專利名稱：用于治療眼睛疾病的油包水型乳液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)眼內(nèi)施用治療劑來(lái)治療眼睛病癥或疾病的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
通過(guò)直接在玻璃體腔中注射治療劑來(lái)治療眼睛疾病已經(jīng)在過(guò)去展示了有前途的成果。Macugen (寡聚核苷酸)和Lucentis (單克隆抗體)是可以有效治療視網(wǎng)膜疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品。
然而，它們?cè)诓Ａw中的半衰期相對(duì)較短，導(dǎo)致為了維持效果需要重復(fù)注射。因?yàn)椴Ａw液隨時(shí)間更新，所以這些產(chǎn)品會(huì)被快速清除。
這個(gè)問(wèn)題在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)得到解決:例如，W02009/046198描述了一種以持續(xù)釋放動(dòng)力學(xué)在玻璃體中施用治療劑的方法；這種方法涉及在玻璃體腔中形成包含所述治療劑的宏觀膠狀結(jié)構(gòu)。另外，EP2187980描述了在玻璃體腔中與聚合物前驅(qū)體組合注射治療齊IJ，所述聚合物前驅(qū)體將會(huì)原位形成適合于使所述治療劑實(shí)現(xiàn)控制釋放的水凝膠。
然而，如這些專利申請(qǐng)中所描述的在受試對(duì)象的玻璃體中注射凝膠或膠狀結(jié)構(gòu)可能會(huì)引起受試對(duì)象的視覺(jué)不適，因?yàn)橐曇氨凰瞿z或膠狀結(jié)構(gòu)侵入。
在其它現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中，可以將固體植入物注射到受試對(duì)象的眼睛中，以在數(shù)月內(nèi)釋放活性成分。然而，這種施用形式在患者眼睛內(nèi)引入了固體，這在一些情況下是不希望有的。此外，這種方法更適合于施用親脂性藥劑而不是施用親水性藥劑，并且不能被選擇用于施用生物藥劑，例如蛋白質(zhì)和單克隆抗體。
因此，需要一種用于在玻璃體腔中持續(xù)釋放包含親水性治療劑(例如蛋白質(zhì)或核酸)的組合物的方法。當(dāng)所述組合物位于玻璃體內(nèi)時(shí)如何確保患者的視覺(jué)舒適是另一個(gè)問(wèn)題。
意外地，申請(qǐng)人認(rèn)識(shí)到油包水乳液可以是一種用于施用親水性治療劑的有效運(yùn)載體。油包水型乳液是兩相系統(tǒng)，其中水滴分散在油相內(nèi)。
油包水型乳液作為運(yùn)載體用于持續(xù)釋放治療劑的用途在所屬領(lǐng)域中是眾所周知的。舉例來(lái)說(shuō)，W001/89479公開(kāi)了使用油包水型乳液以持續(xù)釋放動(dòng)力學(xué)對(duì)親水性活性成分進(jìn)行腸胃外施用。
本發(fā)明因此涉及使用油包水型乳液對(duì)需要其的受試對(duì)象眼內(nèi)施用治療劑，從而提供持續(xù)釋放動(dòng)力學(xué)并 且避免受試對(duì)象的視野在日常生活中受到任何侵入或避免安全問(wèn)題。
申請(qǐng)人提議的溶液的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于，當(dāng)眼內(nèi)注射時(shí)，本發(fā)明的油包水乳液形成治療劑的儲(chǔ)庫(kù)，其可以是層的形式或泡的形式并且密度低于玻璃體液。因此，當(dāng)注射后，所述組合物將從注射部位快速(在0.5秒到I分鐘內(nèi))上移到玻璃體上部。因此,這種液體儲(chǔ)庫(kù)將漂浮在玻璃體上位于視野之外，從而避免了施用組合物的受試對(duì)象的任何視覺(jué)不適。治療劑然后在兩周到6個(gè)月范圍的一段時(shí)期內(nèi)從儲(chǔ)庫(kù)持續(xù)釋放。本發(fā)明的組合物具有另一個(gè)優(yōu)勢(shì)，其與玻璃體和靶向組織(例如脈絡(luò)膜或視網(wǎng)膜)物理接觸，從而實(shí)現(xiàn)治療劑的靶向釋放。
定義
在本發(fā)明中，以下術(shù)語(yǔ)具有以下含義:
-“乳液”:由兩種不混溶組分如油和水構(gòu)成的膠體系統(tǒng)。一種組分(分散相)以液滴形式分散在構(gòu)成連續(xù)相的另一種組分中。
-“油包水型乳液”:由水或水滴(即分散相)分散在油相(即連續(xù)相)中而構(gòu)成的乳液。為了避免相分離，油包水型乳液還包含表面活性劑(如下文所定義)。
-“持續(xù)釋放動(dòng)力學(xué)”:描述了以預(yù)定速率在延長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)化合物的緩慢釋放動(dòng)力學(xué)。
