專利名稱：一種含卡托普利活性成分的緩釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物緩釋制劑的技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說是涉及一種含卡托普利活性成 分的緩釋微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓病是指在靜息狀態(tài)下動(dòng)脈收縮壓和/或舒張壓增高，常伴有脂肪和糖代謝 紊亂以及心、腦、腎和視網(wǎng)膜等器官功能性或器質(zhì)性改變，以器官重塑為特征的全身性疾 病。臨床上很多高血壓病人特別是肥胖型常伴有糖尿病，而糖尿病也較多的伴有高血壓，因 此將兩者稱之同源性疾病。其原因如下高血壓與糖尿病可能存在共同的遺傳基因；糖尿 病病人血管對(duì)具有升壓作用的血管緊張素敏感；糖尿病易引起腎臟損害，腎臟受損害后可 使血壓升高。此外糖尿病人由于血糖增高，血粘稠度增加，血管壁受損，血管阻力增加，易引 起高血壓。多種因素都可以引起血壓升高。心臟泵血能力加強(qiáng)(如心臟收縮力增加等)，使每 秒鐘泵出血液增加。另一種因素是大動(dòng)脈失去了正常彈性，變得僵硬，當(dāng)心臟泵出血液時(shí)， 不能有效擴(kuò)張，因此，每次心搏泵出的血流通過比正常狹小的空間，導(dǎo)致壓力升高。這就是 高血壓多發(fā)生在動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚和變得僵硬的老年人的原因。由于神經(jīng)和血 液中激素的刺激，全身小動(dòng)脈可暫時(shí)性收縮同樣也引起血壓的增高。可能導(dǎo)致血壓升高的 第三個(gè)因素是循環(huán)中液體容量增加。這常見于腎臟疾病時(shí)，腎臟不能充分從體內(nèi)排出鈉鹽 和水分，體內(nèi)血容量增加，導(dǎo)致血壓增高。卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、開搏通)化學(xué)名稱1-(3-巰基-2-D-甲基丙 ?；?-L-脯氨酸目前卡托普利口服用于治療高血壓的只有普通制劑，臨床上2. 5-10mg單 次口服給藥，普通制劑血藥濃度的波動(dòng)大，血壓的谷峰比值(T PR)大。卡托普利在血中 的清除半衰期為2. 2 5小時(shí)，為了維持谷濃度時(shí)仍然有效，必須提高用藥劑量，長期用藥 可能帶來較大的副作用。根據(jù)WHO的治療原則，降壓治療需長期用藥，平穩(wěn)降壓，開發(fā)卡托 普利緩釋制劑具有非常重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是在克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一種新穎的含卡托 普利活性成分的緩釋微丸，該緩釋微丸能在體內(nèi)均勻釋放，在較少的劑量下維持有效血藥 濃度，能夠滿足平穩(wěn)降壓治療需要。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供該緩釋微丸的制備方法。本 發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)一種含卡托普利活性成分的緩釋微丸，由含藥微丸及釋放控制層(簡稱釋控層) 組成，按重量比例計(jì)算，含藥微丸釋控層=0.5-50 0.1-10，優(yōu)選10 0.3-3.0;含藥微 丸可以是由空白微丸包上速釋藥物或藥物與輔料混合制成微丸，其中，空白微丸與速釋藥 的重量比為1 5-20 ；藥物與輔料的重量比為1 5-20。本發(fā)明的含藥丸芯中具體包括
a、本發(fā)明所述的含藥微丸的填充性輔料為乳糖、淀粉、微晶纖維素等；粘合劑為蔗 糖、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮；潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、膠態(tài)二氧化 硅、滑石粉；b、本發(fā)明所述的緩控層包括阻滯劑；致孔劑；增塑劑；抗粘劑等等藥用輔料。其 中的阻滯劑為丙烯酸樹脂、乙基纖維素或川蠟；致孔劑為乳糖、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯 烷酮或滑石粉；增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯 或癸二酸二丁酯；抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂或單硬脂酸甘油酯。所述的緩釋層阻滯劑丙烯酸樹脂是優(yōu)特奇S-100、RS30D、RL30D、RS100、 RL100、E-100或NE30D、NE30D水分散體或RS30D與RL30D水分散體等中的任意一種 或幾種的混合物；所述的緩釋層阻滯劑乙基纖維素是乙基纖維素粉末或乙基纖維素 水分散體。本發(fā)明所述的緩釋微丸中，阻滯劑、致孔劑、增塑劑、抗粘劑的重量比為 10-100 0.1-100 0.1-100 0. 1-100，優(yōu)選 10-100 1-10 5-10 10-50。