專利名稱：一種stat3信號通路小分子抑制劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物化學領域，涉及STAT3抑制劑，具體涉及一種STAT3信號通路小分子抑制劑及其應用。
背景技術：
癌癥目前仍是人類主要的死因之一。臨床醫(yī)生和科學家們都在致力于腫瘤治療方法的改進，如改進外科手術技巧、精煉放射療法、研發(fā)新的化學制劑，雖然這些努力對于癌癥的治療發(fā)展都是有所裨益的，但目前腫瘤的治療仍然有很大的發(fā)展空間，發(fā)現(xiàn)新型低毒高效和高特異性的抗腫瘤藥物是生命科學家們研究的重要方向。信號轉導與轉錄激活因子(SignalTransducer and Activator ofTranscription-3,簡稱STAT3)是一種可以被不同的細胞因子受體激活的相關蛋白，在細胞因子-受體相互作用的過程中充當載體，將細胞表面受體產(chǎn)生的信號轉導至細胞核內，保持信號在細胞內傳遞的內在特異性，并通過誘導靶基因轉錄來表達生物刺激的效應作用，除了參與血管生成和免疫應答之外，還與細胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切關聯(lián)，其對于正常的細胞生理過程是必須的。STAT3是STAT的一個家族成員，其在多種腫瘤細胞(比如白血病、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多種實體腫瘤)中被上游異常的激酶組成性激活，表達異常升高，促進血管生成、刺激細胞增殖、惡性轉化、阻礙細胞調亡，與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(參見:Yu, H.Stat3:Linking oncogenesis withtumor immune evasion.1n MCR2008 Annual Meeting.2008.San Diego,CA ；Kanda,N.etal.STAT3 is constitutively activated and supports cellsurvival in associationwith survivin expression in gastric cancer cells.0ncogene,2004.23(28):4921-9)。最近研究發(fā)現(xiàn)，抑制STAT3活性，癌細胞出現(xiàn)凋亡；抑制STAT3信號可以克服包括視網(wǎng)膜母細胞瘤、肺癌、白血病等多種腫瘤的化學耐藥性(參見:Darnell, J.E.ValidatingStat3 in cancer therapy.Nat Med, 2005.11 (6):595_6)。STAT3 是一個很好的抗腫瘤藥物設計的靶，因此以STAT3為重要靶點的抗腫瘤藥物研發(fā)越來越受到關注，國內外許多醫(yī)藥公司和科研機構也正在積極的開發(fā)以此為靶點的化合物，有的已經(jīng)進入了臨床試驗。盡管已經(jīng)報道了許多化合物能夠抑制STAT3信號傳導，但絕大多數(shù)對不是STAT3的靶標起主要作用或者為易代 謝的多肽化合物，生物利用率差，難以藥用。因此需要研究一種新的有機小分子抑制劑，能夠對STAT3信號通路有明顯抑制作用，從而開發(fā)出新的有效的抗腫瘤藥物。

發(fā)明內容
本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種STAT3信號通路小分子抑制劑，所述抑制劑具有能夠抑制多種腫瘤細胞的增殖，并誘導其凋亡的功能。為達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案是:化合物
權利要求
1.化合物
2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于:所述R1選自氯苯或者氟苯。
3.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于:所述R2選自3，4_二氯苯基或者3-氣_4_氣苯基。
4.化合物
5.根據(jù)權利要求4所述應用，其特征在于:所述腫瘤疾病為急性白血病、慢性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、前列腺癌和宮頸癌。
6.一種STAT3抑制劑，其特征在于:由有效量的化合物
7.根據(jù)權利要求6所述STAT3抑制劑，其特征在于:所述藥學上可接受的輔料選自維生素C、山梨醇、甘露醇、木糖醇、果糖、氨基酸、葡甲胺、糊精、硬脂酸鎂、蔗糖。
8.根據(jù)權利要求6所述STAT3抑制劑，其特征在于:藥物制劑為注射制劑或口服制劑。
9.根據(jù)權利要求8所述STAT3抑制劑，其特征在于:所述注射制劑為凍干粉針劑。
10.根據(jù)權利要求8所述STAT3抑制劑，其特征在于，所述口服制劑為片劑、膠囊劑或顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種STAT3信號通路小分子抑制劑及其應用，所述抑制劑由下列化學結構式表達，式中，R1為鹵代芳基；R2為鹵代芳基；R3為氧或硫。其具有能夠有效抑制多種腫瘤細胞的增殖，并誘導其凋亡的功能。本發(fā)明新開發(fā)的STAT3信號通路小分子抑制劑不僅對STAT3的磷酸化具有明顯的抑制作用，并對IL-6誘導的STAT3活化、STAT3上游信號Src、Jak2的激活也有顯著的抑制作用，因此能夠抑制多種腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡。從而有望將其開發(fā)成新的抗腫瘤藥物。對急慢性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、宮頸癌等多種腫瘤具有體內外的治療作用。
文檔編號A61K31/275GK103191095SQ20131011435
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月2日 優(yōu)先權日2013年4月2日
發(fā)明者毛新良, 杜曉林 申請人:蘇州大學