專利名稱：苯并噁嗪衍生物，其制備方法及其藥用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并噁嗪衍生物，其制備方法及其藥用。
本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ) 其中Y為氫，氟或氯或甲基或甲氧基，R1為由氟或由選自甲基，甲氧基，三氟甲基和苯基取代的苯基或?yàn)?-噻吩基，R2為甲基，R3為(C1～C4)烷基或?yàn)榄h(huán)上任選由2-3個(gè)甲氧基取代的苯基-(C1-C2)烷基或?yàn)?-(2-吡啶基)乙基或R2和R3與氮一起形成4-苯基(1-哌啶基)或4-苯甲基(1-哌啶基)或1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基或7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基及
X為羰基或?yàn)榛酋；?br> 優(yōu)選為式(Ⅰ)中R1為3-位由三氟甲基取代的苯基，R2和R3與氮一起形成6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基及X為羰基的化合物。
由于式(Ⅰ)所示分子含不對(duì)稱碳原子，所以本發(fā)明化合物可呈現(xiàn)為純對(duì)映體或?qū)τ丑w混合物。最后，本發(fā)明化合物可呈現(xiàn)為游離堿或與藥用酸的加成鹽。這些存在形式亦為本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明可按如下所示反應(yīng)式1制成X為羰基的化合物。
反應(yīng)式1
Y如上述的式(Ⅱ)2-氨基酚在溶劑如醚中于堿如吡啶存在下與式(Ⅲ)三氟乙酸酐反應(yīng)。得到的式(Ⅳ)酰胺在溶劑如乙醇中于堿如甲醇鈉存在下和約80℃溫度下與式(Ⅴ)4-溴丁-2-烯酸乙酯反應(yīng)。式(Ⅵ)3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯衍生物中的酯官能團(tuán)然后用還原劑如氫化鋰鋁還原而得式(Ⅶ)3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇衍生物，該化合物在溶劑如二氯甲烷中與式(Ⅷ)中R1如上述的酰氯反應(yīng)而得式(Ⅸ)醇，此化合物與亞硫酰(二)氯反應(yīng)而得式(Ⅹ)化合物。最后，將所得化合物與式(Ⅺ)中R2和R3如上述的胺反應(yīng)而得式(Ⅰ)中X為羰基的式(Ⅰa)化合物。
X為磺?；氖?Ⅰ)化合物可按以下反應(yīng)式2制成。
反應(yīng)式2
Y如上述的式(Ⅱ)2-氨基酚在堿如吡啶存在下與式(Ⅲ′)氯化物反應(yīng)。所得式(Ⅳ′)化合物在溶劑如乙醇中于堿如甲醇鈉存在下和約80℃溫度下與式(Ⅴ)4-溴丁-2-烯酸乙酯反應(yīng)。式(Ⅵ′)化合物中的酯官能團(tuán)然后用還原劑如氫化鋰鋁還原而得到式(Ⅶ′)化合物，該化合物在溶劑如氯仿中與亞硫酰(二)氯反應(yīng)而得式(Ⅹ′)化合物，最后將該化合物與式(Ⅺ)中R2和R3如上述的胺縮合。
初始化合物可從市場(chǎng)上得到或如文獻(xiàn)所述或可按其中所述或本專業(yè)人員已知的方法合成。更具體地講，2-氨基-4-甲氧基酚已在J.Am.Chem.Soc(1949)71，1265中作了說(shuō)明。
若想得到旋光純的式(Ⅰ)化合物，可采用例如經(jīng)酶法分離得到的旋光純的式(Ⅸ)或(Ⅶ′)醇。
該酶法的基本原理在于經(jīng)例如硅膠柱層析法將旋光純的醇與相反構(gòu)型的相應(yīng)乙酸酯分開。
根據(jù)第一方案，式(Ⅸ)或(Ⅶ′)的外消旋醇用例如乙酸酐進(jìn)行化學(xué)?；?，外消旋乙酸酯的兩種對(duì)映體之一在酶存在下立體定向水解，然后分出未水解的乙酸酯。得到旋光純的醇和相反構(gòu)型的旋光純的乙酸酯，必要時(shí)后者本身又可經(jīng)化學(xué)或酶法水解而得醇的第二對(duì)映體。
根據(jù)第二方案，式(Ⅸ)或(Ⅶ′)的外消旋醇在可催化對(duì)映體之一的酯化反應(yīng)的酶存在下用例如乙酸乙烯酯進(jìn)行立體定向?；?。如前所述，得到旋光純的醇和相反構(gòu)型的旋光純的乙酸酯，必要時(shí)后者本身又可經(jīng)化學(xué)或酶法水解而得醇的第二對(duì)映體。
在這兩種方案中，根據(jù)所用酶可得到醇(Ⅸ)或(Ⅶ′)的左旋或右旋對(duì)映體和其相反構(gòu)型的乙酸酯。所用酶例如為用Mucor miehei，Penicillium cyclopium或麥芽得到的酶。
中間化合物是新的，同樣也是本發(fā)明的一部分。這些化合物結(jié)構(gòu)如式(Ⅻ) 其中Y如上述，R為氫及R1為2-羥乙基或R為-COR1基，R1為由氟或由甲基，甲氧基，三氟甲基或苯基取代的苯基或?yàn)?-噻吩基及R′為2-羥乙基或2-氯乙基或R為-SO2R1基，R1為由氟或由甲基，甲氧基，三氟甲基或苯基取代的苯基或?yàn)?-噻吩基及R′為2-羥乙基或2-氯乙基或乙氧羰甲基。
以下實(shí)施例說(shuō)明按本發(fā)明制備一些化合物的方法，其中元素微量分析及IR和NMR譜證實(shí)了所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例后括號(hào)內(nèi)的數(shù)字為后續(xù)表中的化合物號(hào)。
實(shí)施例1(化合物No.28)(±)-3-[2-(7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，富馬酸鹽1.1. N-(2-羥苯基)三氟乙酰胺在41反應(yīng)器中用磁性攪拌器將104g(0.95mol)2-氨基苯酚懸浮在1.51乙醚中并加入77ml吡啶。反應(yīng)介質(zhì)用冰和乙醇的混合物冷卻。然后在1小時(shí)內(nèi)滴加200g(0.95mol)三氟乙酸酐?；旌衔锘氐绞覝睾罄^續(xù)攪拌1小時(shí)。將冰-水加入反應(yīng)介質(zhì)，倒出水相，有機(jī)相依次用1l 1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。洗滌后的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。得到170g產(chǎn)物，可直接用于下一步驟。
