專利名稱：吲哚三甲醇或其二聚體在制備治療骨髓抑制藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于天然藥物技術領域，涉及吲哚三甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷的制藥新用途，特別涉及吲哚三甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷在制備治療骨髓抑制的藥物中的應用。
背景技術：
人體的造血系統(tǒng)由少量骨髓造血干細胞及不同發(fā)育時期不同系列的造血細胞組 成，對各種物理化學及體內代謝產生的有害因素非常敏感，比如機體暴露于輻射或某些化療藥物，以及臨床上接受放療、化療的患者極易受到損傷而出現不同程度的骨髓抑制，表現為外周血白細胞降低、骨髓增殖功能下降甚至發(fā)生再生障礙性貧血，對患者的生存質量造成嚴重的危害甚至危及生命。一旦患上癌癥，病人都要在相當長的時間內使用抗腫瘤藥物，而絕大多數抗腫瘤藥物均可引起不同程度的骨髓抑制，主要表現為白細胞減少，尤其是中性粒細胞減少最為顯著。目前放、化療仍然是腫瘤治療中最常用的手段，但治療后引起的骨髓造血抑制等并發(fā)癥成為了影響患者生存質量的重要原因。一些具有明確療效的腫瘤治療輔助化學藥物其本身在使用后就會產生較多的不良反應，增加了患者的痛苦。許多醫(yī)務工作者都在致力于尋找一些有效但副反應少的藥物來對抗放、化療帶來的損害。目前臨床上對出現骨髓抑制多是采用給予各種生長因子，以增加造血細胞的增殖。今年來剛剛上市的基因重組的造血生長因子如生白能(rhGM-GSF)、惠爾血(rhG-CSF)等，用來升高白細胞效果顯著，但因價格昂貴，并非多數病人能夠承受，并且rhGM-GSF、rhG-CSF不可以在化療的同時使用，也不可以預防使用，只能在出現白細胞減少時給予使用，否則會有毒副作用產生。此外，造血生長因子的基因療法如IL-6、IL-3等基因療法尚處于動物試驗階段，自身骨髓抑制常在大劑量化療時配合使用，但難以反復應用。因此，尋找一種安全、有效、價廉的方法對抗化療的副反應，升高化療后白細胞，對于提高腫瘤的化療效果，延長癌癥患者生存期，改善生存質量都有非常重要的意義。卩引噪三甲醇(indole-3-carbinol,I3C,CAS No. 700-06-1)是一種確定的腫瘤化學預防物質，可從十字花科蔬菜如蘿卜、芹菜、花椰菜等中提取而得。I3C在體內被代謝為幾種化合物，其中包括生物活性二聚體3，3’_ 二吲哚甲烷(DM)。I3C在人體內可以多種方式進行代謝；I3C及其二聚體DM可對細胞功能產生一系列影響包括誘導代謝致癌物的酶類如細胞色素P450s ;誘導DNA修復蛋白表達、誘發(fā)細胞周期阻滯和細胞凋亡以及影響核轉錄因子及其它細胞信號分子的表達。這些效應大多都與其抗癌效應有關。在多種實驗動物模型中，I3C表達了較強的腫瘤化學預防效應和抗腫瘤效應，特別是具有明顯的抗激素敏感型腫瘤發(fā)生和進展的效能。此外，I3C還具有抗肺癌、肝癌、直腸癌的作用，體外研究中I3C尚具有抗人鼻咽癌細胞增殖的作用。但在特異性致癌物處理的動物模型，I3C也具有促進腫瘤發(fā)生的作用。近年來的研究表明，I3C同樣可以誘導人雌激素代謝酶類的表達從而干擾雌激素代謝，使其朝著有利的方向進行，如促進2-羥化反應、4-羥化反應及反應產物的甲基化，降低16 a -羥化產物水平等，結果是促進與乳腺癌關系密切的4-羥雌激素從體內排出并降低具有誘導有絲分裂活性的16 a -羥雌激素在體內的水平。目前還沒有文獻報道吲哚三甲醇或其二聚體3，3’- 二吲哚甲烷具有治療骨髓抑制的活性。

發(fā)明內容
鑒于現有技術的 不足，本發(fā)明的目的在于通過大量試驗研究，提供吲哚-3-甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷的制藥新用途，特別涉及吲哚-3-甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷在制備治療骨髓抑制的藥物中的應用。白細胞包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞，白細胞是由骨髓造血而來，在臨床上，腫瘤病人在接受藥物化療后，常常會出現骨髓抑制，從而使外周血白細胞數量降低，中性粒細胞數量降低。人體外周血中性粒細胞約占白細胞總數的50-70%，其增高和減低直接影響白細胞總數的變化，即中性粒細胞增高，白細胞隨之增高；中性粒細胞減低，白細胞總數也隨之減低。兩者在數量上的相關性也表現在意義上的一致性，即中性粒細胞增減的意義與白細胞總數的增減的意義上基本上是一致的。本發(fā)明人長期致力于研究吲哚-3-甲醇或其二聚體的抗癌活性，已取得多項研究成果。近期，我們在更進一步的深入研究過程中意外地發(fā)現，吲哚-3-甲醇在促進造血功能等方面均有很意想不到的活性。通過動物體內試驗證實，吲哚-3-甲醇可顯著提高化療后白細胞的數量，尤其具有提高中性粒細胞數量的生物活性。因此，本發(fā)明的技術方案如下