-“眼內(nèi)施用”:在眼球內(nèi)直接注射產(chǎn)品，即在眼睛的前房或后腔(玻璃體腔)內(nèi)注射。
-“表面活性劑”:定義了降低兩種液體間的界面張力的物質(zhì)。
-“可生物吸收”:定義了在生物環(huán)境中逐漸消失的化合物。
-“治療劑”:描述了當(dāng)適量施用時(shí)，能夠減緩或停止疾病或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)展、加重或惡化；減輕疾病或病癥的癥狀；治愈疾病或病癥的分子或物質(zhì)，優(yōu)選生物分子，例如寡聚核苷酸、siRNA、miRNA> DNA片段、適體(aptamer)、肽、抗體、蛋白質(zhì)等,或化學(xué)實(shí)體。
-“治療有效量”:用于減緩或停止疾病或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)展、加重或惡化；減輕疾病或病癥的癥狀；治愈疾病或病癥的必需且足夠的治療劑的量。
-“親水性”:定義了典型地具有電荷極性并且能夠發(fā)生氫鍵結(jié)合，從而與在油或其它溶劑中相比，在水中更容易溶解的分子或分子部分。
-“親脂性”:是指能夠溶解在脂肪、油、脂質(zhì)和非極性溶劑中的化合物。
-“不混溶”:與另一種液體不結(jié)合或混合，或者與另一種液體不立即結(jié)合或混合的液體。
-“植入物”是植入生物組織中的通常由聚合物構(gòu)成的固體劑型，其中活性成分被摻入所述聚合物中以緩慢釋放。
-“儲(chǔ)庫(kù)”是活性成分的儲(chǔ)備，其可以是固體或液體。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種使用于通過(guò)眼內(nèi)途徑、優(yōu)選通過(guò)眼內(nèi)注射來(lái)治療需要其的患者的眼睛疾病或病癥的組合物，其中組合物是油包水型乳液，所述乳液包含油相、溶解于油相中的親脂性表面活性劑、分散于油相中的水相、溶解于該分散水相中的親水性治療劑，其中組合物的密度低于1，優(yōu)選在0.91到0.97g/cm3的范圍內(nèi)。密度是通過(guò)用乳液填充經(jīng)過(guò)校正的容量瓶并在天平上稱重來(lái)測(cè)量。然后計(jì)算體積/質(zhì)量比。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，如使用Malvern U.K.的Kinexus Pro在20°C下所測(cè)量，組合物在20°C的粘度在25到IOOOOmPa.s的范圍內(nèi)。
優(yōu)選地，平均水滴尺寸在20nm到600nm的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，平均水滴尺寸在25nm到500nm、優(yōu)選30nm到200nm、 更優(yōu)選50_100nm的范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，平均水滴尺寸在20nm到IOOnm的范圍內(nèi)。乳液液滴的平均粒度是在水中稀釋之后使用高性能粒度分析儀(High Performance Particle Sizer) (Malvern Instruments,UK)通過(guò)準(zhǔn)彈性光散射來(lái)測(cè)定的。
組合物在眼睛內(nèi)持續(xù)釋放親水性治療劑。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物使用于通過(guò)眼內(nèi)途徑治療患者的眼睛疾病或病癥，其中組合物是油包水型乳液，所述乳液包含油相、溶解于油相中的親脂性表面活性劑、分散于油相中的水相、溶解于該分散水相中的親水性治療劑，且其中組合物的密度低于1，優(yōu)選在0.91到0.97g/cm3的范圍內(nèi)，且其中組合物的粘度在20°C下在25到IOOOOmPa.s的范圍內(nèi)，且其中水滴尺寸在20nm到600nm的范圍內(nèi)，且其中通過(guò)眼內(nèi)途徑的使用是眼內(nèi)注射。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，油相選自包含以下各項(xiàng)的群組:甘油三酯如中鏈或長(zhǎng)鏈甘油三酯、甘油單酯、甘油二酯、植物油或礦物油。
優(yōu)選地，親脂性表面活性劑選自包含以下各項(xiàng)的群組:山梨糖醇酐酯，例如山梨糖醇酐硬脂酸酯、山梨糖醇酐月桂酸酯和山梨糖醇酐單棕櫚酸酯；膨潤(rùn)土 ；甘油單硬脂酸酯；丙二醇單月桂酸酯；和其混合物。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，水相以相對(duì)于組合物的總重量以0.1到70重量％范圍內(nèi)的量存在于本發(fā)明的組合物中，優(yōu)選2到50% w/w,更優(yōu)選10到30% w/w。
