專利名稱：荷苞牡丹堿在良性前列腺增生治療中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及荷苞牡丹堿在良性前列腺增生治療中的應(yīng)用，更具體地說(shuō)是涉及含有荷苞牡丹堿作為活性組分的藥物組合物，以及用該藥物組合物治療良性前列腺增生的方法。
良性前列腺增生(BPH)是一種多發(fā)于中年以后男性中的疾病。其臨床表現(xiàn)為尿流受阻。臨床和尸體解剖學(xué)研究報(bào)告表明至少有30%的BPH患者發(fā)病在60到70歲之間(Hieble和Caina，F(xiàn)ed.Proc.45;2601，1986)。雖然外科手術(shù)仍將為治療該病患者的主要方法，但是藥物治療有重要的潛力。已有的功能性研究表明腎上腺素能受體在腺瘤和囊組織中有重要作用。刺激BPH患者的前列腺中的α-腎上腺素能受體能夠產(chǎn)生尿的急性滯流，并且臨床研究已證實(shí)阻斷α-腎上腺素能受體的藥物能夠緩解這些患者的尿流受阻(Hedlundetal，J.Urol.130;275，1983)。
在BPH患者中適用于α-腎上腺素能阻斷劑的主要癥狀是(1)具有中度梗阻癥狀的BPH，沒(méi)有重要的殘尿或者上部尿道浮腫;(2)發(fā)生在無(wú)貧尿流病史患者中的急性滯流;(3)BPH患者并且同時(shí)還患有其它的醫(yī)學(xué)或外傷疾病，并且不能或者不想進(jìn)行手術(shù)治療。但是，在應(yīng)用α1-腎上腺素能受體阻斷劑治療BPH時(shí)，也觀察到一些副作用(Bouffioux and Penders;Eur.Urol.10;306，1984)。
荷苞牡丹堿(6，7，7a，8-四氫-10，11-二甲氧基-7-甲基-5H-苯并[g]-1，3-苯并二氧雜戊環(huán)[5，4-de]喹啉;9，10-二甲氧基-1，2-(亞甲基二氧基)阿樸啡;1，2-亞甲基二氧基-9，10-二甲氧基阿樸啡;C20H21NO4;分子量339)的結(jié)構(gòu)式如下通式所示。在自然界中普遍存在的是d-構(gòu)型，存在于小荷苞牡丹Sieb.& Zucc.，罌粟科和幾種其它荷苞牡丹屬植物中。
Lu等從大香葉樹(大葉)Hewsl中分離了荷苞牡丹堿和其它生物堿(Yakugaku Zasshii 92;910，1972)，但是他們沒(méi)有給出這些化合物的任何生物活性。Kondo等報(bào)道，荷苞牡丹堿能抑制某些小鼠腫瘤細(xì)胞的增生，其IC50值為13.8-22.5μg/ml(J.Pharmacobio-Dyn.13，426，1990)。Teng等報(bào)道，荷苞牡丹堿是一種血管舒張劑，它能阻斷血管平滑肌的α1-腎上腺素能受體(Br.J.Phannacol.104;651，1991)。在研究中他們僅研究了大鼠胸主動(dòng)脈。Yu等報(bào)道了荷苞牡丹堿具有抗血小板活性，它能抑制血栓的形成和增加兔子血小板中環(huán)AMP的濃度(Biochem，Pharmacol.43;323，1992)。另外，Chen等也報(bào)道了荷苞牡丹堿能提高胸肌的動(dòng)作電位，并預(yù)見了它的抗心律不齊作用(Planta Medica 57;406，1991)。
本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物，它含有能治療BPH的有效量的荷苞牡丹堿。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是為治療良性前列腺增生提供一方法，它采用以荷苞牡丹堿作為活性物質(zhì)的藥物組合物。
荷苞牡丹堿競(jìng)爭(zhēng)性地抑制從BPH患者身上分離的去甲腎上腺素或苯腎上腺素誘發(fā)的前列腺肌的收縮。荷苞牡丹堿的PA2值對(duì)去甲腎上腺素和苯腎上腺素分別為8.0和8.3。拮抗劑的摩爾濃度的反對(duì)數(shù)和在拮抗劑存在與不存在的增殖劑的等效濃度之比值是PA2的兩個(gè)值(Mackay，J.Pharm.Pharmacol.30，312，1978)。
前列腺組織樣品來(lái)自于男性患者(50-80歲)，他們經(jīng)外科手術(shù)對(duì)尿動(dòng)力證明的尿流受阻進(jìn)行前列腺和后恥骨前列腺切除術(shù)而經(jīng)尿道切除(Chapple et al.，Br.J.Urol 63，487-496，1989)。從外側(cè)葉切除的組織分成中央和末梢部分。中央腺瘤前列腺組織的環(huán)形切除實(shí)施后，洗去囊，收集這些組織。之后用相似方式進(jìn)行末梢組織的活組織檢查。在切割顯微鏡下前列腺組織切成約1cm×1cm的小條，使被選擇的部分在一個(gè)方向上有相當(dāng)數(shù)量的纖維排列著。然后，它們被懸掛在5ml器官浴箱中。該組織保持在下列組成的Krebs溶液中(mM)NaCl 133，KCl 4.7，NaH2PO41.3，NaHCO316.3，MgSO40.61，葡萄糖 7.8及CaCl22.52。溶液中連續(xù)通入由95% O2和5% CO2組成的氣體，并維持在37℃。該組織最初由0.5g的靜張力固定，接著平衡60 min。等長(zhǎng)張力的變化由置換轉(zhuǎn)換器(Grass FT 03)記錄，并記錄在Grass多種波動(dòng)描記器上。
根據(jù)本發(fā)明，荷苞牡丹堿是一種潛在的前列腺肌的舒張劑。它抑制由去甲腎上腺素和苯腎上腺素引起的收縮，但不能抑制由碳酰膽堿或KCl引起的收縮。
下面的實(shí)施例顯示了權(quán)利要求中的化合物荷苞牡丹堿的藥理活性。