1.2.(±)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯164g(0.8mol)1.1.中所得化合物在21乙醇中的溶液用磁性攪拌器加入41反應(yīng)器中。然后依次加入151ml 5.3N甲醇鈉溶液和154.43g(0.8mol)4-溴丁-2-烯酸乙酯?；旌衔?0℃加熱1小時(shí)后蒸發(fā)至干，剩余物用500ml水和200ml 1N氫氧化鈉溶液提取后用乙醚萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干?；厥盏?53g產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用二氯甲烷洗脫。
得到55g產(chǎn)物。
1.3.(±)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在21反應(yīng)器中放入300ml四氫呋喃(THF)并用冰和鹽的混合物冷卻。氬氣流下加入15g氫化鋰鋁后滴加55g(0.25mol)1.2.所得化合物在300ml THF中的溶液。混合物攪拌2小時(shí)后反應(yīng)器用干冰和丙酮的混合物冷卻，之后滴加50ml水和20ml 1N氫氧化鈉溶液。混合物再攪拌2小時(shí)后放置過(guò)夜。沉淀用硅藻土過(guò)濾后依次用THF和乙酸乙酯沖洗，然后濃縮至干。分離出40g粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。
1.4.(±)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇25ml二氯甲烷，8.96g(0.08mol)1.3.所得化合物和7.6g(0.055mol)碳酸鉀放入100ml圓底燒瓶中并滴加入8.3ml(0.055mol)3-(三氟甲基)苯甲酰氯在25ml二氯甲烷中的溶液?；旌衔锸覝叵掠么判詳嚢杵鲾嚢?小時(shí)后回收有機(jī)相并依次用1N氫氧化鈉溶液，水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后濃縮至干。所得油經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。分離出11g黃色油，放置過(guò)夜后得以結(jié)晶。2g該油經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脫。
得到1.3g產(chǎn)物。
1.5.(±)-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-1H-1，4-苯并噁嗪
2.9ml亞硫酰(二)氯加入3.51g(0.01mol)1.4.所得的化合物在50ml二氯甲烷中的溶液，混合物室溫下攪拌3小時(shí)。再加入2.9ml亞硫酰(二)氯后混合物室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮至干后剩余物用甲苯提取，混合物再濃縮至干。
得到3.2g產(chǎn)物。
1.6.3，4-二甲氧基苯基乙酰氯103.7ml(1.42mol)亞硫酰(二)氯加入95g(0.48mol)3，4-二甲氧基苯基乙酸在200ml二氯甲烷中的溶液?；旌衔锸覝叵聰嚢?8小時(shí)后使溶劑蒸發(fā)，最后分離出1.4g淡褐色油狀粗產(chǎn)物。
1.7.N-(2，2-二甲氧基乙基)-3，4-二甲氧基苯基乙酰胺104g(0.48mol)1.6.所得化合物在250ml二氯甲烷中的溶液加入冷至10℃并且含67.5ml三乙胺的52.7ml(0.48ml)2，2-二甲氧基乙烷胺在500ml二氯甲烷中的溶液。加料結(jié)束時(shí)，讓混合物回到室溫并攪拌1小時(shí)。加入500ml冰-水，倒出有機(jī)相?；厥蘸笥蔑柡土蛩徭V溶液洗滌，再濃縮至干。
得到128g粘性油狀產(chǎn)物。
1.8.7，8-二甲氧基-1，3-二氫-2H-3-苯并吖庚因-2-酮128g(0.45mol)1.7.所得化合物在640ml濃鹽酸和640ml乙酸的混合物中的溶液室溫下攪拌8小時(shí)?；旌衔锸覝叵略贁嚢?天后加入2kg冰，介質(zhì)中所得產(chǎn)物沉淀過(guò)濾分離后用水/甲醇混合物沖洗，再用烘箱干燥。
得到42g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)240-244℃。
1.9.7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并吖庚因-2-酮1.8.所得化合物在1g 10%鈀/炭存在下于0.42MPa和50℃氫化3小時(shí)。產(chǎn)物濃縮至干，硅藻土過(guò)濾后用乙酸沖洗。剩余物用二氯甲烷提取并依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后濃縮至干。
得到13.2g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)186-190℃。
1.10 7.8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并吖庚因，鹽酸鹽氬氣下室溫將20ml 1M乙硼烷的THF溶液滴加入2.2g(0.01mol)1.9.所得化合物在25ml無(wú)水THF中的溶液?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)后用冰和醇的混合物冷卻，再滴加入30ml 6N鹽酸。混合物80℃加熱1小時(shí)后用4N氫氧化鈉溶液調(diào)為堿性，再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相回收后用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后濃縮至干。剩余物用100ml含0.1N鹽酸的2-丙醇提取，然后過(guò)濾分出形成的沉淀，再干燥而得1g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)236℃。