吲哚-3-甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷在制備治療骨髓抑制的藥物中的應用。優(yōu)選地，上述應用中所述的骨髓抑制為癌癥化療藥物引起的骨髓抑制。另外，吲哚-3-甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷可以作為唯一活性成分用來治療骨髓抑制，也可以與其它藥物合用來治療骨髓抑制。優(yōu)選吲哚-3-甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷作為唯一活性成分用來治療骨髓抑制。本發(fā)明所述的骨髓抑制優(yōu)選外周血白細胞下降、骨髓增生不良或再生障礙性貧血。本發(fā)明的吲哚-3-甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷在防治輻射或化學品引起的骨髓抑制方面具有如下有益的效果(I)在治療癌癥的同時預防白細胞降低，甚至提高中心粒細胞的數量，從而提高腫瘤的化療效果，延長癌癥患者生存期，改善生存質量。(2)可以在其它化療藥物同時使用，也可以單獨作為預防骨髓抑制的藥物使用，而不是僅在出現白細胞減少時給予使用，從而在一定程度上減少了副反應。通過試驗結果還可以看出，吲哚-3-甲醇或其二聚體作為一個抗癌藥，即使將其與西他賽或甲磺酸伊瑪替尼同時聯合用來抗腫瘤，吲哚-3-甲醇或其二聚體在發(fā)揮抑制腫瘤生長作用的同時緩解了多西他賽或甲磺酸伊瑪替尼帶來的骨髓抑制，在保證抑瘤率的同時能促進骨髓造血，從而增加白細胞數量，增加中性粒細胞數量，在一定程度上減少了副反應。
具體實施例以下通過具體實施方式
進一步描述本發(fā)明。由于已經根據以下優(yōu)選實施例描述了本發(fā)明，因此任何等同替換對于本領域的普通技術人員而言都是顯而易見的，且包括在本發(fā)明之中。實施例I P引哚-3-甲醇對腫瘤小鼠化療引起的骨髓抑制的影響
小鼠腹水瘤S180細胞培養(yǎng)于1640培養(yǎng)液中，37°C，5% CO2下常規(guī)培養(yǎng)，平均每兩天傳代一次，至對數生長期時用生理鹽水制備成密度為3. OX IO7個/ml單細胞懸液，在無菌條件下注射于小鼠腹腔內，接種后7天見小鼠腹腔明顯腫大，此時，脫頸處死，放入盛有75%乙醇的燒杯中浸泡2 3分鐘，將消毒后的小鼠放入超凈工作臺中，暴露腹部，用無菌注射器抽取腹水放入無菌試劑瓶內備用。將上述腹水用臺盼藍計數，用生理鹽水稀釋，調整細胞數至2. OX IO7個/ml，接種于體重18 22g的小鼠右腋下，每只0. 2ml。將接種后的7周齡KM小鼠隨機分為如下五組模型組、多西他賽(DOC)組、甲磺酸伊瑪替尼(STI)組、吲哚-3-甲醇+多西他賽(I3C + D0C)組、甲磺酸伊瑪替尼+吲哚-3-甲醇(I3C + STI)組，每組10只，雌雄各半，飼喂正常固體飼料，自由飲水。各組動物具體按表I的藥物和劑量給予相應受試物
表I實驗動物分組及給藥_
權利要求
1.吲哚三甲醇或其二聚體3，3’- 二吲哚甲烷在制備治療骨髓抑制的藥物中的應用。
2.根據權利要求I的應用，其特征在于所述骨髓抑制為癌癥化療藥物引起的骨髓抑制。
全文摘要
本發(fā)明公開了吲哚三甲醇或其二聚體3，3’-二吲哚甲烷在制備治療骨髓抑制的藥物中的應用。吲哚三甲醇或其二聚體在治療癌癥的同時預防白細胞降低，甚至提高中心粒細胞的數量，從而提高腫瘤的化療效果，延長癌癥患者生存期，改善生存質量。
文檔編號A61K31/404GK102652745SQ20121015599
公開日2012年9月5日 申請日期2012年5月21日 優(yōu)先權日2012年5月21日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:福州市臺江區(qū)澤越醫(yī)藥技術有限公司