專利名稱：一種超聲智能控釋的載藥支架的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種支架，具體地說，是一種具有溫敏包被藥物涂層的超聲智能控釋的載藥支架及其制備方法和應用。
背景技術：
在介入治療領域，對于血管、氣管、食道、尿道、膽道等器官的狹窄部位，通常植入支架來擴張狹窄部位，有效的維持管腔暢通。支架在未擴張狀態(tài)下被導入管腔內，并定位于狹窄處，擴張并置于此處。隨后人們在支架基礎上發(fā)明了藥物洗脫支架，藥物洗脫支架也稱之為藥物釋放支架，通過包被于金屬支架表面的聚合物攜帶藥物，當支架置入管腔內病變部位后，藥物自聚合物涂層中通過洗脫方式釋放藥物。目前的藥物洗脫支架更多的是直接用疏水的聚合物如聚乳酸，聚己內酯等作為涂層裝載藥物，而這種涂層對藥物釋放無法控制。中國專利文獻CN101862477A公開了一種具有藥物溫敏控釋作用的支架及其應用，所述的支架由起支撐作用的支架和覆蓋在支架表面的載藥涂層構成，所述的載藥涂層是由具有藥物溫敏控釋作用的涂層以旋涂、浸涂或噴涂的方式涂敷到支架表面形成的，涂層具有良好的溫度敏感性和藥物控釋功能，載藥支架可有效殺傷癌細胞。劉佳等公開了阿霉素(DOX)聯(lián)合血卟啉單甲醚介導的光動力療法(HMME-PDT)對人肝癌細胞(HepG2)的作用 (詳見劉佳，等.DOX聯(lián)合HMME-PDT對人肝癌細胞H印G2聯(lián)合作用的研究[J].中國醫(yī)學物理學雜志，2008，25 (5):819-822.)。但是關于一種具有超聲控釋作用的溫敏包被藥物涂層的載藥支架及其制備方法和應用目前還未見報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的一是針對現有技術中的不足，提供一種超聲智能控釋的支架涂層及其制備方法和應用。本發(fā)明的目的二是，提供一種超聲智能控釋的載藥支架及其制備方法和應用。為實現上述目的，本發(fā)明采取的技術方案是一種超聲智能控釋的支架涂層，所述的涂層由溫敏聚合物與可降解疏水聚合物形成的兩親嵌段共聚物，可降解聚合物載體材料以及包埋在涂層中的化療藥物和聲敏劑組成。所述的兩親嵌段共聚物是P-(NIPAAm-co-NHMAAm)-S3-C12，所述的可降解聚合物載體材料是PLLA。所述的化療藥物選自阿霉素、山奈酚、長春新堿、喜樹堿、表鬼白毒素、紫杉醇、 5-氟尿嘧啶中的一種，所述的聲敏劑選自血卟啉類衍生物、ATX-70、ATX-S10、卟吩姆鈉、炎痛喜康、二甲基亞砜、阿糖胞苷、甲脂酸、蒽環(huán)類化合物中的一種。所述的化療藥物是阿霉素，聲敏劑是血卟啉單甲醚，所述的血卟啉單甲醚與阿霉素的藥物濃度比為20:1。一種超聲智能控釋的支架涂層的制備方法，所述的制備方法包括以下步驟a、將阿霉素鹽酸鹽溶解在丙酮溶液中，加入乙二胺將水溶性的阿霉素變?yōu)橛腿苄裕缓髮⒆冃园⒚顾厝芙庠诙燃淄楹偷谋旌先芤褐校?br> b、分別稱取聚乳酸和血卟啉單甲醚溶解此溶液中，然后再稱取聚異丙基丙烯酰胺-羥甲基丙烯酰胺三硫酯溶解在此溶液中，即得所述的支架涂層。所述的超聲智能控釋的支架涂層在支架中的應用。為實現上述第二個目的，本發(fā)明采取的技術方案是一種超聲智能控釋的載藥支架，由起支撐作用的支架和覆蓋在支架表面的涂層構成，所述的載藥支架是由權利要求1-6 任一所述的涂層以旋涂、浸涂或噴涂的方式涂敷到支架表面形成的，所述的支架是食管支架、胃腸道支架、膽管支架、支氣管支架、膀胱支架或輸尿管支架。所述的支架是膽管支架，所述的載藥支架是鎳鈦合金支架。一種超聲智能控釋的載藥支架的制備方法，所述的支架的制備方法是將權利要求 1-4任一所述制備得到的涂層以旋涂、浸涂或噴涂的方式涂敷到支架表面上。所述的載藥支架在腔道腫瘤疾病中的應用。本發(fā)明優(yōu)點在于
1、成功構建并合成了一種新的具有超聲智能控釋作用的支架涂層，首次發(fā)現并證實超聲具有對溫敏載藥釋放的控制作用，為今后藥物智能化控釋提供了一種新方法；
2、合成了具有超聲智能藥物控釋的載藥膽道支架，提出并證實了載藥支架在膽道惡性腫瘤輔助治療中的新作用，即支架在提供空腔臟器支撐作用的同時，利用支架為載體攜藥， 具有一定的腫瘤輔助治療作用，為空腔臟器惡性腫瘤治療提供了一種可能、可行的治療手段；
3、首次發(fā)現并證實超聲通過改變溫敏材料空間結構，促進溫敏材料包被藥物釋放的顯著作用。利用超聲可以起到指定部位的藥物智能控釋的效果，發(fā)揮局部的抗癌作用，減少抗癌藥物對人體重要組織的毒副作用，具有較高的臨床應用價值。