優(yōu)選地，親水性治療劑選自包含以下各項(xiàng)的群組:單克隆抗體(完整的或Fab片段)，例如雷珠單抗(ranibizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、西妥昔單抗(cituximab)或利妥昔單抗(rituximab)；
抗血管生成分子,例如哌加他尼(pegaptanib)；
ROCK(Rho-激酶)抑制劑，例如法舒地爾(fasudil)；
蛋白質(zhì)，例如抗⑶160S-HLA-G或激活WNT(無(wú)翅型整合位點(diǎn))用于光感受器細(xì)胞的存活的WNT3A蛋白；
生長(zhǎng)因子，例如上皮生長(zhǎng)因子(EGF)、抗EGF或TGF (轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子)；
siRNA,例如siRNA抗精氨酸酶；
miRNA ；
寡聚核苷酸，例如反義DNA或反義RNA ；
鐵螯合分子，例如去鐵酮(deferiprone)和水楊醒異煙酰腙(salicylaldehydeisonicotinoyl hydrazone)；
抗炎分子,例如表沒(méi) 食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(epigallocatechin gallate)；
用于對(duì)抗眼睛感染的抗生素，例如利奈唑胺(Iinezolide)、克拉維酸(clavulamicacid)、大環(huán)內(nèi)酯；
抗炎分子，優(yōu)選選自包含以下各項(xiàng)的群組:皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松(dexamethasone)和其親水性衍生物；和其混合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物另外包含處于油相中的親脂性治療劑，所述親脂性治療劑選自包含以下各項(xiàng)的群組:環(huán)孢菌素A、葉黃素、α -生育酚和地塞米松棕櫚酸酯。
根據(jù)本發(fā)明，組合物可以另外包含粘度調(diào)節(jié)劑，例如透明質(zhì)酸鈉的水凝膠、卡波泊(carbopol)凝膠、輕乙基纖維素、葡聚糖(dextran)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、膠原蛋白，和/或PH緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、tris緩沖劑、組氨酸緩沖劑或乙酸鹽緩沖劑，和/或滲透壓調(diào)節(jié)劑，例如NaCl、KCl、CaCl2、甘油、甘露醇、α -海藻糖或丙二醇。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以在玻璃體內(nèi)注射。
可以用本發(fā)明的組合物治療的眼睛疾病或病癥優(yōu)選選自包含以下各項(xiàng)的群組:青光眼、前葡萄膜炎、視網(wǎng)膜氧化、年齡相關(guān)性黃斑變性、后葡萄膜炎、糖尿病性黃斑水腫和中央靜脈阻塞。
本發(fā)明還涉及一種醫(yī)藥組合物，其包含本發(fā)明的組合物，且另外包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
本發(fā)明還涉及一種包含如上文所述的油包水型乳液的藥物。
本發(fā)明還涉及一種用于治療眼睛病癥或疾病的方法，其包括通過(guò)眼內(nèi)途徑對(duì)需要其的患者施用本發(fā)明的組合物，其中治療量的親水性治療劑溶解于該分散水相中。在本發(fā)明的方法中，所述治療劑在患者眼睛內(nèi)持續(xù)釋放。
在一個(gè)實(shí)施方案中，注射的組合物的體積在5到250微升的范圍內(nèi)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物或藥物被注射到患者眼睛的玻璃體腔中或前房中。
本發(fā)明還涉及一種包含根據(jù)本發(fā)明的組合物或藥物的裝置。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述裝置包含體積為20到350微升的本發(fā)明的組合物。
