專利名稱：無溶劑的固體制劑防潮制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥固體制劑防潮制備方法，尤其涉及一種易吸潮的中藥浸膏粉無溶劑的固體制劑防潮制備方法。
背景技術(shù)：
中藥固體制劑在制備工藝中大多采用水或乙醇法提取，但經(jīng)過此法制成的中藥固體制劑由于富含糖類、樹脂、鞣質(zhì)等極易吸濕的物質(zhì)，導(dǎo)致在短期內(nèi)出現(xiàn)變軟、外觀顏色變深、結(jié)塊、流動(dòng)性降低甚至出現(xiàn)霉變現(xiàn)象，從而嚴(yán)重影響了藥品的質(zhì)量和療效，給藥品的生產(chǎn)和儲(chǔ)存帶來較大困難。因此，中藥固體制劑的吸潮問題成為一直以來藥學(xué)界共同關(guān)注的問題，研究解決這一問題將有助于解決中藥固體制劑的穩(wěn)定性，提高藥品質(zhì)量。目前防止固體制劑吸濕的措施主要有減少制劑原料中的雜質(zhì)，以降低吸濕性； 加入適宜輔料或吸水劑，對(duì)降低吸濕性可起至一定作用；將散劑改制成顆粒，以減少表面積，?？墒盏斤@著防濕效果；采用防潮包衣；采用防濕包裝，如加入干燥劑或采用雙鋁箔包裝等方式是工業(yè)上經(jīng)常采用的防潮措施。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于草藥及其制劑的防潮措施主要是包裝材料的改進(jìn)，而在制劑工藝中采取防潮措施從而使成品制劑具有較好的防潮性能方面未提出更為可行的方法。國(guó)內(nèi)外多采用HPMC、EC、丙烯酸衍生物(丙烯酸酯、甲基丙烯酸及其共聚物)、歐巴代等包衣材料配制成包衣液對(duì)中藥固體制劑進(jìn)行包衣防潮。該方法包衣對(duì)微丸的圓整度要求很高，防潮效果往往不夠理想；操作過程往往需要使用大量溶劑造成包衣過程存在操作時(shí)間較長(zhǎng)、溶劑回收困難、成本較高、污染環(huán)境等問題，給工業(yè)化生產(chǎn)帶來了很大困難。在對(duì)中藥防潮方法的研究過程中發(fā)現(xiàn)，已有一些科研單位和醫(yī)藥工作者申請(qǐng)了有關(guān)專利⑴哈爾濱商業(yè)大學(xué)范玉玲等對(duì)防止中藥浸膏粉吸潮方面申請(qǐng)了專利，其防潮工藝為浸膏粉先與微粉硅膠以5 :1-20:1的比例混合成微粉硅膠浸膏粉，而后將微粉硅膠浸膏粉與其他輔料以小于4:1的比例混合制成防潮浸膏粉。該制備方法簡(jiǎn)單，但由于吸濕性浸膏粉仍暴露于空氣中，需要較大的輔料用量才可以達(dá)到防潮的要求；⑵高愛琴申請(qǐng)的小建中膠囊防潮包衣專利中采用一步制粒法制粒和HPMC或丙烯酸樹脂進(jìn)行流化床包衣防潮，該專利采用的流化床包衣技術(shù)具有技術(shù)操作難度大，操作時(shí)間長(zhǎng)，包衣過程易結(jié)塊成團(tuán)且包衣粒子的球形度對(duì)包衣防潮效果影響較大；⑶江陰天江藥業(yè)有限公司對(duì)中藥配方顆粒包衣防潮工藝申請(qǐng)了專利，其制備方法為將中藥配方顆粒、山崳酸甘油酯、微粉硅膠充分混合，置于均質(zhì)乳化機(jī)中，在75-80 ° C、180-210 r/min轉(zhuǎn)速下攪拌15-20 min，制成防潮包衣配方顆粒。 此專利采用熱熔包衣技術(shù)，由于將中藥顆粒表面不圓整且采用藥物與輔料直接混合，所需包衣材料相對(duì)較多，制得的產(chǎn)品包衣層厚度不均勻、防潮效果不夠顯著并且在常溫下不能迅速溶出。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述技術(shù)問題本發(fā)明提供一種無溶劑的固體制劑防潮制備方法，目的是降低吸濕率，方便生產(chǎn)，提高藥物的防潮能力，保證藥物的藥性和存儲(chǔ)時(shí)間，為無溶劑操作，具有提高生產(chǎn)人員順應(yīng)性、保護(hù)環(huán)境的特點(diǎn)。為達(dá)上述目的本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