1.11(±)-3-[2-(7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，富馬酸鹽3g(0.015mol)1.5.所得化合物與3.56g(0.0096mol)1.10.所得化合物，2.66g碳酸鉀，100mg碘化鉀和50ml二甲基甲酰胺(DMF)混合?；旌衔?0℃加熱4小時(shí)后送入冰和水的混合物，然后用乙醚萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥后濃縮至干。剩余油狀物經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用99∶1二氯甲烷/甲醇混合物洗脫，之后用98∶2二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。得到1.8g堿，再加1當(dāng)量富馬酸而制成富馬酸鹽，分離后用2-丙醇重結(jié)晶。
熔點(diǎn)182-184℃。
實(shí)施例2(化合物No.16)(±)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基]-4-[(4-甲苯基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽2.1.N-(2-羥苯基)-4-甲基苯磺酰胺35g(0.18mol)甲苯磺酰氯和60ml吡啶加入20g(0.18mol)2-氨基苯酚中?；旌衔锸覝叵聰嚢柽^(guò)夜。加入水后混合物用乙醚萃取2次。有機(jī)相依次用水和1N鹽酸洗滌后2次用水洗滌。組合有機(jī)相用硫酸鎂干燥后濃縮至干。
得到44g產(chǎn)物。
2.2.(±)-4-[(4-甲苯基)磺酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯5.1g(0.03mol)4-溴丁-2-烯酸乙酯，3.8ml5.3N甲醇鈉溶液和25ml乙醇加入5.3g(0.02mol)2.1.所得化合物中。混合物回流溫度下加熱過(guò)夜，再蒸發(fā)至干后剩余物依次用乙酸乙酯，水和1N氫氧化鈉溶液提取。有機(jī)相回收后萃取，該萃取液先后用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)至干。
得到8g產(chǎn)物，可直接用于下一步驟。
2.3.(±)-4-[(4-甲苯基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇?xì)鍤庀聦?.23g(0.006mol)氫化鋰鋁溶于20ml THF中，然后滴加入1.5g(0.004mol)2.2.所得化合物在5ml THF中的溶液。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，依次加入0.7g水，0.3g1N氫氧化鈉溶液及0.7g水?；旌衔镉霉柙逋吝^(guò)濾后用THF洗滌，然后使液體蒸發(fā)。剩余物用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用水洗滌，干燥后蒸發(fā)至干。
得到1.4g產(chǎn)物。
2.4.(±)-3-(2-氯乙基)-4-[(4-甲苯基)磺酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪2g(0.006mol)2.3.所得醇溶于15ml氯仿中，然后滴加入2.2g(0.018mol)亞硫酰(二)氯和1滴DMF?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)后蒸發(fā)至干，剩余物用最少體積的甲苯提取，溶液再蒸發(fā)至干。得到2.1g產(chǎn)物。
2.5.(±)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基]-4-[(4-甲苯基)磺酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽0.65g(0.0034mol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉和6ml 3-甲基丁醇加入1.2g(0.0034mol)2.4.所得化合物中。混合物80℃加熱過(guò)夜后蒸發(fā)至干，剩余物用稀氨水提取并用乙醚萃取2次。醚相用水洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)至干。所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用1%甲醇/二氯甲烷混合物洗脫。
得到0.8g產(chǎn)物。
加1當(dāng)量草酸制成草酸鹽，再用乙酸乙酯/乙醇混合物重結(jié)晶。
得到0.6g草酸鹽。
熔點(diǎn)190-192℃。
實(shí)施例3(化合物No.18)(±)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異-2-喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氯-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽3.1.(±)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異-2-喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽氬氣氛下室溫將1.24g(0.005mol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽，4g碳酸鉀和0.9g碘化鉀攪拌加入2.0g(0.005mol)1.5.所得化合物在10ml DMF中的溶液?；旌衔?0℃加熱4小時(shí)后冷卻，然后再加入40ml水和100ml乙醚。相分離后水相2次用100乙醚萃取。有機(jī)相組合后用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥后過(guò)濾并蒸發(fā)至干。得到的3g褐色油狀產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用1∶9甲醇/二氯甲烷混合物洗脫。得到1.89g黃色油狀堿，再加入1當(dāng)量草酸而制成草酸鹽，分離后用異丙醇/異丙醚的混合物重結(jié)晶成為白色晶體。
