專利名稱：掩味緩釋大蒜素復(fù)合微囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及微囊制備方法，具體涉及一種掩味緩釋大蒜素復(fù)合微囊的制備方法。
背景技術(shù)：
眾所周知，大蒜素是大蒜中的主要活性成分，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為三硫二丙烯(DATS) ，具有廣譜的抗菌、抗病毒、降血壓、降血脂、預(yù)防和治療中老年心血管疾病和冠心病的作用，并且還具有抗癌及減肥等多種功效，國內(nèi)已可以人工合成生產(chǎn)。但大蒜素化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇熱、遇堿易分解，且對人體胃腸道黏膜有刺激性，靜脈注射不便，肌注疼痛，生物半衰期較短，患者每天須多次服藥，而大蒜素特有的蒜臭，使患者不易接受。因此研制其緩釋制劑，減輕藥物對胃腸道的刺激，減少服用次數(shù)，掩蔽其特異性的臭味，是提高大蒜素療效和患者用藥依從性的有效途徑。研究表明，采用微囊載體技術(shù)，可有效地提高藥物穩(wěn)定性、掩蓋其氣味、增加腸胃的耐受性、延長口服給藥的釋放時(shí)間以及實(shí)現(xiàn)控制釋放功能等。近年來，無機(jī)黏土材料在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用引起了人們的關(guān)注。其中，凹凸棒黏土 (下簡稱凹土)是一種層鏈狀硅酸鹽黏土，具有較大的比表面積、可觀的孔隙結(jié)構(gòu)和良好的熱穩(wěn)定性。由于其優(yōu)良的吸附性、離子交換性、溶脹性，突出的黏附性、載藥能力以及無毒無污染，已成為制劑、藥理和臨床等方面研究的熱點(diǎn)。在國外，凹土口服制劑是很成熟的用于消化道疾病的OTC藥物，對腸道內(nèi)多種病毒、細(xì)菌和毒素有吸附和固定作用，并能修復(fù)和保護(hù)消化道粘膜屏障。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種掩味緩釋大蒜素復(fù)合微囊的制備方法，該制備方法將凹土進(jìn)行有機(jī)改性以提高其對大蒜素的相容性和親和力，并將負(fù)載有大蒜素的有機(jī)凹土與海藻酸鈉進(jìn)行復(fù)合，采用復(fù)凝聚法制備有機(jī)凹土 /海藻酸鈉/殼聚糖復(fù)合微囊，發(fā)揮凹土與大蒜素對腸道內(nèi)病菌清除和殺菌的協(xié)同作用，同時(shí)掩蔽臭味，保護(hù)消化道粘膜，提高微囊的載藥與包封率，延緩藥物釋放。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是首先將凹土進(jìn)行有機(jī)改性，然后與大蒜素進(jìn)行混合吸附，再與海藻酸鈉復(fù)合，最后所得復(fù)合物采用復(fù)凝聚法制備海藻酸鈉/殼聚糖微囊。本發(fā)明的掩味緩釋大蒜素復(fù)合微囊的制備方法中，所述方法包括以下步驟首先， 將凹土用十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)進(jìn)行有機(jī)改性，得有機(jī)凹土 ；然后，將大蒜素溶于無水乙醇中，加入有機(jī)凹土混勻、揮干，再加入海藻酸鈉溶液，于室溫高速分散得均勻的混懸液；最后，用恒流泵以2. 2 rpm流速將該混懸液通過銳孔滴至氯化鈣溶液中，交聯(lián)得凝膠微囊，抽濾，洗凈凝膠微囊表面鈣離子，轉(zhuǎn)移至一定濃度的殼聚糖溶液中覆膜，過濾，洗滌， 得均勻光滑的球形微囊，真空干燥至恒重，得大蒜素復(fù)合微囊。本發(fā)明的掩味緩釋大蒜素復(fù)合微囊的制備方法中，所述凹土的有機(jī)改性是以十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)為改性劑，其加入量與凹土的質(zhì)量比為1:10。本發(fā)明的掩味緩釋大蒜素復(fù)合微囊的制備方法中，所述凹土的有機(jī)改性是將凹土依質(zhì)量體積比1 :100 3:100懸浮于0. 1% 1% (w/v) CTAB水溶液中，于60°C 80°C攪拌6 1Γ12 h后抽濾、洗滌，洗滌液中不得檢出溴離子，于105°C烘干，研磨過200目篩。本發(fā)明的掩味緩釋大蒜素復(fù)合微囊的制備方法中，所述大蒜素與無水乙醇的質(zhì)量體積比為1:5 1:10，有機(jī)凹土與海藻酸鈉的質(zhì)量比為1:0. 5 1:4，大蒜素與有機(jī)凹土的質(zhì)量比為1:廣1:4，海藻酸鈉濃度為2% (w/v)，氯化鈣濃度為2% (w/v)。本發(fā)明的掩味緩釋大蒜素復(fù)合微囊的制備方法中，所述凝膠微囊的交聯(lián)時(shí)間為10 HiirTeo min，覆膜時(shí)間為1 h 3 h，所用殼聚糖分子量為50萬 70萬，濃度為0.(w/V)。本發(fā)明有如下優(yōu)點(diǎn)