附圖1是兩親溫敏共聚物的紅外譜圖。附圖2是純鎳鈦合金紅外檢測譜圖。附圖3為兩親嵌段共聚物分子結構式。附圖4是共聚物NMR掃描。附圖5是兩親共聚物LCST檢測結果。附圖6是各材料接觸角檢測。附圖7是各組材料藥物釋放前后電子聲顯微鏡掃描圖。附圖8是各材料組超聲作用前、后SEM掃描。附圖9是本發(fā)明的具有溫敏包被藥物涂層的載藥支架的結構示意圖。附圖10是體外QBC在聯(lián)合用藥條件下的存活率。附圖11是B/C/D三種材料在不同的時間點在超聲和非超聲的條件下體外抑制膽管癌細胞增殖的影響。附圖12是各時間點阿霉素和血卟啉單甲醚的藥物濃度。圖12-1 (材料B，HMME)， 圖 12-2 (材料 B, D0X),圖 12-3 (材料 C, HMME),圖 12-4 (材料 C, D0X)。
附圖13是通過流式雙染檢測各種材料對QBC細胞的致凋亡情況。附圖14是對裸鼠進行超 聲的示意圖。附圖15是裸鼠腫瘤形成圖。附圖16是血液中超聲前后HMME和DOX的藥物濃度。附圖17是瘤體中超聲前后HMME和DOX藥物濃度。附圖18是治療后7天的瘤體差異，左圖為瘤體差異，右圖為治療后7天的腫瘤重量及藥物對腫瘤的抑制情況。附圖19是治療后14天的瘤體差異，左圖為瘤體差異，右圖為治療后14天的腫瘤重量及藥物對腫瘤的抑制情況。
具體實施例方式下面結合附圖對本發(fā)明提供的具體實施方式
作詳細說明。實施例1兩親嵌段共聚物P-(NIPAAm-C0-NHMAAm)與載藥支架材料的合成一、兩親嵌段共聚物合成
1. feift鏈轉移劑S-I-十二烷基-S，_(α，α，-二甲基-α，，-乙酸)三硫酯(DMP) 的合成
權利要求
1.一種超聲智能控釋的支架涂層，其特征在于，所述的涂層由溫敏聚合物與可降解疏水聚合物形成的兩親嵌段共聚物，可降解聚合物載體材料以及包埋在涂層中的化療藥物和聲敏劑組成。
2.根據權利要求1所述的涂層，其特征在于，所述的兩親嵌段共聚物是 P- (NIPAAm-CO-NHMAAm) -S3-C12，所述的可降解聚合物載體材料是PLLA。
3.根據權利要求1所述的涂層，其特征在于，所述的化療藥物選自阿霉素、山奈酚、長春新堿、喜樹堿、表鬼白毒素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶中的一種，所述的聲敏劑選自血卟啉類衍生物、ATX-70、ATX-S10、卟吩姆鈉、炎痛喜康、二甲基亞砜、阿糖胞苷、甲脂酸、蒽環(huán)類化合物中的一種。
4.根據權利要求4所述的涂層，其特征在于，所述的化療藥物是阿霉素，聲敏劑是血卟啉單甲醚，所述的血卟啉單甲醚與阿霉素的藥物濃度比為20:1。
5.一種超聲智能控釋的支架涂層的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括以下步驟a、將阿霉素鹽酸鹽溶解在丙酮溶液中，加入乙二胺將水溶性的阿霉素變?yōu)橛腿苄?，然后將變性阿霉素溶解在二氯甲烷和的丙酮混合溶液中；b、分別稱取聚乳酸和血卟啉單甲醚溶解此溶液中，然后再稱取聚異丙基丙烯酰胺-羥甲基丙烯酰胺三硫酯溶解在此溶液中，即得所述的支架涂層。
6.根據權利要求1-4任一所述的超聲智能控釋的支架涂層在支架中的應用。
7.一種超聲智能控釋的載藥支架，由起支撐作用的支架和覆蓋在支架表面的涂層構成，其特征在于，所述的載藥支架是由權利要求1-6任一所述的涂層以旋涂、浸涂或噴涂的方式涂敷到支架表面形成的，所述的支架是食管支架、胃腸道支架、膽管支架、支氣管支架、 膀胱支架或輸尿管支架。
8.根據權利要求7所述的載藥支架，其特征在于，所述的支架是膽管支架，所述的載藥支架是鎳鈦合金支架。
9.一種超聲智能控釋的載藥支架的制備方法，其特征在于，所述的支架的制備方法是將權利要求1-4任一所述制備得到的涂層以旋涂、浸涂或噴涂的方式涂敷到支架表面上。
10.根據權利要求7-8任一所述的載藥支架在腔道腫瘤疾病中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種超聲智能控釋的支架涂層及其制備方法和應用。本發(fā)明還提供一種超聲智能控釋的載藥支架及其制備方法和應用。本發(fā)明優(yōu)點在于成功構建并合成了一種新的具有超聲智能控釋作用的支架涂層，首次發(fā)現并證實超聲具有對溫敏載藥釋放的控制作用，為今后藥物智能化控釋提供了一種新方法；合成了具有超聲智能藥物控釋的載藥膽道支架，為空腔臟器惡性腫瘤治療提供了一種可能、可行的治療手段；首次發(fā)現并證實超聲通過改變溫敏材料空間結構，促進溫敏材料包被藥物釋放的顯著作用。利用超聲可以起到指定部位的藥物智能控釋的效果，發(fā)揮局部的抗癌作用，減少抗癌藥物對人體重要組織的毒副作用，具有較高的臨床應用價值。
文檔編號A61L31/10GK102319453SQ20111023582
公開日2012年1月18日 申請日期2011年8月17日 優(yōu)先權日2011年8月17日
發(fā)明者全志偉, 李松崗, 李濟宇, 王雪峰, 譚慶剛 申請人:上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院