專利名稱：一種含氯吡格雷的可溶片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于心腦血管疾病的藥物，具體涉及一種含氯吡格雷的 可溶片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著社會老齡化和生活水平的提高，心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率日
趨上升。根據(jù)最近的一項研究表明，在全球8個主要地區(qū)包括發(fā)達和發(fā)展中 國家的調(diào)查顯示，缺血性心臟病和腦血管疾病已成為主要的致死原因。如在 美國，心血管疾病遠超過癌癥，占全部死亡的42%,成為主要死因。在我 國，心腦血管疾病亦成為老年人常見多發(fā)病之一，尤其是腦血管疾病，患病 率最高達491.8/10萬人，明顯高于西方國家。
氯吡格雷化學名為(+)-(S)-alpha-(2-氯苯基)-6， 7-二氬噻吩并[3, 2-c] 吡咬-5(4H)乙酸曱酯，在水、曱醇、乙醇或冰醋酸中溶解，是一種新型血小 板凝集抑制劑。ATC分類為B01AC/04。氯吡格雷選擇性也抑制二磷酸腺苷 (ADP)與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導的糖蛋白GPlllb/llla 復合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制 血小板的聚集，但是還沒有分離出產(chǎn)生這種作用的活性代謝產(chǎn)物。除ADP 外，氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，抑制其 它激動劑誘導的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格 雷通過不可逆地修飾血小板ADP受體起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的壽 命受到影響。而血小板正常功能的恢復速率同血小板的更新有關(guān)。
氯吡格雷在臨床上主要用于治療動脈粥樣硬化疾病、劑型冠脈綜合癥、 預防冠脈內(nèi)支架才直入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。
可溶片是指能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片。可溶片可在水中極短 時間內(nèi)迅速崩解并溶化形成澄清或略帶乳光的溶液狀態(tài)。與其他片劑類型相比，可溶片與水接觸之后，由于高效水溶性輔料的迅速溶解，藥物能夠被有 效潤濕，從而快速溶解于水中。此外，由于是以真溶液狀態(tài)給藥，病人服用 后藥物能夠更加快速被吸收起效?？扇芷司哂幸后w制劑吸收起效快的優(yōu) 點之外，還具有固體制劑易保存，易運輸和穩(wěn)定性好的優(yōu)點，病人使用時只 需將藥片溶于水中，更加方便了吞咽困難的病人使用，大大提高了病人的順應性。
目前臨床上使用的氯吡格雷劑型仍主要為普通片劑，未見有可溶片劑的 相關(guān)報道，而普通片劑可能會存在崩解溶出慢，起效慢，生物利用度低的問 題。鑒于可溶片劑型具有上述諸多優(yōu)點以及氯吡格雷多用于心腦血管疾病患 者的特點，期望研究一種含氯吡格雷的可溶片劑，來達到提高氯吡格雷口服 生物利用度，更充分發(fā)揮藥效和提高病人順應性等目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供及一種含氯吡格雷的可溶片劑，解決現(xiàn)有制劑崩解 溶出慢、起效慢、生物利用度低的問題。更充分發(fā)揮藥效和提高病人順應性。 在制備可溶片的過程中，如何使片劑在與水接觸后的極短時間內(nèi)形成溶
液狀態(tài)是需要解決的一個關(guān)鍵問題。本發(fā)明通過使用高效水溶性輔料以及超 級崩解劑與藥物以適當?shù)谋壤M合后壓制成片劑，很好地解決了這一問題。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是 一種含氯吡格雷的可溶片 劑，含有活性成分氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽和藥用輔料，所述的藥用 輔料包括可溶性輔料；其特征在于所述的可溶性輔料選自可溶性淀粉、乳 糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇和甘露醇的一種或幾種混合物，氯吡 格雷與可溶性輔料:接重百分比計為1:1-10，優(yōu)選1: 3-6。
為了使片劑更快地形成細小顆粒并溶解于水中，所述的藥用輔料還含有 崩解劑，崩解劑占可溶片劑總重量百分比為1-20%，選自交聯(lián)聚維酮、低取 代羥丙基纖維素、交聯(lián)欺曱基淀粉鈉和交聯(lián)羧曱基纖維素鈉的一種或幾種的 混合物。崩解劑占可溶片劑總重量百分比優(yōu)選為2-8%，
為了滿足壓片要求，所述的藥用輔料還含有潤滑劑，所述的潤滑劑占可溶片劑總重量百分比為1-20%;所述的潤滑劑選自聚乙二醇(4000， 6000 )、 氯化鈉、己二酸、亮氨酸、油酸鈉和硼酸的一種或幾種混合物。潤滑劑占可 溶片劑總重量百分比優(yōu)選為2-8%。
氯吡格雷可溶片的制備方法可以是直接壓片法和濕法制粒壓片法。
1. 直接壓片法分別將主藥和所有輔料粉碎過100目篩以上，然后將 主藥和所有輔料充分混合均勻后直接壓片。
2. 濕法制粒壓片法分別將主藥和所有輔料升分碎過100目篩以上，然 后將藥物和可溶性輔料以及崩解劑混合均勾，加入粘合劑制軟材，制粒，干 燥，整粒，加入潤滑劑混勻后壓片。
制劑溶出試驗考察方法及結(jié)論
崩解時限以及溶解速度是評價可溶片劑的關(guān)4定指標，按照可溶片崩解時 限檢查法(中國藥典2005年版二部附錄XA)對制備的可溶片劑進行檢查。 具體方法如下