一種含卡托普利活性成分緩釋微丸的制備方法，包括將含藥微丸置于流化床 或包衣鍋中，包上緩釋層，干燥即得。即根據(jù)需要將含藥微丸包上不同比例的緩釋層， 制成不同釋放性的微丸，再根據(jù)具體的需要混合成緩釋微丸。例如含藥微丸緩釋層 0.5-50 0. 1-10，優(yōu)選10 0.3-3.0，再根據(jù)具體的需要外層制成緩釋微丸，使其增重需要 的范圍，優(yōu)選在3% -30%。具體的制備方法包括下列步驟(1)含藥微丸的制備a.將填充性輔料混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(jī)(或包衣鍋)起母并滾丸至所需 的目數(shù)15-30目(邊滾丸邊加入潤滑劑)，烘干，制得光滑圓球空白微丸，將空白微丸置于流 化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度控制在25-50°C，將卡托普利與高分子膜衣材料以水或 水與乙醇混合液，包覆于圓球空白丸芯的外層制成含藥微丸。b.將填充性輔料與藥物混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(jī)(或包衣鍋)起母并滾丸 至所需的目數(shù)15-30目(邊滾丸邊加入潤滑劑)，烘干，制得光滑圓球型含藥微丸。(2)緩釋層的包衣將含藥微丸置于流化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度控制在20_50°C，將阻滯劑、 致孔劑、增塑劑、抗粘劑以水或水與乙醇混合液配制成溶液或混懸液，噴涂于含藥微丸的外 層制成緩釋微丸，使其增重需要的范圍，優(yōu)選在3%-30% (重量百分比)。緩釋微丸干燥后 可以裝入膠囊中或直接加以包裝，制成緩釋制劑。本發(fā)明制備的卡托普利緩釋微丸所采用的緩釋材料為疏水性的高分子材料，在水 中不溶，但能溶脹，在包衣膜中形成孔道。并且在緩釋層中加入的致孔劑多為高滲透物質(zhì) 或溶于水的物質(zhì)，被水溶脹或溶解后，在包衣膜上也形成了孔道，由于水通過孔道進(jìn)入含藥 層，緩釋膜內(nèi)外形成了滲透壓差，使包衣內(nèi)側(cè)的藥物通過孔道釋放出來。選擇不同的緩釋材 料、調(diào)節(jié)混合緩釋材料的不同比例以及控制緩釋膜的噴涂厚度可以調(diào)節(jié)緩釋微丸的釋放速 率。用于本發(fā)明制備卡托普利緩釋微丸的活性成分卡托普利與藥用載體優(yōu)選按以下 配比選擇制成100%的組成。a.含藥微丸成份
權(quán)利要求
1.一種含卡托普利活性成分的緩釋微丸，其特征是由含藥微丸及緩釋層組成，其中，含 藥微丸與緩釋層的重量比為0.5-50 0.1-10。
2.如權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其中，含藥微丸可以是由空白微丸包上藥物或藥 物與輔料混合制成，其中，空白微丸與藥物的重量比為1 5-20;藥物與輔料的重量比為 1 5-20。
3.如權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其中，緩釋層的阻滯劑為丙烯酸樹脂、乙基纖維素或 川蠟；致孔劑為乳糖、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉；增塑劑為檸檬酸三乙酯、 鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘劑為滑石粉、硬脂 酸鎂或單硬脂酸甘油酯。
4.如權(quán)利要求3所述的緩釋微丸，其中，所述的緩釋層阻滯劑丙烯酸樹脂是指優(yōu)特奇 S-100、RS30D、RL30D、RS100、RL100、E-100 或 NE30D，NE30D 水分散體或 RS30D 與 RL30D 水 分散體中的任意一種或幾種的混合物。
5.如權(quán)利要求3所述的緩釋微丸，其中，所述的緩釋層阻滯劑乙基纖維素是指乙基纖 維素粉末或乙基纖維素水分散體。
6.如權(quán)利要求3所述的緩釋微丸，其中，阻滯劑、致孔劑、增塑劑、抗粘劑的重量比為 10-100 0.1-100 0.1-100 0. 1-100
7.一種含卡托普利活性成分緩釋微丸的制備方法，其特征在于，將含藥微丸置于流化 床或包衣鍋中，包上緩釋層，干燥即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述緩釋微丸的制備方法，其特征在于，將含藥微丸包上不同比例 的緩釋層，制成不同釋放性的微丸，再根據(jù)具體的需要混合成緩釋微丸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含卡托普利活性成分的緩釋微丸，由含藥微丸及控釋層組成，其制備方法包括將空白丸芯包上卡托普利或輔料與藥物混合制成微丸后得到含藥微丸，將阻滯劑、致孔劑、增塑劑或抗粘劑配成包衣液后，在包衣鍋或流化床中噴涂于含藥微丸的外層，制成緩釋微丸。本發(fā)明制備的緩釋微丸能有效的控制藥物在一定的時(shí)間內(nèi)釋放，維持平穩(wěn)的有效血藥濃度，無突釋現(xiàn)象發(fā)生。
文檔編號(hào)A61K47/44GK102058541SQ200910228438
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者張國基 申請(qǐng)人:天津天成制藥有限公司