無溶劑的固體制劑防潮制備方法，它包括下述步驟⑴浸膏球形小顆粒的制備將中藥浸膏粉放入擠出機(jī)內(nèi)，以40-60%乙醇溶液作為潤(rùn)濕劑制軟材，經(jīng)擠出機(jī)篩板擠出，條狀物料置滾圓機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速和滾圓時(shí)間，使顆粒滾圓；取出微丸于烘箱烘干后篩分出16 24目間微丸待用；(2)防潮包衣球形顆粒的制備選取防水性材料1-10份，親水性材料0-1 份，潤(rùn)滑劑0-5份過60-100目篩混合均勻；將步驟(1)制備好的浸膏球形小顆粒加入至包衣裝置中內(nèi)，將熱熔包衣材料緩緩加入至包衣裝置中，待包衣結(jié)束后冷卻即得，所述的份數(shù)為重量份數(shù)。所述的步驟(1)取出微丸于30_50°C烘箱烘干10_14h。所述的步驟(2)中的將制備好浸膏球形小顆粒加入至包衣裝置內(nèi)后，根據(jù)包衣材料的熔點(diǎn)和粘度確定包衣溫度和轉(zhuǎn)速。所述的放入擠出機(jī)中的還包括稀釋劑和崩解劑，并且中藥浸膏粉15-20份、稀釋劑0. 5-5份、崩解劑0-1份，所述的份數(shù)為重量份數(shù)。所述的稀釋劑為微晶纖維素、甘露醇、乳糖和淀粉中的一種或其混合物；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或可壓性淀粉。所述防水性材料為硬脂酸、十八醇、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、巴西棕櫚蠟中的一種或其混合物；所述的親水性材料為PEG6000、聚維酮和聚乙二醇類聚合物中的一種或其混合物；所述的潤(rùn)滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或其混合物。所述的包衣裝置為包衣鍋或流化床包衣機(jī)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和效果如下
本發(fā)明一種采用擠出滾圓結(jié)合熱熔包衣技術(shù)進(jìn)行制備，擠出滾圓結(jié)合熱熔包衣具有大幅度減小藥物的表面積起到初步防潮的目的，而后利用傳統(tǒng)包衣鍋加入熱熔包衣材料進(jìn)行包衣使得小丸與濕氣的進(jìn)一步隔離，與目前廣泛采用的包衣液包衣工藝比較，該技術(shù)具有蠟質(zhì)包衣材料成本低，包衣過程操作時(shí)間短，每70 kg小丸整個(gè)包衣過程約需45分鐘；包衣對(duì)小丸的圓整度要求不高等優(yōu)點(diǎn)。綜上所述，本發(fā)明無溶劑化技術(shù)進(jìn)行中藥防潮制劑的研究。已采用擠出滾圓結(jié)合熱熔包衣技術(shù)以桂枝茯苓和人參四逆等多個(gè)模型藥物進(jìn)行了研究，并制備出兼顧防潮與溶出的中藥防潮制劑。與現(xiàn)有防潮技術(shù)相比，本發(fā)明為無溶劑操作，其具有提高生產(chǎn)人員順應(yīng)性；保護(hù)環(huán)境；適合于易水解性藥物防潮；并可在解決不同性質(zhì)的中藥浸膏粉，本發(fā)明更有利于工業(yè)化生產(chǎn)和制劑穩(wěn)定。本發(fā)明還具有如下優(yōu)勢(shì)
①可保證成品制劑在RH75%條件下放置10天吸濕百分率應(yīng)小于5%。②可保證成品制劑主要特征性有效成分在體外溶出測(cè)定時(shí)45分鐘的溶出量和原粉無顯著性差異。③與傳統(tǒng)包衣工藝相比，本發(fā)明的熱熔包衣技術(shù)所需的包衣材料較少，約5%即可達(dá)到較好的效果。④與傳統(tǒng)防潮工藝相比，本發(fā)明的技術(shù)操作時(shí)間短，應(yīng)用范圍廣，可解決不同性質(zhì)藥物的吸潮問題。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述。以下實(shí)施例僅為本發(fā)明的幾個(gè)具體實(shí)施例，但本發(fā)明的設(shè)計(jì)構(gòu)思并不局限于此，凡利用此構(gòu)思對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非實(shí)質(zhì)性的改動(dòng)，均應(yīng)屬于侵犯本發(fā)明保護(hù)范圍的行為。下述實(shí)施例中的方法，如無特別說明，均為常規(guī)方法。下述的實(shí)施例中的百分含量如無特別說明，均為質(zhì)量百分含量。實(shí)施例1