熔點(diǎn)126-128℃實(shí)施例4(化合物No.18a)(+)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異-2-喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽4.1.(+)-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇
8.7g(0.025mol)1.4.所得外消旋醇懸浮在1.091已烷中，再加入7.6ml(0.082mol)乙酸乙烯酯和4.35g用Mucor miehei得到的脂酶?；旌衔锸覝乇３?5小時(shí)后真空過(guò)濾。得到10.7g黃色油，其中含右旋醇和左旋乙酸酯的混合物，然后經(jīng)硅膠柱層析分離，其中用1∶1乙酸乙酯/環(huán)已烷混合物洗脫。得到3.62g化學(xué)純的右旋醇。
旋光度[α]20D＝+62°(c＝0.99;二氯甲烷)對(duì)映體過(guò)量ee＝99.7%(手性HPLC)。
4.2.(+)-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪氬氣氛下室溫將3ml(0.041mol)亞硫酰(二)氯攪拌加入4g(0.011mol)4.1.所得醇在20ml二氯甲烷中的溶液。室溫下繼續(xù)攪拌18小時(shí)?；旌衔镎舭l(fā)至干后所得產(chǎn)物可直接用于下一步驟。
得到4.46g產(chǎn)物。
4.3.(+)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽氬氣氛下室溫將2.31g(0.012mol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和3.31g(0.024mol)碳酸鉀攪拌加入4.46g(0.012mol)4.2.所得化合物在40ml DMF中的溶液。混合物80℃加熱4小時(shí)后冷卻，再依次加入40ml水和100ml乙醚，相分離后水相2次用100ml乙醚萃取。有機(jī)相組合后用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥和過(guò)濾后蒸發(fā)至干。得到7g產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用19甲醇/二氯甲烷混合物洗脫。得到1.17g油狀堿，再加入1當(dāng)量草酸而制成草酸鹽，分離后用乙酸乙酯，異丙醚和丙酮混合物重結(jié)晶成為白色晶體。
熔點(diǎn)128-129℃旋光度[α]20D＝+69°(c＝0.976;甲醇)。
實(shí)施例5(化合物No.18b)(-)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽5.1.(-)-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇8.7g(0.025mol)1.4.所得外消旋醇懸浮在1.091己烷中，然后加入7.6ml(0.082)乙酸乙烯酯和4.35g用Mucor miehei得到的脂酶。混合物室溫保持15小時(shí)后真空過(guò)濾，得到10.7g黃色油，其中含右旋醇和左旋乙酸酯的混合物，之后經(jīng)硅膠柱層析分離，其中用11乙酸乙酯/環(huán)已烷混合物洗脫。
得到6.14g油狀左旋乙酸酯(ee＝70%)，然后用200ml已烷研制。得到對(duì)應(yīng)于外消旋乙酸酯的沉淀，之后過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干。
得到3.94g化學(xué)純的左旋乙酸酯。
旋光度[α]20D＝-43°(c＝1.2;二氯甲烷)對(duì)映體過(guò)量ee＝99.5%(手性HPLC)。
3.94g左旋乙酸酯溶于40ml甲苯中，然后加入200ml pH7.2的0.01M磷酸鹽緩沖液(KH2PO4/Na2PO4)和1.2g用Mucor miehei得到的脂酶?；旌衔锸覝叵聰嚢柽^(guò)夜，其中加0.5M氫氧化鈉水溶液并用pH調(diào)節(jié)器將pH保持恒定。加入100ml乙醚，有機(jī)相分出后水相2次用100ml乙醚萃取。有機(jī)相組合后用飽和氯化鈉溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后蒸發(fā)至干。得到2.8g化學(xué)純的左旋醇。
旋光度[α]20D＝-59.8°(c＝1.32;二氯甲烷)對(duì)映體過(guò)量ee＝96.5%(手性 HPLC)。
5.2.(-)-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪氬氣氛下室溫將3ml(0.041mol)亞硫酰(二)氯攪拌加入2.8g(0.080mol)5.1.所得醇在20ml二氯甲烷中的溶液。室溫下攪拌18小時(shí)后混合物蒸發(fā)至干，所得產(chǎn)物可直接用于下一步驟。
得到3.04g產(chǎn)物。
5.3.(-)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽氬氣氛下室溫將3.17g(0.016mol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和2.26g(0.016mol)碳酸鉀攪拌加入3.04g(0.008mol)5.2.所得化合物在40ml DMF中的溶液?；旌衔?0℃加熱4小時(shí)后冷卻，之后依次加入40ml水和100ml乙醚，相分離后水相2次用100ml乙醚萃取。有機(jī)相組合后用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后過(guò)濾并蒸發(fā)至干。得到5g產(chǎn)物，再用硅膠柱層析提純，其中用19甲醇/二氯甲烷混合物洗脫。