根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，組合物、醫(yī)藥組合物、藥物或裝置不是植入物。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明因此涉及一種使用于通過(guò)眼內(nèi)途徑治療眼睛疾病或病癥的組合物，其中組合物是油包水型乳液，所述乳液包含油相、溶解于油相中的親脂性表面活性劑、分散于油相中的水相和溶解于該分散水相中的親水性治療劑，組合物的密度低于1，粘度在20°C下在25到IOOOOmPa.s的范圍內(nèi)，其中水滴的平均尺寸在20nm到600nm的范圍內(nèi)，所述組合物持續(xù)釋放親水性治療劑，且其中通過(guò)眼內(nèi)途徑的使用是眼內(nèi)注射。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，油包水型乳液的油相包含油，所述油選自包含以下各項(xiàng)的群組:甘油三酯，例如半合成油:中鏈甘油三酯(MCT)或長(zhǎng)鏈甘油三酯；甘油單酯；甘油二酯；或植物油例如蓖麻油或礦物油。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，乳液不含油酸乙酯、大豆油或其混合物。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，油包水型乳液中的油相的量相對(duì)于總?cè)橐旱闹亓吭?0到99.9重量％ 的范圍內(nèi)，優(yōu)選50到98% w/w,更優(yōu)選70到90% w/w。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，乳液包含一種或多種親脂性表面活性劑，所述表面活性劑的量足以確保乳液的油包水型。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述親脂性表面活性劑選自包含以下各項(xiàng)的群組:山梨糖醇酐酯例如山梨糖醇酐硬脂酸酯和山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、膨潤(rùn)土、甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯和丙二醇單月桂酸酯或其混合物、泊洛沙姆(poloxamer) 188、泊洛沙姆282、泊洛沙姆407、泰洛沙泊(tyloxapol)、維生素ED聚乙二醇玻拍酸酯(vitamin ED-polyethyIene glycol succinate)、十八十六醇混合物、膽固醇、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、月桂酸、肉豆蘧酸、肉豆蘧醇、亞油酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、油醇。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，乳液不含選自由以下各項(xiàng)組成的群組的至少一種表面活性劑:山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、聚山梨醇酯20(TWeen20)、山梨糖醇酐三油酸酯(Span85)、磷脂例如蛋卵磷脂、或其混合物。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，組合物的表面活性劑的HLB(親水-親油平衡)在O到9、優(yōu)選2到8的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，油包水型乳液中的親脂性表面活性劑的量相對(duì)于總?cè)橐旱闹亓吭?.1到10重量％的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.5到5% w/w,更優(yōu)選I到2% w/w。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，油包水型乳液中的水相相對(duì)于總?cè)橐旱闹亓恳?.1到小于50重量％范圍內(nèi)的量存在,優(yōu)選0.5到15% w/w,更優(yōu)選2到10% w/w。優(yōu)選地,所述水相是水或基本上由水構(gòu)成。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，組合物包含一種或多種親水性治療劑，所述治療劑存在于油包水型乳液的水滴中。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，親水性治療劑選自包含以下各項(xiàng)的群組:單克隆抗體(完整的或片段Fab)，例如雷珠單抗、貝伐單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗和利妥昔單抗；抗血管生成分子，例如哌加他尼；R0CK (Rho-激酶)抑制劑，例如法舒地爾；蛋白質(zhì)，例如抗CD160S-HLA-G ;激活WNT(無(wú)翅 型整合位點(diǎn))用于光感受器細(xì)胞存活的WNT3A蛋白；生長(zhǎng)因子，例如上皮生長(zhǎng)因子(EGF)、抗EGF或TGF(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子)；siRNA，例如siRNA抗精氨酸酶、miRNA ;寡聚核苷酸，例如反義DNA或反義RNA ;鐵螯合分子，例如去鐵酮和水楊醛異煙酰腙；抗炎分子，例如表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯；或用于對(duì)抗眼睛感染的抗生素，例如利奈唑胺、克拉維酸、大環(huán)內(nèi)酯；抗炎分子，優(yōu)選選自包含以下各項(xiàng)的群組:皮質(zhì)類固醇例如地塞米松和其親水性衍生物；和其混合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，乳液中的親水性治療成分的量相對(duì)于乳液的總重量在0.01到10重量％的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.05到5% w/w，更優(yōu)選0.1到1% w/w。