專利名稱：治療幽門螺旋桿菌感染的復方口服制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于一種口服制劑，特別涉及一種治療幽門螺旋桿菌感染的復方口服制劑。
“二聯(lián)”藥物有鉍素化合物和一種抗生素聯(lián)用，兩種抗菌物質(zhì)的聯(lián)用或酸抑制劑與一種抗生素的聯(lián)用，一般兩周治療周期，H.P根除率在16-80％之間，而復發(fā)率較高；為進一步提高H.P根除率和防止復發(fā)，探討了“三聯(lián)”治療方案，三聯(lián)藥物方案一般由鉍素化合物(如膠體次枸櫞酸鉍)和兩種抗菌化合物或一種質(zhì)子泵抑制劑和兩種抗菌化合物組成，H.P根除率大大提高，一周到兩周治療周期，H.P根除率高達90％以上。1990年，悉尼第九屆世界胃腸大會推薦一個三聯(lián)治療方案，1993年在比利時召開的歐洲H.P協(xié)作組會議及1994年第十屆世界胃腸疾病大會上發(fā)表了許多三聯(lián)治療方案，經(jīng)深入研究，治療周期由2周縮短為10天或一周。
上述提到的合并用藥，開始是醫(yī)生在治療時給患者開出的已有供應的各個藥物的制劑，根據(jù)每種藥物制劑說明書，可同時服用，也可根據(jù)不同服用規(guī)定分開服用?；颊咄鶗貌煌瑒┬偷乃幬铮覕?shù)量也較多，很不方便。為了服用方便，改善順從性，一些藥廠開發(fā)了“三聯(lián)”藥物的復合包裝，即在一個包裝單元中，分別包入不同組分藥物的制劑單元，此種復合包裝對方便患者順應性有改善，但服用量(片數(shù)或膠囊數(shù))仍偏多，患者仍不十分滿意。因此開發(fā)一次給藥的單一單元制劑，即將三種藥物組成一個固定的單元劑型是非常需要的，也是本發(fā)明的開發(fā)目的。
WO4624375.CN1148344公開了制備口服三聯(lián)藥物新劑型，即將對酸敏感的質(zhì)子泵抑制劑(如奧美拉唑)制備成腸溶衣小丸，然后再包一層薄膜衣，將抗菌化合物(一種以上)與賦形劑制備成顆粒，將腸溶小丸與顆?；旌?，加入適當賦形劑后，或壓片或裝入膠囊，形成固定的單一給藥單元劑型。
該發(fā)明雖然可以制備可供口服的“單一單元制劑”，但其制備方法比較復雜，該發(fā)明優(yōu)選片劑，而在壓片過程中質(zhì)子泵抑制劑腸溶衣小丸難免被壓碎，致使質(zhì)子泵抑制劑在胃中釋放，部分藥物破壞，影響療效；另外“三聯(lián)”藥物總的劑量比較大，壓制片劑或裝膠囊服用不方便，也是一種缺陷，不便患者服用。
CN1242988公開了三聯(lián)藥物的一個新組成，由質(zhì)子泵抑制劑、阿莫西林和阿齊霉素組成，但未公開制劑及制備方法。
本發(fā)明的技術方案是一種治療幽門螺旋桿菌感染的復方口服制劑，其特征在于它的配方是包括質(zhì)子泵抑制劑與抗菌化合物構成。
所說的質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑、或其鎂鹽及其它金屬鹽、左旋異構體或伊索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑或拉貝拉唑；質(zhì)子抑制劑劑量范圍為20-40mg。
所說的抗菌化合物至少含一種選自β內(nèi)酰胺類抗生素，包括阿莫西林、氨芐西林、青霉素V鉀、苯唑青霉素鈉、氟氯西林、萘夫西林、海他西林鉀；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，包括紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素；以及其它抗菌藥物包括四環(huán)素、呋喃唑啉、甲硝唑、替硝唑；每一抗菌藥的劑量范圍為250-1000mg。