得到1.30g油狀堿，再加1當(dāng)量草酸而制成草酸鹽，分離后用2-丙醇，異丙醚和丙酮的混合物重結(jié)晶成為白色晶體。
熔點(diǎn)129-130℃旋光度[α]20D＝-71°(c＝1.03;甲醇)實(shí)施例6(化合物No.38)
(±)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基]-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽6.1.N-(2-羥基-5-甲苯基)三氟乙酰胺用磁性攪拌器在11反應(yīng)器中用350ml乙醚和25g(0.2mol)2-氨基-4-甲基苯酚制成懸浮液，然后加入20.5ml吡啶，反應(yīng)介質(zhì)用冰和乙醇的混合物冷卻，之后在1小時(shí)內(nèi)滴加入28ml(0.2mol)三氟乙酸酐?；旌衔锘氐绞覝睾筮M(jìn)行2小時(shí)攪拌。
加入冰-水，有機(jī)相分離后依次用1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后讓溶劑蒸發(fā)。得到37.07g產(chǎn)物、可直接用于下一步驟。
6.2.(±)-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯在帶有磁性攪拌器并冷至0℃的31反應(yīng)器中先加入760ml乙醇后分小批量緩慢加入5.79g(0.252mol)鈉，然后滴加37.45g(0.17mol)N-(2-羥基-5-甲苯基)三氟乙酰胺和43.7g(0.17mol)75%純4-溴丁-2-烯酸乙酯，混合物110℃加熱2小時(shí)。
溶劑蒸發(fā)后剩余物用100ml水和40ml 1N氫氧化鈉溶液提取，再用乙醚萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌后用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后得到28.58g產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050環(huán)已烷/異丙醚混合物洗脫。
得到23.48g產(chǎn)物。
6.3.(±)-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇將150ml THF放入11反應(yīng)器中，用冰和鹽的混合物冷卻，然后在氬氣氛下加入6g(0.158mol)氫化鋰鋁，之后再滴加23.48g(0.099mol)(±)-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯在150ml THF中的溶液，攪拌持續(xù)1.5小時(shí)。
反應(yīng)器用干冰和丙酮的混合物冷卻，然后滴加40ml水和20ml 1N氫氧化鈉溶液，混合物再攪拌0.5小時(shí)。
沉淀用硅藻土過(guò)濾后先用THF后用乙酸乙酯沖洗，使溶劑蒸發(fā)而分離得到20.29g粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050環(huán)已烷/乙酸乙酯混合物洗脫。
得到22.94g產(chǎn)物。
6.4.(±)-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇將200ml二氯甲烷，22.87g(0.118mol)6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇和17.53g(0.125mol)碳酸鉀放入11圓底燒瓶中，并滴加26.19g(0.125mol)3-(三氟甲基)苯甲酰氯在200ml二氯甲烷中的溶液，室溫下持續(xù)攪拌3小時(shí)。
加入120ml 1N氫氧化鈉溶液，有機(jī)相分離后依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥而得到46.25g油，再用硅膠柱層析提純，其中用64環(huán)已烷/乙酸乙酯混合物洗脫。
得到19.66g產(chǎn)物。
6.5.(±)-3-(2-氯乙基)-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將19.6ml(0.27mol)亞硫酰(二)氯加入19.66g(0.054mol)(±)-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在230ml二氯甲烷中的溶液，混合物室溫下攪拌4小時(shí)。
溶劑和過(guò)量亞硫酰(二)氯蒸發(fā)后剩余物用甲苯提取，再將甲苯蒸發(fā)后剩余物經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用21環(huán)已烷/異丙醚混合物洗脫。
得到13.83g產(chǎn)物。
6.6.(±)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基]-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽氬氣氛下室溫將1.19g(0.005mol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽，1.78g(0.013mol)碳酸鉀和0.82g(0.005mol)碘化鉀經(jīng)磁性攪拌加入2g(0.005mol)(±)-3-(2-氯乙基)-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪在20mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，混合物于150℃加熱1小時(shí)。
冷卻后加入55ml水和50ml乙醚，相分離后水相2次用50ml乙醚萃取，有機(jī)相組合后用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾后讓溶劑蒸發(fā)。得到3.75油狀產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用955二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。