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，親水性治療劑不是包含治療劑和聚合物的藥物復(fù)合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，乳液另外包含處于油相中的一種或多種親脂性治療齊U。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述親脂性治療劑選自包含以下各項(xiàng)的群組:環(huán)孢菌素A、葉黃素、α -生育酚和地塞米松棕櫚酸酯。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，乳液中的親脂性治療成分的量相對(duì)于乳液的總重量在0.01到10重量％的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.05到5% w/w，更優(yōu)選I到2% w/w。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，親脂性治療劑不是包含治療劑和聚合物的藥物復(fù)合物。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，油包水乳液不含選自由以下各項(xiàng)組成的群組的至少一種代謝降解酶抑制劑:CYP3A抑制劑、蛋白酶抑制劑如抑肽酶(aprοt iniη)、胰凝乳蛋白酶抑制劑(chymostatin)、桿菌肽(bacitracin)、苯甲脒、磷酰二肽(phosphoramidon)、亮抑酶肽(Ieupeptin)、苯丁抑制素(bestatin)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑(cystatin)、抑氨肽酶肽(amastatin)、抑胃酶肽(pepstatin)、馬鈴薯羧肽酶、大豆胰蛋白酶抑制劑、二異丙基氟磷酸或EDTA。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，油包水乳液不含選自由以下各項(xiàng)組成的群組的至少一種藥物輸出P糖蛋白酶抑制劑:果汁中所含的類黃酮，例如柚皮素(naringenin)、異槲皮素(isoquercetin)、槲皮素(quercetin)或維生素E生育酌■乙二醇玻拍酸酯(vitamin E tocopheryl glycolsuccinate) (TPGS)。
本發(fā)明的油包水型乳液的密度低于玻璃體液，玻璃體液的密度相當(dāng)于(如果不等于)水的密度。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的油包水型乳液的密度小于I。優(yōu)選地，油包水型乳液的密度在0.90到0.99、優(yōu)選0.91到0.97、更優(yōu)選0.93到0.96的范圍內(nèi)。因此，當(dāng)注射到玻璃體中時(shí)，乳液將位于玻璃體液之上。
另外，當(dāng)注射后，組合物將形成不易破碎的儲(chǔ)庫(kù)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，儲(chǔ)庫(kù)具有泡的形式。泡不會(huì)破碎成若干液滴這一事實(shí)與組合物的表面張力、界面張力和粘度有關(guān)。組合物的這三種物理化學(xué)性質(zhì)可被認(rèn)為接近組合物中所用的油相的性質(zhì)。作為實(shí)例，中鏈甘油三酯(MCT)呈現(xiàn)30mN/m的表面張力、45mN/m的界面張力和在20°C下的27到33mPa.s的粘度，且物理化學(xué)性質(zhì)的這種組合避免MCT破碎成若干油滴。