所述復方制劑，可含有一種質(zhì)子泵抑制劑和兩種抗菌藥物的三聯(lián)組合，更優(yōu)選以下三聯(lián)處方奧美拉唑，阿莫西林，克拉霉素；奧美拉唑，克拉霉素，甲銷唑；克拉霉素，替硝唑，奧美拉唑；奧美拉唑，阿莫西林，甲銷唑；伊索美拉唑，克拉霉素，阿莫西林；拉貝拉唑，克拉霉素，阿莫西林；泮托拉唑，克拉霉素，阿莫西林；蘭索拉唑，克拉霉素，阿莫西林；蘭索拉唑，克拉霉素，甲硝唑；蘭索拉唑，克拉霉素，替硝唑。
一種治療幽門螺旋桿菌感染的復方口服制劑的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(1)將質(zhì)子泵抑制劑制成腸溶衣小丸或顆粒；(2)將抗菌化合物制成普通包衣小丸或顆?；虿话碌男⊥杌蝾w粒，
(3)兩類活性物質(zhì)的小丸或顆粒，可以為同一顏色，也可為不同顏色，按治療所需劑量混合后或分別裝入固定的單一包裝單元中，一次僅服用一個包裝單元藥物，方便患者服用，達到治療H.P感染的目的。
在一個包裝單元中，雖有兩種或兩種以上的活性成分，各組分藥物又以獨立的小單元(小丸或顆粒)形式存在，有利于保持各組分藥物的穩(wěn)定性。
質(zhì)子泵抑制劑化學性質(zhì)對酸不穩(wěn)定，在本發(fā)明中，質(zhì)子泵抑制劑被制成腸溶衣小丸或顆粒，本發(fā)明優(yōu)選腸溶衣小丸。
抗菌化合物被制成普通顆?；蚱胀ㄐ⊥瑁虮恢瞥砂骂w?；虬滦⊥?，包衣可用藥學適用的包衣材料，如包糖衣，也可用藥學適用的成膜材料，如黏合劑等其他輔料包薄膜衣；本發(fā)明優(yōu)選抗菌藥薄膜衣小丸，更方便患者服用。
質(zhì)子泵抑制劑腸溶包衣顆?；蛐⊥瑁捎没钚猿煞只蛩帉W適用的輔料，采用制劑通常的工藝和設備制備，在質(zhì)子泵抑制劑藥丸(藥芯)與腸衣層之間包有任選的隔離層，以防止質(zhì)子泵抑制劑與腸溶衣材料直接接觸產(chǎn)生分解破壞。
質(zhì)子泵抑制劑未包腸溶衣前的顆粒，可用質(zhì)子泵抑制劑與黏合劑及其他輔料按顆粒制備方法制成顆粒，采用滾圓法制成圓形、大小適合均勻顆粒或小丸。
質(zhì)子泵抑制劑未包腸溶衣前小丸，可選用藥學適用的物質(zhì)的晶粒(如大小適合的糖品粒、鹽類晶粒)或“丸芯”(如糖制丸芯、纖維素類制丸)在糖衣鍋內(nèi)，將質(zhì)子泵抑制劑與黏合劑制成的混懸液或質(zhì)了泵抑制劑與藥學適用的輔料(如賦形劑、表面活性劑、PH調(diào)節(jié)劑、增塑劑等)的混合物的混懸液，噴灑在晶?；蛲栊旧希娓珊笤賴娚弦粚?，逐漸形成含藥圓形小丸；也可以在晶?；蛲栊旧舷葒娬澈蟿┮后w使?jié)駶櫍贋⑸腺|(zhì)子泵抑制劑細粉或質(zhì)子泵抑制劑與藥學適用的輔料混合物細粉，使小丸逐漸變大，最終得到合適的含藥小丸；含質(zhì)子泵抑制劑的小丸也可以采用流化床制備，此小丸的大小可以在0.1-5.0mm之間變化，最好在0.2-2mm。
為了防止質(zhì)子泵抑制劑直接與腸溶衣材料接觸，制備的含有質(zhì)子泵抑制劑小丸或顆粒應繼續(xù)包一層隔離層，隔離層材料可任選藥學適用的材料，包括羥丙基纖維素或羥丙基纖維素與其它輔料的混合物，隔離層材料中最好加入適當量的藥學適用的堿性物質(zhì)(包括磷酸氫二鈉或PH緩沖物質(zhì))，以增加質(zhì)了泵抑制劑的穩(wěn)定性；包隔離衣層可采用粉末成層，先噴黏合劑液，使藥芯濕潤，再灑入隔離層材料粉末；或噴以隔離層材料的混懸液。使含藥小丸或顆粒成層方法，可在糖衣鍋中制備，也可采用流化床制備，隔離層的厚度應足以隔離藥丸與腸溶衣的接觸為宜。
