專利名稱：治療慢性鼻炎的甲苯咪唑新劑型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及使用甲苯咪唑制備噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑，以及這些含有甲苯咪唑的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑在治療慢性鼻炎中的應用。
一、慢性鼻炎簡介I慢性鼻炎(chronic rh initis)是鼻腔粘膜和粘膜下層的慢性炎癥。表現(xiàn)為鼻粘膜的慢性充血腫脹，稱慢性單純性鼻炎(chronic simple rhinitis)。若發(fā)展為鼻粘膜和鼻甲骨的增生肥厚，稱慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)。
(一)病因1.局部病因(1)急性鼻炎反復發(fā)作或治療不徹底而演變成慢性鼻炎。
(2)由于鄰近的慢性炎癥長期刺激或畸形，致鼻發(fā)生通氣不暢或引流阻塞，如慢性鼻竇炎、鼻中隔偏曲、慢性扁桃體炎或腺樣體肥大等。
(3)鼻腔用藥不當或過量過久形成藥物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)，常見于久用滴鼻凈之后。
2.全身病因(1)長期慢性疾病，如內分泌失調、長期便秘、腎臟病和心血管疾病等，而致鼻粘膜長期或屢發(fā)性充血或瘀血。
(2)維生素缺乏，如維生素A或C。
(3)煙酒過度可影響鼻粘膜血管舒縮而發(fā)生障礙。
(4)長期服用利血平等降壓藥物，可引起鼻腔血管擴張而產生似鼻炎的癥狀。
3.環(huán)境因素在有水泥、煙草、煤塵、面粉或化學物質等環(huán)境中的工作者，鼻粘膜受到物理和化學因子的刺激與損害，可造成慢性鼻炎。溫濕度急劇變化的環(huán)境，如煉鋼、冷凍、烘熔等車間工人，也較易發(fā)生此病。
(二)治療原則 消炎消腫，通氣引流和盡量維護鼻粘膜的生理功能，同時要注意對病因的處理。
二、慢性單純性鼻炎(一)病理 粘膜深層血管慢性擴張，尤以下鼻甲海綿狀血竇變化最明顯。粘液腺功能活躍，分泌增多。
鼻甲粘膜腫脹，但粘膜下組織無明顯增生性改變。
(二)臨床表現(xiàn)
1.鼻塞間歇性或交替性。①間歇性鼻塞一般表現(xiàn)為白天、勞動或運動時減輕，夜間、靜坐或寒冷時加重。②交替性鼻塞側臥時位于下側的鼻腔常阻塞加重；轉臥另一側后，剛才位于上側沒有鼻塞或鼻塞較輕的鼻腔，轉到下側后出現(xiàn)鼻塞或鼻塞加重而剛才位于下側的鼻腔鼻塞減輕。此外，嗅覺可有不同程度的減退，說話呈閉塞性鼻音。由于鼻涕長期流經鼻前庭和上唇部，可致皮炎或濕疹，多見于小孩。鼻涕向后可流入咽腔，出現(xiàn)咳嗽、多痰等癥狀。
2.多涕常為粘液性或粘膿性，偶呈膿性。膿性者多于繼發(fā)性感染后出現(xiàn)。
3.檢查鼻粘膜腫脹，表面光滑、濕潤，一般呈暗紅色。鼻甲粘膜柔軟而富有彈性，探針輕壓可現(xiàn)凹陷，但移開探針則凹陷很快復原，特別在下鼻甲為明顯。若用1～2％麻黃素液作鼻粘膜收縮，則鼻甲迅速縮小?？偙堑阑蛳卤堑烙姓骋盒曰蚰撔苑置谖铩?br> (三)治療 治療原則為恢復鼻腔通氣功能，排除分泌物，根除病因。