得到0.450g黃色油狀純的堿，再加1當(dāng)量草酸制成草酸鹽，分離后用2-丙醇重結(jié)晶成為白色晶體。
得到0.180草酸鹽(酸堿比＝0.81)。
熔點(diǎn)164-166℃。
實(shí)施例7(化合物No.35)(±)-6-氯-3-[2-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽7.1.N-(5-氯-2-羥乙基)三氟乙酰胺25g(0.174mol)2-氨基-4-氯苯酚在11反應(yīng)器內(nèi)的320ml乙醚中用磁性攪拌器制成懸浮液，再加入18ml吡啶，介質(zhì)用冰和乙醇的混合物冷卻后1小時(shí)內(nèi)滴加入24.6ml(0.174mol)三氟乙酸酐，讓混合物回到室溫后繼續(xù)攪拌1小時(shí)。
加入冰-水后進(jìn)行相分離，有機(jī)相依次用320ml 1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后使溶劑蒸發(fā)。得到40.3g產(chǎn)物，可直接用于下一步步驟。
7.2.(±)-6-氯-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯用磁性攪拌器將420ml乙醇引入冷至0℃的31反應(yīng)器，然后分小批量緩慢加入3.8g(0.166mol)鈉，之后依次滴加40g(0.166mol)N-(5-氯-2-羥苯基)三氟乙酰胺和40g(0.155mol)75%純4-溴丁-2-烯酸乙酯，混合物85℃加熱2小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后剩余物用100ml水和40ml 1N氫氧化鈉溶液提取并用乙醚萃取。有機(jī)相分出后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后再蒸發(fā)。得到28.58g產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050環(huán)已烷/異丙醚混合物洗脫。
得到23.72g產(chǎn)物。
7.3.(±)-6-氯-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇將150ml THF放入用冰和鹽冷卻的11反應(yīng)器中，氬氣氛下加入5.92g(0.156mol)氫化鋰鋁后滴加23.52g(0.0973mol)(±)-6-氯-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯在150ml THF中的溶液，混合物攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)器用干冰和丙酮的混合物冷卻后滴加入40ml水和20ml 1N氫氧化鈉溶液，混合物攪拌0.5小時(shí)，沉淀用硅藻土過(guò)濾后依次用THF和乙酸乙酯沖洗，再將溶劑蒸發(fā)。分出27.5g粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050環(huán)已烷/乙酸乙酯混合物洗脫。
得到19.67g產(chǎn)物。
7.4.(±)-6-氯-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇100ml二氯甲烷，19.17g(0.09mol)(±)-6-氯-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇和13.3g(0.096mol)碳酸鉀引入11圓底燒瓶中，然后滴加入20g(0.096mol)3-(三氟甲基)苯甲酰氯在100ml二氯甲烷中的溶液，混合物室溫下攪拌3小時(shí)。
加入90ml 1N氫氧化鈉溶液，有機(jī)相分離后依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥后使溶劑蒸發(fā)。得到36g油狀產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用21環(huán)已烷/乙酸乙酯混合物洗脫。得到24.21g產(chǎn)物。
7.5.(±)-6-氯-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰氯]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將18ml(0.24mol)亞硫酰(二)氯加入24.21g(±)-6-氯-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在260ml二氯甲烷中的溶液，混合物室溫下攪拌6小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后剩余物用甲苯提取，再將甲苯蒸發(fā)。得到25.21g油，然后經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050環(huán)己烷/異丙醚混合物洗脫。
得到23.73g產(chǎn)物。
7.6.(±)-6-氯-3-[2-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽氬氣氛下室溫將0.9g(0.005mol)2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因，1.7g(0.0124mol)碳酸鉀和0.82g(0.005mol)碘化鉀攪拌加入2g(0.005mol)(±)-6-氯-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氫-2H-苯并噁嗪在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，混合物110℃加熱1小時(shí)。冷卻后加入55ml水和50ml乙醚，相分離后水相2次用50ml乙醚萃取。有機(jī)相組合后用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥后過(guò)濾，再讓溶劑蒸發(fā)。得到2.5g油狀產(chǎn)物，然后經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用982二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。