制備成的質(zhì)子泵抑制劑隔離層小藥丸或顆粒最外面應包一層腸溶衣層，腸溶衣層材料應選自藥學適用的常用腸溶衣材料或加入增塑劑、賦形劑及其它藥學適用輔料，包括甲基丙烯酸共聚物腸溶衣材料，枸櫞酸三乙酯增塑劑。
將腸溶包衣材料分散或溶解在水或其它合適的溶劑中，在糖衣鍋或流化床中包衣。
為了保護質(zhì)子泵抑制劑在胃中不被釋放，腸衣層的厚度應控制在至少10μm，優(yōu)選大于20μm，使藥丸增重10-15％，制備的質(zhì)子泵抑制劑腸溶衣顆?；蛐⊥?，按中國藥典規(guī)定的釋放度測定方法應合格。
抗菌化合物顆?；蛐⊥?，可以采用普通顆?；蛐⊥瑁€可采用包衣顆?；蛐⊥瑁骂w粒或小丸可以是普通衣，包括糖衣或薄膜衣。本發(fā)明優(yōu)選包薄膜衣的抗菌小丸。
普通抗菌藥顆粒的制備，采用制劑通用的方法制備，將抗菌藥與藥學適用的輔料(如賦形劑、崩解劑等)混合粉，用含黏合劑的液體濕法制粒，烘干即得。
普通抗菌藥小丸制備，則采用制劑通用方法制備，如將上面得濕法制得的顆粒，采用滾圓法制備成圓形或類圓形小丸，干燥后即得；或采用藥學適用的晶粒(如糖晶粒)或“丸芯”(如糖丸芯或纖維素丸芯)，在糖衣鍋中滾動，先噴灑黏合劑液使其濕潤后，再灑抗菌藥粉末或抗菌藥與輔料粉末形成藥層，使小丸逐漸增大或直接在晶粒或丸芯上噴灑抗菌藥、黏合劑、藥學適用的輔料得混合液，使其粘在晶粒或丸芯上，逐漸成小丸。
制備抗菌藥包衣顆?；蛐⊥?，則在上述制備得顆?；蛐⊥枭?，外面包裹一層糖衣或薄膜衣，此包衣顆?；蛐⊥璧拇笮c質(zhì)子泵抑制劑大小基本一致。
單一包裝復方制劑的制備方法，上述制備的質(zhì)子泵抑制劑腸溶衣小丸或顆粒與抗菌化合物普通顆?；蛐⊥杌虬骂w?；蛐⊥瑁鶕?jù)所需劑量，混合后或分別裝入固定的單一包裝單元中，制備成供一次口服的劑量的復方制劑，方便患者服用。
為了增加患者的順應性，本發(fā)明在制備復方制劑時，在任選的藥學適用輔料中，還可包括色素矯味劑。
制備的上述兩類顆?；蛐⊥?，粒徑未做特殊規(guī)定，粒徑范圍0.2-5.0mm，優(yōu)選0.5-2.5mm，每一單一包裝中含藥物制劑2.0-5.0g，優(yōu)選2.5-3.5g。
本發(fā)明所指單一包裝單元，指藥學適用的不同材料小袋或藥學適用的不同材質(zhì)的小瓶，本發(fā)明優(yōu)選小袋包裝。
患者一次服用一個包裝單元，可直接將藥物倒入口腔中用水送服，也可將一袋包裝內(nèi)藥物放入適量水中，分散后服下，質(zhì)子泵抑制劑小丸在腸內(nèi)崩溶，由腸黏膜吸收，抗菌顆粒或小丸則在胃中崩溶，抗菌藥物由胃腸吸收。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點1、制備方法簡便，適于患者口服用，2、順應性好。
B、隔離層的制備羥丙甲基纖維素 11.25gSio21.69gTio22.25gNa2HPO42.81g純水 400ml將上述物質(zhì)制備成混懸液，將制好的奧美拉唑藥芯小丸放入糖衣鍋中，依次包隔離衣，得到帶隔離層的奧美拉唑藥丸芯。
C、腸溶衣層的制備帶隔離層的奧美拉唑小丸上述制備量甲基丙稀酸共聚物 57.7g枸櫞酸三乙酯 5.10g吐溫800.08g二氧化鈦 2.0g純水 適量紅色素適量將甲基丙稀酸共聚物、二氧化鈦、枸櫞酸三乙酯、吐溫80、紅色素用適量純水制成混懸液，在糖衣鍋中，對上述制備的帶隔離層的奧美拉唑小丸包腸溶衣，使藥丸的增重達到10-15％，取樣，按藥典方法檢查釋放度，如不符合要求，則繼續(xù)包腸溶衣，直至符合要求為止，得到奧美拉唑腸溶衣小丸。