實(shí)施例1去甲腎上腺素(0.1-30μM)引起的BPH前列腺肌收縮與濃度的依存性。由荷苞牡丹堿(特別α1拮抗劑，0.03-0.3μm)預(yù)處理15min后的前列腺肌引起抑制去甲腎上腺素誘發(fā)的收縮(表1)。荷苞牡丹堿0.3μM時(shí)導(dǎo)致抑制由30μM的去甲腎上腺素引起的最大收縮的50%以上。這就是說(shuō)，必須有至少7μg/kg的劑量才能得到0.3μM的血液濃度。這大約是一個(gè)體重70kg的人需要0.5mg，并且是100%生物有效藥物吸收。這些結(jié)果的Schild圖得到pA28.0，斜率為-0.9，表明對(duì)前列腺肌α1-腎上腺素能受體具有高效和競(jìng)爭(zhēng)性活性。體外等長(zhǎng)前列腺條研究(Caine，F(xiàn)ed.Proc.452604，1986)證實(shí)了交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)膀胱流出道的重要影響，從而提高了通過(guò)α-腎上腺素能受體阻斷的藥理治療的可能性。
表1收縮(%)NE(μM)荷苞牡丹堿(μM)對(duì)照0.030.10.30.10±0---0.39±20±0--133±615±35±12-360±535±518±56±01087±460±840±620±330100±485±465±540±5100100±495±575±552±430086±668±5對(duì)照組的最大收縮百分率由標(biāo)準(zhǔn)誤差平均值表示(6個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)誤差)。
實(shí)施例2苯腎上腺素是一種更加特別的α1-腎上腺能受體拮抗劑。它引起與去甲腎上腺素相似的收縮。由荷苞牡丹堿(0.01-0.3μM)對(duì)前列腺肌預(yù)處理15分鐘后，導(dǎo)致抑制由苯腎上腺素引起的收縮(表2)。pA2值為8.3，表明它在前列腺肌的α1-腎上腺素能受體的阻斷中具有高效。0.3μM的荷苞牡丹堿能抑制由30μM苯腎上腺素引起的最大收縮的三分之二。通過(guò)對(duì)正常和非正常前列腺α1-腎上腺素能受體在調(diào)節(jié)交感神經(jīng)作用的認(rèn)識(shí)，注意力轉(zhuǎn)移到選擇性α1拮抗劑在治療中的應(yīng)用。
表2PE(μM)收縮(%)荷苞牡丹堿(μM)對(duì)照0.010.030.10.30.30±00---120±29±10±0--349±331±120±25±21±11085±565±245±325±513±130100±085±269±247±429±1100100±096±278±260±447±230095±280±471±3對(duì)照組中最大收縮的百分率由標(biāo)準(zhǔn)誤差的平均值表示(6個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)誤差)。
實(shí)施例3荷苞牡丹堿的專一性由四種不同增殖劑引起前列腺肌收縮的情況進(jìn)行了試驗(yàn)。例如，高鉀(KCl，100mM)，碳酰膽堿(10μM)，去甲腎上腺素(3μM)和苯腎上腺素(3μM)。荷苞牡丹堿(1μM)抑制α-腎上腺素能受體拮抗劑(去甲腎上腺素和苯腎上腺素)的作用，但不能抑制毒蕈堿受體拮抗劑(碳酰膽堿)或電位依賴的Ca2+通道拮抗劑(KCl)的作用(表3)。這一結(jié)果表明，荷苞牡丹堿作為選擇性α1-腎上腺素能受體拮抗劑起作用而不影響毒蕈堿受體(碳酰膽堿)或Ca2+通道(高KCl)。
表3縮肌質(zhì)張力(g)對(duì)照荷苞牡丹堿(1μM)KCl(100μM)0.05±0.170.45±0.10碳酰膽堿(10μM)0.60±0.020.45±0.10NE(3μM) 0.92±0.05 0.10±0.10*PE(3μM) 0.65±0.10 0.05±0.05*張力(g)由標(biāo)準(zhǔn)誤差的平均值表示(6-8個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)誤差)＊與相應(yīng)的對(duì)照組比較P＜0.001。
表四荷苞牡丹堿與Prozosin50%抑制因苯腎上腺素(100μM)引起的收縮反應(yīng)的有效濃度(ED50)于血管中及于前列腺中的比較荷苞牡丹堿Prozosin血管1μM0.025μM前列腺0.3μM0.1μM比率1:0.31:權(quán)利要求
1.治療良性前列腺增生(BPH)的藥物組合物，包括有效量的荷苞牡丹堿和可藥用的稀釋劑和載體。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的荷苞牡丹堿的有效量為0.5-50mg。
3.治療良性前列腺增生(BPH)的方法，包括口服或靜脈給藥時(shí)使用藥物組合物，該藥物組合物包括有效量的荷苞牡丹堿或其可藥用鹽和可藥用稀釋劑和載體。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述的荷苞牡丹堿的有效量是0.5-50mg。
全文摘要
本發(fā)明是提供一種治療良性前列腺增生的方法和供該治療用的藥物組合物。該藥物組合物包括有效量的活性化合物荷苞牡丹堿和可藥用的稀釋劑和載體。該藥物組合物根據(jù)需要口服或靜脈給藥。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1091637SQ9311295
公開日1994年9月7日 申請(qǐng)日期1993年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月26日
發(fā)明者鄧哲明, 陳建志, 余淑美 申請(qǐng)人:鄧哲明, 陳建志, 余淑美