得到1.84g純的黃色油狀堿，再加1當(dāng)量草酸制成草酸鹽并用乙醇使產(chǎn)物重結(jié)晶。
熔點(diǎn)192-194℃。
以下表中列出了本發(fā)明某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能。
表中符號(hào)“R1”欄中，“n-A-C6H4”為環(huán)中n位由A基取代的苯基;
“Sel”欄中，“-”指堿形式的化合物，“ox.”指草酸鹽，而“fum.”指富馬酸鹽;在酸堿mol比不同于11時(shí)，就將其表示在括號(hào);
“F(℃)”欄中，“dec”指“熔融時(shí)分解”。







本發(fā)明化合物已進(jìn)行藥理試驗(yàn)，其中表明這些化合物可作為藥物活性物質(zhì)。
抑制未成熟鼠皮層切片中因KCl誘發(fā)的鈣攝取量。
試驗(yàn)用8天齡雄性或雌性Sprague-Dawley鼠，頸部脫位后切下腦并做成壁皮層切片。
細(xì)胞內(nèi)鈣濃度([Ca2+]i)按J.Pharm.Exp.Ther.(1992)261，324-330中所述方法測(cè)定。這樣制成的切片在Krebs緩沖液中24℃保持75分鐘，該緩沖液中達(dá)到O2/CO2(95%/5%)飽和并且含有7μM的Fura-2AMTM。保溫后切片用相同緩沖液沖洗多次并保留在該緩沖液中備用。為了測(cè)定[Ca2+]i，30℃下將切片放入用泵灌注了Krebs緩沖液的熒光分光光度計(jì)的槽中。切片通過(guò)灌注含50mM KCl的Krebs緩沖液達(dá)3分鐘而去極化。待試驗(yàn)化合物在該第一次去極化之后7分鐘引入灌注液中，在引入待試驗(yàn)化合物后7分鐘進(jìn)行第二次去極化。在以下兩個(gè)激發(fā)波長(zhǎng)下跟蹤340nm(鈣結(jié)合體)和38.0nm(游離體)，發(fā)射波長(zhǎng)為510nm。[Ca2+]i按J.Biol.Chem.(1985)260，3440-3450中所述方法計(jì)算。待試驗(yàn)化合物的抑制性效果根據(jù)計(jì)為100%的由50mM KCl誘發(fā)的[Ca2+]i增加量計(jì)算。
本發(fā)明化合物達(dá)到的Ca2+攝取量抑制百分比與劑量有關(guān)，在10-30μM濃度范圍內(nèi)達(dá)到10-65%。
鼠完全腦缺血本發(fā)明化合物已進(jìn)行鼠完全腦缺血試驗(yàn)，缺血是通過(guò)靜脈內(nèi)迅速注射氯化鎂引起的心搏停止而造成的。在該試驗(yàn)中，測(cè)定存活時(shí)間，即每只鼠的氯化鎂注射時(shí)間和最后一次可觀察到的呼吸動(dòng)作間的間隔。取該最后的動(dòng)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的最終指標(biāo)。
大約在注射氯化鎂后19秒鐘出現(xiàn)呼吸停止。
雄性鼠(SWISS OF1IFFA CREDO)以10只分組進(jìn)行研究，試驗(yàn)前給其任意提供食物和飲料。腹膜內(nèi)給用本發(fā)明化合物后10分鐘測(cè)定存活時(shí)間，結(jié)果以接收該化合物的一組10只鼠測(cè)定的存活時(shí)間和接收液態(tài)載體的一組10只鼠測(cè)定的存活時(shí)間間的差值給出。存活時(shí)間之差與化合物劑量間的關(guān)系按半對(duì)數(shù)曲線作圖線記錄。按該曲線可計(jì)算“3秒有效劑量”(DE3″)，即與10只未處理鼠對(duì)照組相比使存活時(shí)間增加3秒的劑量(計(jì)為mg/kg)。存活時(shí)間增加3秒從統(tǒng)計(jì)角度看既明顯又可重復(fù)進(jìn)行，本發(fā)明化合物的DE3″在經(jīng)腹膜內(nèi)給藥時(shí)為0.2-60mg/kg。
用所謂的“patch-clamp”技術(shù)對(duì)與電勢(shì)有關(guān)(“與電壓有關(guān)”)的鋇流進(jìn)行研究通過(guò)與電勢(shì)有關(guān)的鈣通道的鋇流用從新生鼠(Sprague-Dawley)皮層取下的培養(yǎng)細(xì)胞(6-10天培養(yǎng)物)進(jìn)行測(cè)定。
體積為800μl并含有鼠皮層細(xì)胞的測(cè)量室放在Olympus IMT-2TM翻轉(zhuǎn)顯微鏡的平臺(tái)上放大400倍觀察。觀察室用溶液分布儀連續(xù)灌注(4-5ml/min)，分布儀接納9個(gè)進(jìn)口(死角空間＜50μl)，其中唯一出口由聚乙烯管構(gòu)成，開口500μm，該分布儀與待測(cè)細(xì)胞的放置距離小于3mm。該儀器的優(yōu)點(diǎn)是可迅速改變待測(cè)細(xì)胞溶液。
所用patch-clamp方法見于Pfluegers Archives(1981)391，85-100。應(yīng)用Axopatch-1DTM放大器進(jìn)行細(xì)胞刺激，數(shù)據(jù)采集和結(jié)果分析，放大器與AT 386-33MHz計(jì)算機(jī)結(jié)合并且用Axon InstrumentsTM的PCLAMPTM軟件。為了記錄鋇流，用Narishige WR 60TM液態(tài)顯微操作器使硼硅酸鹽玻璃吸液管與細(xì)胞靠近。吸液管頂部充入了參比細(xì)胞內(nèi)溶液，其組成如下(計(jì)為mM)CsCl(140)，CaCl2(1)，Na2ATP(4)，EGTA(11，pCa＝8)，HEPES(10)，Tris-OH(pH＝7.2)。一旦整細(xì)胞的構(gòu)型已得到，就向細(xì)胞灌注所謂的TEA-鋇溶液，其組成如下(計(jì)為mM)TEA-Cl(144)，BaCl2(5)，MgCl2(2)，CsCl(3)，葡萄糖(10)，HEPES(10)，Tris-OH(pH＝7.4)。
該溶液可測(cè)得鈣流(與通過(guò)與電勢(shì)有關(guān)的鈣通道的鋇流相關(guān))，并且這與鈉和鉀流的效果無(wú)關(guān)。