原料藥組成如下桂枝茯苓球形顆粒500g ；硬脂酸鎂15g ；硬脂酸25g。制備工藝如下⑴桂枝茯苓球形顆粒的制備稱取500g桂枝茯苓浸膏粉，以50% (ν/ν)乙醇為粘合劑制備軟材，將軟材置于孔徑1. Omm擠出機(jī)中在30rmp條件下擠出，條狀擠出物在滾圓機(jī)中先以20rmp滾圓^iin，再以40rmp滾圓1 Omin。小丸在40 V烘箱中烘12h 烘干，過篩，取粒徑在16-24目之間。⑵桂枝茯苓防潮小丸的制備將處方量的硬脂酸過80目篩，混勻。稱取處方量桂枝茯苓球形顆粒和硬脂酸鎂放入包衣鍋內(nèi)，利用傳統(tǒng)包衣鍋制備防潮小丸，按下列參數(shù)開動(dòng)包衣鍋進(jìn)行包衣溫度80° C，主機(jī)轉(zhuǎn)速30rpm。待包衣冷卻后取出即可。實(shí)施例2
原料藥組成如下桂枝茯苓球形顆粒500g ；PEG6000為Ig ；硬脂酸24g ；硬脂酸鎂15g。制備工藝如下⑴桂枝茯苓球形顆粒的制備稱取500g桂枝茯苓浸膏粉，以40% (ν/ν)乙醇為粘合劑制備軟材，將軟材置于擠出機(jī)中在30rmp條件下擠出，條狀擠出物在滾圓機(jī)中先以20rmp滾圓2min，再以40rmp滾圓lOmin。小丸在30°C烘箱中烘1 烘干，過篩，取粒徑在16-24目之間。⑵桂枝茯苓防潮小丸的制備將硬脂酸和PEG6000按處方量過80目篩，混勻。稱取處方量桂枝茯苓球形顆粒和硬脂酸鎂放入包衣鍋內(nèi)，利用傳統(tǒng)包衣鍋制備防潮小丸，按下列參數(shù)開動(dòng)包衣鍋進(jìn)行包衣溫度70° C，主機(jī)轉(zhuǎn)速30rpm。待包衣冷卻后取出即可。實(shí)施例3
原料藥組成如下桂枝茯苓球形顆粒500g ；全水防潮性薄膜包衣材料歐巴代AMB25g。制備工藝⑴桂枝茯苓球形顆粒的制備稱取500g桂枝茯苓浸膏粉，以60% (ν/ ν)乙醇為粘合劑制備軟材，將軟材置于擠出機(jī)中在30rmp條件下擠出，條狀擠出物在滾圓機(jī)中先以20rmp滾圓2min，再以40rmp滾圓lOmin。小丸在40°C烘箱中烘IOh烘干，過篩， 取粒徑在16-24目之間。⑵桂枝茯苓防潮小丸的制備將歐巴代AMB配制成10%的水包衣液，室溫?cái)嚢杈鶆?；稱取處方量桂枝茯苓球形顆粒放置包衣裝置中，按下列參數(shù)開動(dòng)流化床進(jìn)行包衣溫度40-45° C，噴槍壓力為1 bar，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速為0.8 -1.2 g/min ；包衣裝置為包衣鍋或流化床包衣機(jī)，待包衣后，放于60 ° C烘箱內(nèi)烘干12小時(shí)后取出即可。實(shí)施例4
原料藥組成如下桂枝茯苓球形顆粒500g ；歐巴代AMB 60g。制備工藝⑴桂枝茯苓球形顆粒的制備稱取500g桂枝茯苓浸膏粉，以50% (ν/
5ν)乙醇為粘合劑制備軟材，將軟材置于擠出機(jī)中在30rmp條件下擠出，條狀擠出物在滾圓機(jī)中先以20rmp滾圓2min，再以40rmp滾圓lOmin。小丸在40°C烘箱中烘1 烘干，過篩， 取粒徑在16-24目之間。⑵桂枝茯苓防潮小丸的制備將歐巴代AMB配制成10%的水包衣液，室溫?cái)嚢杈鶆颉７Q取處方量桂枝茯苓球形顆粒放置流化床包衣機(jī)中，按下列參數(shù)開動(dòng)流化床進(jìn)行包衣 溫度40-45° C，噴槍壓力為1 bar，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速為0.8 -1.2 g/min。待包衣后，放于60° C 烘箱內(nèi)烘干12小時(shí)后取出即可。實(shí)施例5
原料藥組成如下抗骨增生球形顆粒500g ；PEG6000為1. 5g ；硬脂酸23. 5g ；硬脂酸鎂