1.1％麻黃素或呋喃西林麻黃素液、氯霉素麻黃素液滴鼻，每日3次，2.0.25~0.5％普魯卡因作鼻丘封閉或下鼻甲粘膜下封閉，每次1~1.5ml，隔日1次，或每周2次，5次為一療程。
3.超短波或紅外線理療，可改善局部血循環(huán)以減輕癥狀。
4.經上述療法無效時，可選用硬化劑作下鼻甲注射治療。
5.找出與疾病有關的病因并及時治療。鍛煉身體增強機體抵抗力。
三、慢性肥厚性鼻炎慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)為鼻粘膜、粘膜下層及鼻甲骨的增生肥厚性改變，一般由慢性單純性鼻炎發(fā)展而來。
(一)病理粘膜上皮纖毛脫落，變?yōu)閺蛯恿⒎缴掀?，粘膜下層由水腫繼而發(fā)生纖維組織增生而使粘膜肥厚，久之，可呈桑椹狀或息肉樣變，骨膜及骨組織增生，鼻甲骨骨質也可呈肥大改變。
(二)臨床表現(xiàn)1.鼻塞較重，多為持續(xù)性、常張口呼吸，嗅覺多減退。
2.鼻涕稠厚，多呈粘液性或粘膿性。由于鼻涕后流，刺激咽喉致有咳嗽、多痰。
3.當肥大的中鼻甲壓迫鼻中隔時，可引起三叉神經眼支所分出的篩前神經受壓或炎癥，出現(xiàn)不定期發(fā)作性額部疼痛，并向鼻梁和眼眶放射，稱篩前神經痛，又稱篩前神經綜合癥。
4.檢查①下鼻甲明顯肥大，或下鼻甲與中鼻甲均肥大，常致鼻腔堵塞。鼻腔底部或下鼻道有粘液性或粘膿性分泌物。②粘膜腫脹，呈粉紅色或紫紅色，表面不平，或呈結節(jié)狀或桑椹狀，尤以下鼻甲前端及其游離緣為明顯。探針輕壓凹陷不明顯，觸之有硬實感。③局部用血管收縮劑后粘膜收縮不明顯。
(三)治療1.血管收縮劑滴鼻液的應用，限于輕型病例。
2.下鼻甲粘膜下硬化劑注射，其作用機理為硬化劑注射后，可使局部發(fā)生化學性炎性反應，產生疤痕組織，縮小鼻甲體積，改善通氣。常用50％葡萄糖液加15％氯化鈉溶液、5％魚肝油酸鈉或80％甘油等。鼻甲表面麻醉后，用22～23號細長針頭從下鼻甲下緣前端平行向后刺入，勿刺通粘膜，邊退針邊注射硬化劑，直至針頭拔出為止。亦可于下鼻甲前端、中部、后端分3次注射，每側注射0.5ml，每10天1次，以3～5次為一療程。
3.下鼻甲粘膜下電凝固肥厚的粘膜組織，使產生疤痕收縮。在表面麻醉后，電針頭從下鼻甲前端刺入，凝固20～30秒鐘后拔出，電流為10～30毫安。
4.冷凍手術，是將特制的冷凍頭置于下鼻甲表面做冷凍，每次1～2分鐘，使病變粘膜壞死脫落而再生粘膜。
5.手術療法，一般治療無效，或粘膜顯著肥厚，或肥厚部分位于下鼻甲后端或下緣，可行下鼻甲部分切除術或中鼻甲部分切除術。下鼻甲切除不宜過多，原則上不超過下鼻甲的1/3，以免影響鼻粘膜功能或繼發(fā)萎縮性鼻炎。骨性肥大者，宜行下鼻甲粘-骨膜下切除術，既可改善鼻腔的通氣引流，又無損于鼻粘膜的生理功能。
6.對全身慢性疾病或鄰近病灶如鼻中隔偏曲或鼻竇炎等，亦給予適當治療。
四、甲苯咪唑簡介甲苯咪唑，英文通用名稱為Mebendazole；一般名稱為5-苯甲酰苯并咪唑氨甲酸甲酯、苯甲酰咪胺甲酯、二苯酮胍甲酯、二苯酮米胺酯、甲苯達唑、甲基咪唑等。為廣譜驅蟲藥?？捎绊懴x體多種生化代謝途徑。本藥可以抑制腸道寄生蟲對葡萄糖的攝取，導致蟲體內的糖原耗竭；也可與蟲體微管蛋白結合抑制微管聚集，從而抑制分泌顆粒轉運和其它亞細胞器運動；還可抑制蟲體線粒體延胡索酸還原酶系統(tǒng)，減少ATP生成，從而干擾蟲體生存和繁殖而導致其死亡。本藥有完全殺死鉤蟲卵和鞭蟲卵以及部分殺死蛔蟲卵的作用。