治療方法是使需要治療的患者服用一定劑量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，它能有效地抑制一種或多種CNS失調(diào)?！耙种啤币辉~定義為包括它的通常所接受的含義，包括對容易患上述癥狀的人作預(yù)防性治療和對已有的癥狀保持控制和/或治療。因此，本發(fā)明方法包括醫(yī)藥治療和/或適當(dāng)時的預(yù)防處理。CNS失調(diào)是已知被本領(lǐng)域技術(shù)人員包括在定義內(nèi)的那些影響絕經(jīng)后婦女的失調(diào)現(xiàn)象，包括焦慮、抑郁、情緒反復(fù)無常、緊張、易怒、動機缺陷、記憶衰退和識別混亂。
本發(fā)明的一種化合物雷洛昔芬(Raloxifene)是一種式I化合物的鹽酸鹽，其中的R1和R3是氫、R2是1-哌啶基，它是一種細胞核調(diào)節(jié)分子。雷洛昔芬顯示出能與雌激素受體結(jié)合，最初設(shè)想它是一種具有抗雌激素功能和藥理作用的分子，阻斷了雌激素活化子宮組織的能力和依賴雌激素的乳腺癌變。確實，雷洛昔芬阻斷雌激素在某些細胞中的作用;但在其它類型的細胞中，雷洛昔芬象雌激素一樣地活化同一基因，起相同的藥理作用，也就是說，抑制骨損失和降低血脂。結(jié)果，雷洛昔芬被認為是具有激動劑/拮抗劑雙重性能的一種抗雌激素?，F(xiàn)在認為，雷洛昔芬所起的與雌激素不同的獨特的作用是由于，與雌激素-雌激素受體復(fù)合體對基因功能的激活和/或抑制不同，雷洛昔芬-雌激素受體復(fù)合體對許多基因功能起著獨特的激活和/或抑制作用。因此，雖然雷洛昔芬和雌激素利用同一受體并彼此競爭，但是二者對基因調(diào)節(jié)的藥理后果不易預(yù)測，而且各自專一。但是這不等于說該作用機制必須全部或部分地通過雌激素受體本身進行調(diào)節(jié)。
通常，將該化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，壓制成片劑，或者配制成酏劑或溶液以便于口服，或者通過肌內(nèi)或靜脈內(nèi)等途徑給藥。該化合物可以經(jīng)皮膚給藥，并可配制成緩釋劑的形式及類似形式。
本發(fā)明方法中使用的化合物可以根據(jù)已確定的步驟制備，例如在美國專利4，133，814、4，418，068和4，380，635中詳述的那些，這些專利均在本文中引用作為參考。一般來說，制備過程用一種有6-羥基和2-(4-羥基苯基)基團的苯并[b]噻吩開始。將此起始化合物保護、?；腿ケＷo，形成式I化合物。在上述美國專利中提供了制備這類化合物的實例。取代的苯基包括用C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或兩次的苯基。
本發(fā)明方法中使用的化合物與許多種有機或無機酸和堿形成藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽，包括在藥物化學(xué)中經(jīng)常使用的生理上可接受的鹽。這些鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。用來形成這類鹽的典型的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可以使用從有機酸衍生得到的鹽，這些有機酸的實例有脂族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。因此，藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、已炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物，肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽藥學(xué)上可接受的酸加成鹽通常由式I化合物與等摩爾或過剩數(shù)量的酸反應(yīng)形成。該反應(yīng)物通常在一種互溶劑(例如乙醚或苯)中結(jié)合。鹽一般在約1小時到10天內(nèi)從溶液中沉淀出來，可以過濾分離，或者用常規(guī)方法脫除溶劑。
通常用來形成鹽的堿包括氫氧化銨和堿金屬及堿土金屬氫氧化物，碳酸鹽，以及脂族的伯胺、仲胺及叔胺，脂族二胺。特別適合制備加成鹽的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、乙二胺和環(huán)已胺。
這些藥學(xué)上可接受的鹽一般比它們從中衍生的化合物有更高的溶解度。因此常常更適合于象液體或乳狀液這類制劑。
藥物制劑可以用工藝上已知的步驟制備。例如，這些化合物可以與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，形成片劑、膠囊劑、懸浮液、粉劑等。適合這些制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實例包括以下物質(zhì)填料和增量劑(如淀粉、糖、甘露糖醇及硅酸衍生物);粘合劑(如羧甲基纖維素及其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮);增濕劑(如甘油);崩解劑(如碳酸鈣和碳酸氫鈉);延緩溶解劑(如石蠟);再吸收加速劑(如季銨化合物);表面活性劑(如十六烷醇、甘油單硬脂酸酯);吸附性載體(如高嶺土和膨潤土);以及潤滑劑(如滑石、硬脂酸鈣和鎂以及固體的聚乙基乙二醇)。
這些化合物也可以配制成便于口服的酏劑或溶液，或是適合非腸道用藥(例如肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi))的溶液。另外，這些化合物很適合配制成持續(xù)釋放的劑量形式及類似形式?？赡苁窃谝欢螘r間內(nèi)。可以將制劑做成只在或者優(yōu)選在腸道的特定部位釋放出活性成分。涂層、被膜和保護基質(zhì)可以由例如聚合物或蠟制成。