(2)克拉霉素薄膜衣小丸制備A、藥芯丸制備克拉霉素 300g蔗糖丸芯 300g5％PVP 適量將克拉霉素粉碎過120目篩，并用適量5％PVP液制成混懸液，將蔗糖丸芯加到糖衣鍋中，將克拉霉素混懸液噴酒在糖丸芯上，以熱風吹干，再重復操作，使克拉霉素全部包裹在丸芯上，得克拉霉素藥丸芯。
B、包薄膜衣層克拉霉素藥丸芯 上述制備羥丙甲基纖維素 16g聚乙二醇6000 3.8g二氧化鈦 3.8g純水 適量黃色素 適量將羥丙甲基纖維素、聚乙一醇、二氧化鈦、黃色素和適量純水制成混懸液，將上述抗菌藥小丸芯置糖衣鍋中，依次包薄膜衣。
(3)阿膜西林薄膜衣丸A、阿膜西林丸芯阿莫西林三水物 5.74g(相當阿莫西林500g)蔗糖丸芯 500g5％PVP 適量用上述克拉霉素丸芯制備方法制備阿莫西林丸芯。
B、阿莫西林丸芯包薄膜衣羥丙基甲基纖維素 2.7g聚乙二醇6000 6.7g
二氧化鈦 6.7g純水 適量用克拉霉素薄膜衣制備方法包衣得到阿莫西林的膜衣小丸。
(4)復方單元包裝的制備按上述一次用藥劑量處方，取奧美拉唑腸溶衣小丸、克拉霉素薄膜衣小丸、阿莫西林膜衣小丸混合后或分別放入單元包裝鋁塑小袋，封口后即得。
實施例2一次服用劑量處方奧美拉唑 20mg克拉霉素 250mg甲硝唑 400mg(1)奧美拉唑腸溶衣小丸制備同實施例1描述。
(2)抗菌藥物薄膜衣小丸制備方法A、藥芯制備克拉霉素 25.0g甲硝唑 40.0g蔗糖丸芯 65.0g5％PVP 適量(5％PVP液由PVPK30和45％乙醇水溶液制備)將克拉霉素和甲硝唑分別粉碎過100目篩，并混合均勻，用適當5％PVP溶液制成混懸液，將蔗糖丸芯至糖衣鍋中，噴灑上述混合液并吹熱風干燥，將抗菌藥物完全包裹在蔗糖丸芯上得抗菌藥丸芯。
B、包薄膜衣按實施例1方法，包薄膜衣，得抗菌藥薄膜衣小丸，按實施例1方法將上述兩種小丸包入同一包裝袋內(nèi)即得。
權利要求
1.一種治療幽門螺旋桿菌感染的復方口服制劑，其特征在于它的配方由質(zhì)子泵抑制劑與抗菌化合物構成。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的復方口服制劑，其特征在于所述的質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑，或其鎂鹽及其它金屬鹽、左旋異構體或伊索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑或拉貝拉唑；質(zhì)子抑制劑劑量范圍為20-40mg。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的復方口服制劑，其特征在于所述的抗菌化合物至少含一種選自β內(nèi)酰胺類抗生素如阿莫西林、氨芐西林、青霉素V鉀、苯唑青霉素鈉、氟氯西林、萘夫西林、海他西林鉀；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素；以及其它抗菌藥物如四環(huán)素、呋喃唑啉、甲硝唑、替硝唑；每一抗菌藥的劑量范圍為250-1000mg。
4.根據(jù)權利要求1-3所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的復方口服制劑，其特征在于它是含有一種質(zhì)子泵抑制劑和兩種抗菌化合物的三聯(lián)組合處方奧美拉唑，阿莫西林，克拉霉素；奧美拉唑，克拉霉素，甲銷唑；克拉霉素，替硝唑，奧美拉唑；奧美拉唑，阿莫西林，甲銷唑；伊索美拉唑，克拉霉素，阿莫西林；拉貝拉唑，克拉霉素，阿莫西林；泮托拉唑，克拉霉素，阿莫西林；蘭索拉唑，克拉霉素，阿莫西林；蘭索拉唑，克拉霉素，甲硝唑；蘭索拉唑，克拉霉素，替硝唑。