體外試驗證明5mg/L可抑制鉤蟲幼蟲的發(fā)育。此外，大劑量、長療程使用本藥，還有治療旋毛蟲病和包蟲病的作用。人口服甲苯咪唑吸收少(5％-10％)?？诜?-5小時血藥濃度達峰值，但不到服藥量的0.3％。每日服用200mg，3日后血藥濃度不超過0.3mg/L。藥物在體內分布于血漿、肝、肺等部位，主要在肝內代謝。半衰期為2.5-5.5小時，肝功能不良(膽汁淤積)時則可達35小時。本藥口服后24小時內以原形或2-氨基代謝物經消化道排泄，5％-10％隨尿排泄。
五、迄今，國內外都尚未見任何將甲苯咪唑用于治療慢性鼻炎的報道或文獻記載。
本發(fā)明將甲苯咪唑作為單獨的有效成分或與其它藥物一起配成復方，制成鼻腔給藥的劑型，這些劑型包括，但不限于滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑。
本發(fā)明所述的用甲苯咪唑或用含甲苯咪唑的復方制成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的適應癥，包括，但不限于以下病癥慢性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎。
使用本發(fā)明所述的用甲苯咪唑或用含甲苯咪唑的復方制成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑，對于慢性性鼻炎患者，直接鼻腔給藥，可有效地緩解相關的癥狀。
本發(fā)明所述的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑，均符合《中華人民共和國藥典》(2000年版二部)關于滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的定義。
本發(fā)明所述的慢性性鼻炎，是本領域的技術人員所熟知的，現(xiàn)代的醫(yī)學書籍中有其準確的定義。其病理學改變如前所述。
通過以下實施例對本發(fā)明的甲苯咪唑滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的制備，以及用甲苯咪唑滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑治療慢性鼻炎的應用進行描述。需說明的是，下述實施例只是用來說明而非限制本發(fā)明，本領域技術人員所熟知的通過其他給藥途徑將甲苯咪唑用于治療鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎的技術均在本發(fā)明的范圍內。
實施例1甲苯咪唑鼻腔噴霧劑的制備在萬級環(huán)境中，將甲苯咪唑溶于生理鹽水，制備成1mg/ml的溶液，加入潔爾滅，使?jié)崰枩绲臐舛葹?.02％。將此藥液灌裝于鼻腔噴霧劑瓶中，擰上噴霧閥即得甲苯咪唑鼻腔噴霧劑。
實施例2甲苯咪唑鼻腔氣霧劑的制備在萬級環(huán)境中，將甲苯咪唑溶于生理鹽水，制備成1mg/ml的溶液。加入潔爾滅，使?jié)崰枩绲臐舛葹?.02％。將此藥液灌裝于鼻腔氣霧劑瓶中，加入拋射劑，裝上氣霧閥，即得甲苯咪唑鼻腔氣霧劑。
實施例3甲苯咪唑鼻腔粉霧劑的制備在萬級環(huán)境中，將甲苯咪唑20mg、羥丙基纖維素(HPC)980mg、氯芐烷銨0.1mg共混合，得到均一的甲苯咪唑為1μg/mg的粉體，粉體粒徑應為30～150μm，充填入硬膠囊內，得鼻腔給藥甲苯咪唑粉霧劑。使用時經鼻用粉霧裝置噴入給藥。