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，取決于油中乳化水的量，組合物的粘度在20°C下在5到IOOOOmPa.s的范圍內(nèi)，優(yōu)選在20°C下在25到5000mPa.s的范圍內(nèi)，優(yōu)選在20°C下在24到IOOOmPa.s的范圍內(nèi)，優(yōu)選在20°C下在25到500mPa.s的范圍內(nèi)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，組合物的粘度在20°C下在5到IOOmPa.s的范圍內(nèi)，優(yōu)選在20°C下在5到50mPa.s的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在20°C下在5到20mPa.s的范圍內(nèi)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，組合物的粘度在20°C下在100到IOOOOmPa.s的范圍內(nèi)，優(yōu)選在20°C下在500到IOOOOmPa.s的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在20°C下在5000到IOOOOmPa.s的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，粘度是使用Malvern U.K.的Kinexus Pro在20°C下測(cè)量的。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，組合物的表面張力在O到30mN/m的范圍內(nèi)，優(yōu)選在5到20mN/m的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在10到15mN/m的范圍內(nèi)。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，組合物的界面張力在O到45mN/m的范圍內(nèi)，優(yōu)選在5到30mN/m的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在10到20mN/m的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的油包水型乳液可有效地用于治療劑的持續(xù)釋放型施用。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，治療劑釋放2周到12個(gè)月、優(yōu)選I個(gè)月到6個(gè)月的范圍內(nèi)的時(shí)期。
持續(xù)釋放效應(yīng)是 通過(guò)分散于連續(xù)油相中的水滴遷移到油儲(chǔ)庫(kù)的表面而提供，所述油儲(chǔ)庫(kù)是由乳液當(dāng)注射到眼睛中時(shí)形成的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可以使持續(xù)釋放動(dòng)力學(xué)適應(yīng)于患者的具體需求。
在本發(fā)明的第一實(shí)施方案中，所述持續(xù)釋放動(dòng)力學(xué)可以取決于油相的粘度。實(shí)際上，油相越粘，釋放持續(xù)時(shí)間可以延長(zhǎng)越多，這可由斯托克斯定律(Stokes law)證明:
權(quán)利要求
1.一種使用于通過(guò)眼內(nèi)途徑治療眼睛疾病或病癥的組合物， 其中所述組合物是油包水型乳液，所述乳液包含油相、溶解于所述油相中的親脂性表面活性劑、分散于所述油相中的水相、溶解于該分散水相中的親水性治療劑，且 其中所述組合物的密度低于1，優(yōu)選在0.91到0.97g/cm3的范圍內(nèi)， 其中所述組合物的粘度在20°C下在25到IOOOOmPa.s的范圍內(nèi)， 其中水滴的尺寸在20nm到600nm的范圍內(nèi)， 且其中通過(guò)眼內(nèi)途徑的使用是眼內(nèi)注射。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述油相選自包含以下各項(xiàng)的群組:甘油三酯例如中鏈或長(zhǎng)鏈甘油三酯、甘油單酯、甘油二酯、植物油或礦物油。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述親脂性表面活性劑選自包含以下各項(xiàng)的群組:山梨糖醇酐酯，例如山梨糖醇酐硬脂酸酯、山梨糖醇酐月桂酸酯和山梨糖醇酐單棕櫚酸酯；膨潤(rùn)土 ；甘油單硬脂酸酯；丙二醇單月桂酸酯；和其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述水相相對(duì)于所述組合物的總重量以0.1到小于50重量％范圍內(nèi)的量存在,優(yōu)選0.5到15% w/w,更優(yōu)選2到10% w/w。