15g。制備工藝⑴抗骨增生球形顆粒的制備稱取500g抗骨增生浸膏粉，以60% (ν/ ν)乙醇為粘合劑制備軟材，將軟材置于擠出機(jī)中在30rmp條件下擠出，條狀擠出物在滾圓機(jī)中先以20rmp滾圓2min，再以40rmp滾圓lOmin。小丸在40°C烘箱中烘干，過篩，取粒徑在16-24目之間。⑵抗骨增生防潮小丸的制備將山崳酸甘油酯和PEG6000按處方量過80目蹄，混勻。稱取處方量抗骨增生球形顆粒和硬脂酸鎂。利用傳統(tǒng)包衣鍋制備防潮小丸，按下列參數(shù)開動(dòng)包衣鍋進(jìn)行包衣溫度80° C，主機(jī)轉(zhuǎn)速30rpm。待包衣冷卻后取出即可。實(shí)施例6
原料藥組成如下抗骨增生球形顆粒500g ；PEG6000為Ig ；硬脂酸24g ；硬脂酸鎂15g。制備工藝⑴抗骨增生球形顆粒的制備稱取500g抗骨增生浸膏粉，以60% (ν/ ν)乙醇為粘合劑制備軟材，將軟材置于擠出機(jī)中在30rmp條件下擠出，條狀擠出物在滾圓機(jī)中先以20rmp滾圓2min，再以40rmp滾圓lOmin。小丸在40°C烘箱中烘干，過篩，取粒徑在16-24目之間。⑵抗骨增生防潮小丸的制備將山崳酸甘油酯和PEG6000按處方量過80目蹄，混勻。稱取處方量桂枝茯苓球形顆粒和硬脂酸鎂。利用傳統(tǒng)包衣鍋制備防潮小丸，按下列參數(shù)開動(dòng)包衣鍋進(jìn)行包衣溫度75° C，主機(jī)轉(zhuǎn)速30rpm。待包衣冷卻后取出即可。實(shí)施例7
原料藥組成如下人參四逆浸膏粉350g ；微晶纖維素125g ；CMS-Na25g ；PEG6000為Ig ； 硬脂酸24g ；硬脂酸鎂15g。制備工藝⑴人參四逆球形顆粒的制備稱取處方量的人參四逆浸膏粉、微晶纖維素和CMS-Na (羧甲基淀粉鈉)，以60% (ν/ν)乙醇為粘合劑制備軟材，將軟材置于擠出機(jī)中在30rmp條件下擠出，條狀擠出物在滾圓機(jī)中先以30rmp滾圓2min，再以60rmp滾圓IOmin。 小丸在40°C烘箱中烘干，過篩，取粒徑在16-24目之間。⑵人參四逆防潮小丸的制備將硬脂酸和PEG6000按處方量過80目篩，混勻。稱取500g人參四逆球形顆粒和硬脂酸鎂。利用傳統(tǒng)包衣鍋制備防潮小丸，按下列參數(shù)開動(dòng)包衣鍋進(jìn)行包衣溫度70-80° C，主機(jī)轉(zhuǎn)速30rpm。待包衣冷卻后取出即可。實(shí)施例8
原料藥組成如下人參四逆浸膏粉350g ；甘露醇IOOg ；CMS-Na (羧甲基淀粉鈉》58 ；聚維酮K30 1. 2g ；滑石粉23g ；硬脂酸24g。
制備工藝⑴人參四逆球形顆粒的制備稱取處方量的人參四逆浸膏粉、甘露醇和CMS-Na (羧甲基淀粉鈉)，以60% (ν/ν)乙醇為粘合劑制備軟材，將軟材置于擠出機(jī)中在 30rmp條件下擠出，條狀擠出物在滾圓機(jī)中先以30rmp滾圓2min，再以60rmp滾圓lOmin。 小丸在40°C烘箱中烘干，過篩，取粒徑在16-24目之間。⑵人參四逆防潮小丸的制備將硬脂酸和聚維酮按處方量過80目篩，混勻。稱取 500g人參四逆球形顆粒和滑石粉。利用傳統(tǒng)包衣鍋制備防潮小丸，按下列參數(shù)開動(dòng)包衣鍋進(jìn)行包衣溫度70-80° C，主機(jī)轉(zhuǎn)速30rpm。待包衣冷卻后取出即可。實(shí)施例9
原料藥組成如下人參四逆浸膏粉350g ；乳糖145g ；CMS-Na (羧甲基淀粉鈉》58 ；單硬脂酸甘油酯30g ；巴西棕櫚蠟13g ；PEG6000 Ig ；滑石粉5g。制備工藝⑴人參四逆球形顆粒的制備稱取處方量的人參四逆浸膏粉、乳糖和 CMS-Na(羧甲基淀粉鈉)，以60%(ν/ν)乙醇為粘合劑制備軟材，將軟材置于擠出機(jī)中在30rmp 條件下擠出，條狀擠出物在滾圓機(jī)中先以30rmp滾圓2min，再以60rmp滾圓lOmin。小丸在 40°C烘箱中烘干，過篩，取粒徑在16-24目之間。⑵人參四逆防潮小丸的制備將單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟和PEG6000按處方量過80目篩，混勻。稱取500g人參四逆球形顆粒和滑石粉。利用傳統(tǒng)包衣鍋制備防潮小丸，按下列參數(shù)開動(dòng)包衣鍋進(jìn)行包衣溫度70-80° C，主機(jī)轉(zhuǎn)速30 rpm。待包衣冷卻后取出即可。上述各實(shí)施例的吸濕性(75%RH，10天)和溶出度(IOOrpm, 45min)如下表