5.權利要求1所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的復方口服制劑的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(1)質(zhì)子泵抑制劑制成腸溶衣小丸或顆粒；(2)抗菌化合物制成普通包衣小丸或顆粒或不包衣的小丸或顆粒；(3)兩類活性物質(zhì)的小丸或顆粒，按治療所需劑量混合后或分別裝入固定的單一包裝單元中；在一個包裝單元中，各組方藥物以獨立的小單元(小丸或顆粒)形式存在；所述的兩類顆?；蛐⊥?，粒徑范圍0.2-5.0mm，每一單一包裝中含藥物制劑2.0-5.0g。
6.根據(jù)權利要求5所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的復方口服制劑的制備方法，其特征在于在質(zhì)子泵抑制劑藥丸(藥芯)與腸衣層之間包有隔離層。
7.根據(jù)權利要求5所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的復方口服制劑的制備方法，其特征在于所述的質(zhì)子泵抑制劑未包腸溶衣前小丸，可選用藥學適用的物質(zhì)的晶粒或“丸芯”放在糖衣鍋內(nèi)，將質(zhì)子泵抑制劑與黏合劑制成的混懸液或質(zhì)子泵抑制劑與藥學適用的輔料的混合物的混懸液，噴灑在晶?；蛲栊旧?，烘干后再噴下一層，逐漸形成含藥圓形小丸，也可以在晶粒或丸芯上先噴灑粘合劑液體使?jié)駶?，再灑上質(zhì)子泵抑制劑細粉或質(zhì)子泵抑制劑與藥學適用的輔料混合物細粉，使小丸逐漸變大，最終得到合適的含藥小丸；含質(zhì)子泵抑制劑含藥小丸也可以采用流化床制備，此小丸的大小在0.2-5.0mm之間變化。
8.根據(jù)權利要求5所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的復方口服制劑的制備方法，其特征在于所述隔離層材料可選藥學適用的材料，包括羥丙基纖維素或羥丙基纖維素與其他輔料的混合物，隔離層材料中加入適量的藥學適用的堿性物質(zhì)，(包括磷酸氫二鈉或PH緩沖物質(zhì))；包隔離衣層可采用粉末成層，先噴黏合劑液，使藥芯濕潤，再灑入隔離層材料粉末；或噴以隔離層材料的混懸液。使含藥小丸或顆粒成層方法，可在糖衣鍋中制備，也可采用流化床制備，其厚度應足以隔離藥丸與腸溶衣的接觸為宜。
9.根據(jù)權利要求5所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的復方口服制劑，其特征在于所述的質(zhì)子泵抑制劑的腸溶衣層材料應選自藥學適用的常用腸溶衣材料或尚可加入增塑劑、賦形劑及其他藥學適用輔料，包括甲基丙烯酸共聚物腸溶衣材料，枸櫞酸三乙酯增塑劑，將腸溶包衣材料分散或溶解在水或其藥學適用的溶劑中，在糖衣鍋或流化床中包衣，腸衣層的厚度應控制在至少10μm，使藥丸增重10-15％。
10.根據(jù)權利要求1所述的一種治療幽門螺旋桿菌感染的復方口服制劑，其特征在于它的配方中還可包括色素矯味劑。
全文摘要
一種治療幽門螺旋桿菌感染的復方口服制劑，其特征在于它由質(zhì)子泵抑制劑腸溶包衣小丸或顆粒與至少一種以上抗菌化合物的包衣或不包衣的小丸或顆粒構成按治療需要劑量混合或分別裝入同一單元包裝中。本發(fā)明具有以下優(yōu)點1、制備方法簡便，適于患者口服用，2、順應性好。
文檔編號A61K31/4427GK1416901SQ0215559
公開日2003年5月14日 申請日期2002年12月13日 優(yōu)先權日2002年12月13日
發(fā)明者王傳鑒, 王紅星, 張健美, 張旗 申請人:正安醫(yī)藥(天津)藥物研究發(fā)展有限公司