實施例4甲苯咪唑滴鼻劑的制備在萬級環(huán)境中，將甲苯咪唑溶于生理鹽水，制備成1mg/ml的溶液，加入潔爾滅，使?jié)崰枩绲臐舛葹?.02％。將此藥液灌裝于滴鼻劑瓶中，即得甲苯咪唑滴鼻劑。
實施例5甲苯咪唑噴霧劑治療慢性鼻炎甲苯咪唑治療慢性鼻炎20例，取得了顯著的臨床效果。
一般資料 門診病例20例，其中男12例，女8例；年齡16～44歲，平均27歲。患者病程13個月至12年。慢性單純性鼻炎7例，慢性肥厚性鼻炎13例。所有病例均曾接受藥物治療，3例曾接受冷凍治療，3例曾接受激光治療，4例曾接受下鼻甲藥物注射，藥物不詳。
治療方法 患者采用“實施例1”所述的甲苯咪唑噴霧劑治療，每天鼻腔給藥噴二次，療程均為15天，期間禁用其他抗炎藥物及其他類型的滴鼻劑。
療效評價標準 以末次隨訪時檢查情況為標準。痊愈鼻塞癥狀完全消失，鼻腔完全恢復通氣，鼻分泌物及嗅覺亦有改善，下鼻甲明顯縮小。好轉鼻塞明顯改善，僅在上呼吸道感染或側臥時有輕微鼻塞現(xiàn)象，下鼻甲較治療前有不同程度縮小。無效隨訪時間內鼻塞無改善，下鼻甲無改變。
結果 兩組治療后1周、2周、1個月及3個月分別隨訪4次，以后不定期隨訪。隨訪時間長者9個月，最短者1個月，平均隨訪4個月。
慢性單純性鼻炎7例(痊愈2例，好轉4例，無效1例)；有慢性肥厚性鼻炎13例(痊愈4例，好轉9例，無效2例)。
實施例6甲苯咪唑氣霧劑治療慢性鼻炎某男，33歲，患慢性鼻炎6年，頭痛、頭暈、鼻塞，感冒時癥狀更加嚴重，使用“實施例2”所述的甲苯咪唑氣霧劑治療，12天后癥狀消失。隨訪30天，未見復發(fā)。以后除感冒時再無鼻炎癥狀。
實施例7甲苯咪唑粉霧劑治療慢性鼻炎個案某女，45歲，因患感冒治療不及時造成慢性鼻炎，鼻塞、流鼻涕，夜晚不能用鼻呼吸，只能用口呼吸。用“實施例3”所述的甲苯咪唑粉霧劑治療，每天一次，持續(xù)15天，鼻塞的癥狀全部消失，治療2周后，慢性鼻炎癥狀全部消失。
實施例8甲苯咪唑滴鼻劑治療慢性鼻炎個案某男，33歲，慢性鼻煙病史6年，鼻塞，頭暈頭痛，用“實施例4”所述的甲苯咪唑滴鼻劑行滴鼻治療，每天一次，持續(xù)15天，從用藥第5天起，癥狀逐日減輕。繼續(xù)同法使用甲苯咪唑滴鼻劑，10天后復查，癥狀完全消失。
權利要求
1.將甲苯咪唑作為有效成分制成的鼻腔給藥的劑型，這些劑型包括①滴鼻劑；②噴霧劑；③氣霧劑；④粉霧劑。
2.甲苯咪唑在用作治療慢性鼻炎的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑的生產中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用甲苯咪唑制備噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑，以及這些含有甲苯咪唑的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑在治療慢性性鼻炎中的應用。
文檔編號A61K9/12GK1748677SQ20041007845
公開日2006年3月22日 申請日期2004年9月14日 優(yōu)先權日2004年9月14日
發(fā)明者鄭文婕, 王鶴堯 申請人:鄭文婕, 王鶴堯