權(quán)利要求
1.無溶劑的固體制劑防潮制備方法，其特征在于包括下述步驟(1)浸膏球形小顆粒的制備將中藥浸膏粉放入擠出機(jī)內(nèi)，以40-60%乙醇溶液作為潤(rùn)濕劑制軟材，經(jīng)擠出機(jī)篩板擠出，條狀物料置滾圓機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速和滾圓時(shí)間，使顆粒滾圓； 取出微丸于烘箱烘干后篩分出16 M目間微丸待用；⑵防潮包衣球形顆粒的制備選取防水性材料1-10份，親水性材料0-1份，潤(rùn)滑劑 0-5份過60-100目篩混合均勻；將步驟(1)制備好的浸膏球形小顆粒加入至包衣裝置中內(nèi)， 將熱熔包衣材料緩緩加入至包衣裝置中，待包衣結(jié)束后冷卻即得，所述的份數(shù)為重量份數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無溶劑的固體制劑防潮制備方法，其特征在于所述的步驟(1)取出微丸于30-50°C烘箱中烘干10-14h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無溶劑的固體制劑防潮制備方法，其特征在于所述的步驟(2)中的將制備好浸膏球形小顆粒加入至包衣鍋內(nèi)后，根據(jù)包衣材料的熔點(diǎn)和粘度確定包衣溫度和轉(zhuǎn)速。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無溶劑的固體制劑防潮制備方法，其特征在于所述的放入擠出機(jī)中的還包括稀釋劑和崩解劑，并且中藥浸膏粉15-20份、稀釋劑0. 5-5份、崩解劑0-1 份，所述的份數(shù)為重量份數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的無溶劑的固體制劑防潮制備方法，其特征在于所述的稀釋劑為微晶纖維素、甘露醇、乳糖和淀粉中的一種或其混合物；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或可壓性淀粉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無溶劑的固體制劑防潮制備方法，其特征在于所述防水性材料為硬脂酸、十八醇、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、巴西棕櫚蠟中的一種或其混合物；所述的親水性材料為PEG6000、聚維酮和聚乙二醇類聚合物中的一種或其混合物；所述的潤(rùn)滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無溶劑的固體制劑防潮制備方法，其特征在于所述的包衣裝置為包衣鍋或流化床包衣機(jī)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥固體制劑防潮制備方法，尤其涉及一種易吸潮的中藥浸膏粉無溶劑的固體制劑防潮制備方法。無溶劑的固體制劑防潮制備方法，首先，利用擠出滾圓技術(shù)制備中藥浸膏球形顆粒，而后，將包括防水性包衣材料1-10%和親水性包衣材料0-1%混合均勻，利用傳統(tǒng)包衣鍋對(duì)中藥浸膏球形顆粒進(jìn)行熱熔包衣，包衣過程及結(jié)束時(shí)加入潤(rùn)滑劑0-5%以防止粒子粘結(jié)，包衣結(jié)束后冷卻后即得。本發(fā)明突出的優(yōu)勢(shì)為無溶劑操作，其具有提高生產(chǎn)人員順應(yīng)性；保護(hù)環(huán)境；適合于易水解性藥物防潮等優(yōu)點(diǎn)。該方法具有廣泛的適用性。
文檔編號(hào)A61J3/00GK102499891SQ20111029281
公開日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月30日
發(fā)明者何海冰, 唐星, 張宇 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)