按照崩解時限檢查法(中國藥典2005年版二部附錄XA)所描述的裝置 和方法進行^r查，各片應該在3分鐘內(nèi)崩解并溶化。
本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)高溫(60。C )、高濕(RH92. 5%, RH75%， 25°C )及光照(4000 土 500Lx)等影響因素試驗后，外觀性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)及無菌檢 查均符合規(guī)定。
本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)加速試驗(40°C， RH75%) 6個月的考察結(jié)果，外觀性狀、 pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)及無菌檢查均符合規(guī)定。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明由于合理選用藥用輔料和組分比例，該可溶 片劑較之普通片劑，可在水中數(shù)分鐘內(nèi)迅速崩解并溶化形成溶液狀態(tài)，有利 于藥物的快速釋放和迅速起效，此外可溶片劑方便儲存和攜帶，同時具備了 液體制劑和固體制劑的特點。由于以溶液狀態(tài)給藥，尤其方便了吞咽不便的 心血管疾病患者，大大提高了病人的順應性。而且該可溶片劑的生產(chǎn)不需要 特殊的設(shè)備與材料，不需要增加額外的生產(chǎn)成本。
以下將結(jié)合實施例，對本發(fā)明進行較為詳細的說明。
具體實施例方式
實施例1含氯吡格雷的可溶片劑的制備
組分 用量(g)
碌u酸氫氯吡格雷 100
甘露醇 100 交聯(lián)羧曱基淀粉鈉11.0
聚乙二醇6000 9.0
制成 1000片
制備方法將硫酸氫氯吡格雷、甘露醇、交聯(lián)羧曱基淀粉鈉分別過IOO
目篩，然后將所有組分置于混合機中充分混合均勻，直接壓片即得。
所得片各項指標均符合藥典規(guī)定，按前述^r查方法，崩解時限合格，崩
解并溶化的時間為146秒。
實施例2 含氯吡格雷的可溶片劑的制備
組分 用量(g)
碌u酸氫氯吡格雷 100
乳糖 1000
交聯(lián)羧曱基纖維素鈉25.0
氯化鈉 15.0
制成 1000片
制備方法將硫酸氫氯吡格雷、乳糖、低取代羥丙基纖維素分別過IOO 目篩，然后將置于混合機中充分混勻，用5"/。的乳糖水溶液制成硬度適中的 軟材，24目篩制粒，40-45。C烘干，20目篩整理，計入氯化鈉混勻，壓片即 得。
所得片各項指標均符合藥典規(guī)定，按前述檢查方法，崩解并溶化時限合 格，崩解時間113秒。實施例3 含氯吡格雷的可溶片劑的制備
組分 用量(g)
碌u酸氫氯吡格雷 100
甘露醇 200
低取代羥丙基纖維素15.0
氯化鈉 5. 0
聚乙二醇6000 10.0
制成 1000片
制備方法將硫酸氫氯吡格雷、甘露醇、低取代羥丙基纖維素分別過 100目篩，然后將所有組分置于混合機中充分混合均勻，調(diào)節(jié)片重，直接壓 片即得。
所得片各項指標均符合藥典規(guī)定，按前述檢查方法，崩解并溶化時限合 格，崩解時間91秒。
權(quán)利要求
1、一種含氯吡格雷的可溶片劑，含有活性成分氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽和藥用輔料，所述的藥用輔料包括可溶性輔料；其特征在于所述的可溶性輔料選自可溶性淀粉、乳糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇和甘露醇的一種或幾種混合物，所述的氯吡格雷與可溶性輔料按重百分比計為1∶1-10。
2、 如權(quán)利要求1所述的含氯吡格雷的可溶片劑，其特征在于所述的氯 吡格雷與可溶性輔料按重百分比計1: 3-6。
3、 如權(quán)利要求1或2所述的含氯吡格雷的可溶片劑，其特征在于所述 的藥用輔料還含有崩解劑，崩解劑占可溶片劑總重量百分比為1-20%，選自交 聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧曱基淀粉鈉和交聯(lián)羧曱基纖維素鈉 的 一種或幾種的混合物。
4、 如權(quán)利要求3所述的含氯吡格雷的可溶片劑，其特征在于所述的崩 解劑占可溶片劑總重量百分比為2-8%。
5、 如權(quán)利要求3所述的含氯吡格雷的可溶片劑，其特征在于所述的藥 用輔料還含有潤滑劑，潤滑劑占可溶片劑總重量百分比為1-20%;所述的潤滑 劑選自聚乙二醇(4000, 6000 )、氯化鈉、己二酸、亮氨酸、油酸鈉和硼酸的 一種或幾種混合物。
6、 如權(quán)利要求5所述的含氯吡格雷的可溶片劑，其特征在于所述的潤 滑劑占可溶片劑總重量百分比為2-8%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氯吡格雷的可溶片劑及其制備方法。該可溶片劑含有活性成分氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽和藥用輔料，所述的藥用輔料包括可溶性輔料。按重量百分比，氯吡格雷與可溶性輔料的比例為1∶1-10。此外還可含有崩解劑和潤滑劑。氯吡格雷可溶片劑制備方法可以為直接壓片法或濕法制粒壓片法。與普通片劑相比，本發(fā)明具有崩解快，在水中能短時間之內(nèi)形成溶液狀態(tài)的優(yōu)點，且易于儲存和使用，尤其方便吞咽困難的患者用藥，大大提高了病人的順應性。
文檔編號A61K47/32GK101601660SQ20091010810
公開日2009年12月16日 申請日期2009年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月30日
發(fā)明者馮漢林, 葉冠豪, 丹 朱, 勇 李, 王志國 申請人:深圳海王藥業(yè)有限公司