根據(jù)本發(fā)明，為抑制絕經(jīng)后婦女的一種或多種CNS失調(diào)所需的式I化合物的具體劑量，取決于癥狀的嚴重性、服藥途徑和將由主治醫(yī)師決定的有關(guān)因素。一般來說，普通使用的有效日劑量是每天約0.1到約1000mg，更常用的是每天約50到約200mg。這樣的劑量按照每天約1到3次對需要治療的患者給藥，或者根據(jù)有效治療這些癥狀的需要增加服藥次數(shù)。
通常優(yōu)選服用酸加成鹽形式的式I化合物，正如習(xí)慣上服用帶堿性基團(例如哌啶子基)的藥物一樣。對于老年人(例如絕經(jīng)后婦女)，這類化合物經(jīng)口服用較為方便。為此，提供了以下的口服劑量形式。
制劑在以下制劑中，“活性組分”是指式I化合物。
制劑1明膠膠囊用以下組分配制硬明膠膠囊組分數(shù)量(mg/膠囊)活性組分0.1-1000淀粉(美國國家藥典)0-650淀粉(可流動的粉末)0-650硅氧烷(350厘沲)0-15將各組分摻混,通過美國45目篩,裝入硬明膠膠囊。
已制備的雷洛昔芬膠囊制劑的具體實例包括以下制劑:
制劑2:雷洛昔芬膠囊組分數(shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬1淀粉(美國國家藥典)112淀粉(可流動的粉末)225.3硅氧烷(350厘沲)1.7制劑3:雷洛昔芬膠囊組分數(shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬5淀粉(美國國家藥典)108淀粉(可流動的粉末)225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7
制劑4:雷洛昔芬膠囊組分數(shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬10淀粉(美國國家藥典)103淀粉(可流動的粉末)225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑5:雷洛昔芬膠囊組分數(shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉(美國國家藥典)150淀粉(可流動的粉末)397硅氧烷流體(350厘沲)3.0上述的具體配方可以根據(jù)所提供的合理變化量加以改變。
用以下組分制備片劑:
制劑6:片劑組分數(shù)量(mg/片)活性組分0.1-1000微晶纖維素0-650煅制二氧化硅0-650硬脂酸0-15
將各組分摻混并壓制成片。
或者是，制備每片含0.1-1000mg活性組分的片劑如下制劑7片劑組分數(shù)量(mg/片)活性組分0.1-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石粉1將活性組分、淀粉和纖維素通過美國45目篩并充分混和。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所形成的粉末混合，然后通過美國14目篩。將這樣制得的顆粒在50°-60℃下干燥并通過美國18目篩。將事先通過美國60目篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加到上述顆粒中，混合后在壓片機上壓制成片劑。
每5ml中含0.1-1000mg藥物的懸浮液制備如下
制劑8懸浮液組分數(shù)量(mg/5ml)活性組分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml香味劑適量著色劑適量加純水至5ml使藥物通過美國45目篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合以形成均勻的漿體。用一些水漿苯甲酸溶液、香味劑和著色劑稀釋并在攪拌下加入，然后加入足量的水以達到所要求的體積。
試驗步驟選擇5到50名婦女進行臨床研究。這些婦女是絕經(jīng)后的，即，在研究開始之前已停經(jīng)6到12個月，健康良好，患有一種或多種上述的CNS失調(diào)癥。由于這些失調(diào)癥的特異反應(yīng)性和主觀性的本質(zhì)，此研究有一個無效劑對照組，即，將婦女分成兩組，其中一組服用本發(fā)明的活性藥劑，另一組服用無效劑。試驗組的婦女每天口服50-200mg藥物。她們繼續(xù)這種療法3-12個月。準(zhǔn)確記錄兩組中上述失調(diào)癥狀的數(shù)目和嚴重程度，在研究結(jié)束時比較這些結(jié)果，結(jié)果的比較包括各組數(shù)目的比較，也包括各患者與研究開始之前所報道的失調(diào)癥狀的對比結(jié)果。
本發(fā)明化合物的效用由它們在用于上述研究中時對一種或多種CNS病癥/失調(diào)的令人滿意的作用得到說明。
權(quán)利要求
1.一種適合抑制絕經(jīng)后婦女一種或多種CNS失調(diào)癥的藥物組合物，其中包括作為活性組分的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 其中R1和R3各自獨立地是氫、-CH3、 (C1-C6烷基)或 ，其中Ar是可任意取代的苯基；R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的化合物是其鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的組合物適合預(yù)防性服用。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的化合物是化學(xué)式如下 的化合物或其鹽酸鹽。
全文摘要
一種抑制絕經(jīng)后婦女的一種或多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)癥的方法，包括使需要治療的婦女服用有效數(shù)量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，式Ⅰ中的R
文檔編號A61P15/12GK1107332SQ9411926
公開日1995年8月30日 申請日期1994年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者H·U·布賴恩特, A·L·格雷斯布魯克, T·A·格里斯, D·L·菲利普斯 申請人:伊萊利利公司