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述親水性治療劑選自包含以下各項(xiàng)的群組:單克隆抗體(完整的或片段Fab)，例如雷珠單抗、貝伐單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗或利妥昔單抗；抗血管生成分子，例如哌加他尼；ROCK(Rho-激酶)抑制劑，例如法舒地爾(fasudil);蛋白質(zhì)，例如抗⑶160S-HLA-G ;WNT3A蛋白，其激活WNT(無(wú)翅型整合位點(diǎn))用于光感受器細(xì)胞的存活；生長(zhǎng)因子，例如上皮生長(zhǎng)因子(EGF)、抗EGF或TGF(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子);siRNA，例如siRNA抗精氨酸酶、miRNA ;寡聚核苷酸，例如反義DNA或反義RNA ;鐵螯合分子，例如去鐵酮和水楊醛異煙酰腙；抗炎分子，例如表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯；或用于對(duì)抗眼睛感染的抗生素，例如利奈唑胺、 克拉維酸、大環(huán)內(nèi)酯；抗炎分子，優(yōu)選選自包含以下各項(xiàng)的群組:皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松和其親水性衍生物；或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)所述的組合物，其另外包含溶解于油相中的親脂性治療劑，所述親脂性治療劑選自包含以下各項(xiàng)的群組:環(huán)孢菌素A、葉黃素、α -生育酚和地塞米松棕櫚酸酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的組合物，其另外包含粘度調(diào)節(jié)劑，例如透明質(zhì)酸鈉的水凝膠、卡波泊(carbopol)凝膠、羥乙基纖維素、葡聚糖、羧甲基纖維素、PEG、聚乙烯醇、膠原蛋白，和/或PH緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、tris緩沖劑、組氨酸緩沖劑或乙酸鹽緩沖劑，和/或重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑，例如NaCl、KCl、CaCl2、甘油、甘露醇、α-海藻糖或丙二醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的組合物，其中通過(guò)眼內(nèi)途徑的使用是玻璃體內(nèi)注射。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中欲治療的所述眼睛疾病或病癥選自包含以下各項(xiàng)的群組:青光眼、前葡萄膜炎、視網(wǎng)膜氧化、年齡相關(guān)性黃斑變性、后葡萄膜炎、糖尿病性黃斑水腫和中央靜脈阻塞。
10.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的組合物聯(lián)合一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
11.一種藥物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物或根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物，其使用于治療需要其的患者的眼睛病癥或疾病的方法，所述方法包括通過(guò)眼內(nèi)途徑對(duì)需要其的患者施用體積在5到250微升范圍內(nèi)的所述組合物，其中治療量的親水性治療劑溶解于所述分散水相中。
13.一種裝置，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一項(xiàng)所述的組合物或藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的裝置，其包含體積為20到350微升的根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一項(xiàng)所述的組合物或藥物。`
全文摘要
本發(fā)明涉及一種組合物，其用于以持續(xù)釋放動(dòng)力學(xué)向需要其的受試對(duì)象施用治療有效量的治療劑以用于治療眼睛疾病或病癥，其中所述組合物是油包水型乳液，所述乳液包含油相、溶解于油相中的親脂性表面活性劑、分散于油相中的水相、溶解于該分散水相中的親水性治療劑，且其中所述組合物可以眼內(nèi)注射，其中所述組合物的密度低于1。本發(fā)明還涉及一種包含本發(fā)明的組合物的醫(yī)藥組合物或藥物，以及一種用于治療眼睛病癥或疾病的方法，其包括施用治療量的本發(fā)明的組合物。本發(fā)明還涉及一種包含本發(fā)明的組合物的裝置。
文檔編號(hào)A61K9/00GK103140216SQ201180042563
公開(kāi)日2013年6月5日 申請(qǐng)日期2011年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月3日
發(fā)明者弗里德里克·拉倫曼德, 讓-塞巴斯蒂安·加里格, 貝蒂·菲利普斯 申請(qǐng)人:諾瓦加利制藥公司