與電勢(shì)有關(guān)的總鋇流可通過(guò)歷經(jīng)250ms施加去極化峰值電勢(shì)并將膜電勢(shì)取為-80mV至-16mV而得到。刺激頻率為0.25Hz。
本發(fā)明化合物溶于TEA-鋇介質(zhì)中并且一旦鋇流幅度穩(wěn)定就應(yīng)用。在達(dá)到穩(wěn)定的抑制效果之后，再給細(xì)胞灌注TEA-鋇對(duì)照溶液以便觀察作用反向進(jìn)行。
所獲得的效果與100μM鎘溶液的效果比較。對(duì)電勢(shì)有關(guān)的鈣通道的阻塞作用是作為待測(cè)化合物劑量的函數(shù)而變化的，對(duì)于最具活性的化合物，在1μM濃度下作用達(dá)到約66%，而在10μM濃度下作用達(dá)到100%。
用本發(fā)明化合物進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果表明，在體外這些化合物具有神經(jīng)元鈣拮抗性能，而在體內(nèi)又具有保護(hù)神經(jīng)和抗局部缺血性能。
這些結(jié)果表明，本發(fā)明化合物可用于治療和預(yù)防腦功能障礙如局部缺血發(fā)作，心搏或呼吸停止，或腦動(dòng)脈栓塞或血栓形成帶來(lái)的后遺癥，用于治療腦衰老，多發(fā)性梗塞后的癡呆，老年性癡呆如Alzheimer病或Pick病，用于治療橄欖體腦橋小腦萎縮和其它神經(jīng)變性病如Huntington舞蹈病，肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化，用于治療顱或脊柱創(chuàng)傷，用于預(yù)防驚厥發(fā)生后的神經(jīng)元損傷，用于治療某些癌癥，用于治療AIDS造成的神經(jīng)系統(tǒng)變異及用于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病。
本發(fā)明中，這些化合物可以各種宜于經(jīng)腸或胃腸外給藥的藥用劑型存在，其中并用適宜的賦形劑，如制成包衣或糖衣片，硬明膠及其它膠囊，栓劑或飲用或注射用液劑或懸浮劑，劑量可達(dá)到日服用0.1-1000mg活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.旋光純異構(gòu)體或其混合物形態(tài)的化合物及其與藥用酸的加成鹽，其結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ) 其中Y為氫，氟或氯或甲基或甲氧基，R1為由氟或由選自甲基，甲氧基，三氟甲基和苯基取代的苯基或?yàn)?-噻吩基，R2為甲基，R3為(C1～C4)烷基或?yàn)榄h(huán)上任選由2-3個(gè)甲氧基取代的苯基-(C1-C2)烷基或?yàn)?-(2-吡啶基)乙基或R2和R3與氮一起形成4-苯基(1-哌啶基)或4-苯甲基(1-哌啶基)或1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基或7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基及X為羰基或?yàn)榛酋；?br> 2.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1為3-(三氟甲基)苯基，R2和R3與氮一起形成6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基及X為羰基。
3.如權(quán)利要求1的化合物制備方法，其特征在于，X為羰基時(shí)，將式(Ⅱ)2-氨基酚 其中Y如權(quán)利要求1所述，與三氟乙酸酐反應(yīng)而得式(Ⅳ)酰胺 再與4-溴丁-2-烯酸乙酯反應(yīng)，然后將式(Ⅵ)3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯中的酯官能團(tuán) 還原而得式(Ⅶ)3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇 之后將其與式(Ⅷ)酰氯反應(yīng)其中R1如權(quán)利要求1所述，得到式(Ⅸ)醇 再將其與亞硫酰(二)氯反應(yīng)而得式(Ⅹ)化合物 最后將其與式(Ⅺ)胺縮合 其中R2和R3如權(quán)利要求1所述，或X為磺酰基時(shí)，將式(Ⅱ)2-氨基酚 其中Y如權(quán)利要求1所述，與式(Ⅲ′)氯化物反應(yīng)其中R1如權(quán)利要求1所述，得到式(Ⅳ′)化合物 再將其與4-溴丁-2-烯酸乙酯反應(yīng)，然后將式(Ⅵ′)化合物中的酯官能團(tuán)還原而得式(Ⅶ′)化合物 之后將其與亞硫酰(二)氯反應(yīng)而得式(Ⅹ′)化合物 最后將其與式(Ⅺ)胺縮合 其中R2和R3如權(quán)利要求1所述。
4.如權(quán)利要求3的方法，其特征在于，式(Ⅸ)和(Ⅶ′)醇的右旋和左旋對(duì)映體經(jīng)酶法分離后繼續(xù)合成。
5.藥劑，其特征在于，其中包括如權(quán)利要求1的化合物。
6.藥物組合物，其特征在于，其中包括如權(quán)利要求1的化合物及任何適宜的賦形劑。
7.式(Ⅻ)化合物 其中Y如權(quán)利要求1所述，R為氫及R′為2-羥乙基或R為-COR1基，R1為由氟或由選自甲基，甲氧基，三氟甲基或苯基的基團(tuán)取代的苯基或?yàn)?-噻吩基及R′為2-羥乙基或2-氯乙基或R為-SO2R1基，R1為由氟或由選自甲基，甲氧基，三氟甲基或苯基的基團(tuán)取代的苯基或?yàn)?-噻吩基及R′為2-羥乙基或2-氯乙基或乙氧羰甲基。該化合物可用于合成如權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
式(I)化合物及其藥用，式中Y為氫，氟或氯或甲基或甲氧基，R
文檔編號(hào)A61P27/02GK1099032SQ9410262
公開日1995年2月22日 申請(qǐng)日期1994年3月7日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月8日
發(fā)明者P·H·威廉斯, L·扎德, T·A·佩塞爾, D·加爾蒂埃, J·-C·穆勒, P·喬治, J·弗羅斯特, P·帕索, C·魯塞爾, R·巴施 申請(qǐng)人:合成實(shí)驗(yàn)室公司