1.以大蒜素/有機(jī)凹土復(fù)合物為囊心，利用凹土較大的比表面積，將其有機(jī)改性后增強(qiáng)對大蒜素的吸附力和親和力，以掩蔽臭味，提高微囊的載藥量和包封率，并利用有機(jī)凹土對大蒜素的滯留作用，提高微囊的緩釋性能。2.由于凹土本身具有吸附和固定腸道內(nèi)病毒、細(xì)菌和毒素的作用，并對消化道粘膜具有保護(hù)作用，將大蒜素吸附于凹土表面，既可發(fā)揮兩者對腸道內(nèi)病菌的協(xié)同作用，又可保護(hù)胃粘膜不受大蒜素的刺激。3.利用海藻酸鈣凝膠的pH依賴性以及殼聚糖的緩釋性能，將海藻酸鈣微囊覆膜以進(jìn)一步減緩藥物的釋放，使之成為腸溶性藥物載體材料。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例詳述本發(fā)明的技術(shù)解決方案，但本發(fā)明的技術(shù)解決方案并不限于下述的實(shí)施例。實(shí)施例1
將2 g凹土懸浮于100 mL 0.5 % (w/v) CTAB溶液中，于70°C攪拌8 h后抽濾、洗滌，洗滌液中不得檢出溴離子，于105°C烘干，研磨過200目篩，得有機(jī)凹土；將1.0 g大蒜素溶于8 mL無水乙醇中，加入2. O g有機(jī)凹土于250 mL圓底燒瓶內(nèi)混勻、揮干，加入2 % (w/v)的海藻酸鈉溶液100 mL,于室溫高速分散15 min得均勻的混懸液；用恒流泵以2. 2 rpm的流速將該混懸液滴至2 % (w/v)的氯化鈣溶液中，交聯(lián)30 min，得凝膠微囊，抽濾，洗凈凝膠微囊表面鈣離子，轉(zhuǎn)移至1% (w/v)的分子量為60萬的殼聚糖溶液中覆膜2 h，過濾，洗滌，得均勻光滑的球形微囊，40 °C真空干燥至恒重，得大蒜素復(fù)合微囊。實(shí)施例2
將1 g凹土懸浮于100 mL 0. 1 % (w/v) CTAB溶液中，于60°C攪拌12 h后抽濾、洗滌，洗滌液中不得檢出溴離子，于105°C烘干，研磨過200目篩，得有機(jī)凹土；將1.0 g大蒜素溶于5 mL無水乙醇中，加入1.0 g有機(jī)凹土于IOOmL圓底燒瓶內(nèi)混勻、揮干，加入w/ ν)的海藻酸鈉溶液25 mL,于室溫高速分散15 min得均勻混懸液；用恒流泵以2. 2 rpm的流速將該混懸液滴至2 % (w/v)的氯化鈣溶液中，交聯(lián)10 min，得凝膠微囊，抽濾，洗凈凝膠微囊表面鈣離子，轉(zhuǎn)移至2 % (ν/ν)的分子量為50萬的殼聚糖溶液中覆膜1 h，過濾，洗滌，得均勻光滑的球形微囊，40 °C真空干燥至恒重，得大蒜素復(fù)合微囊。實(shí)施例3
將6 g凹土懸浮于200 mL 1.0 %(w/v)CTAB溶液中，于80°C攪拌6 h后抽濾、洗滌，洗滌液中不得檢出溴離子，于105°C烘干，研磨過200目篩，得有機(jī)凹土；將1.0 g大蒜素溶于10 mL無水乙醇中，加入4.0 g有機(jī)凹土于圓底燒瓶內(nèi)混勻、揮干，加入2 % (w/v)的海藻酸鈉溶液800 mL,于室溫高速分散15 min得均勻混懸液；用恒流泵以2. 2 rpm的流速將該混懸液滴至2 %(w/v)的氯化鈣溶液中，交聯(lián)60 min，得凝膠微囊，抽濾，洗凈凝膠微囊表面鈣離子，轉(zhuǎn)移至0.5% (ν/ν)的分子量為70萬的殼聚糖溶液中覆膜3 h，過濾，洗滌，得均勻光滑的球形微囊，40 °C真空干燥至恒重，得大蒜素復(fù)合微囊。實(shí)施例4
將2 g凹土懸浮于100 mL 0.8 % (w/v) CTAB溶液中，于75°C攪拌10 h后抽濾、洗滌，洗滌液中不得檢出溴離子，于105°C烘干，研磨過200目篩，得有機(jī)凹土；將1.0 g大蒜素溶于6 mL無水乙醇中，加入3.0 g有機(jī)凹土于1000 mL圓底燒瓶內(nèi)混勻、揮干，加入洲 (w/v)的海藻酸鈉溶液450 mL，于室溫高速分散15 min得均勻混懸液；用恒流泵以2. 2 rpm 的流速將該混懸液滴至2 % (w/v)的氯化鈣溶液中，交聯(lián)50 min，得凝膠微囊，抽濾，洗凈凝膠微囊表面鈣離子，轉(zhuǎn)移至1.5 % (ν/ν)的分子量為60萬的殼聚糖溶液中覆膜1.5 h，過濾，洗滌，得均勻光滑的球形微囊，40 °C真空干燥至恒重，得大蒜素復(fù)合微囊。實(shí)施例5
將1.5 g凹土懸浮于100 mL 0.3 % (w/v) CTAB溶液中，于65°C攪拌9 h后抽濾、 洗滌，洗滌液中不得檢出溴離子，于105°C烘干，研磨過200目篩，得有機(jī)凹土；將1.0 g大蒜素溶于7 mL無水乙醇中，加入2. 5 g有機(jī)凹土于500 mL圓底燒瓶內(nèi)混勻、揮干，加入洲 (w/v)的海藻酸鈉溶液300 mL，于室溫高速分散15 min得均勻混懸液；用恒流泵以2. 2 rpm 的流速將該混懸液滴至2 % (w/v)的氯化鈣溶液中，交聯(lián)40 min，得凝膠微囊，抽濾，洗凈凝膠微囊表面鈣離子，轉(zhuǎn)移至1 % (w/v)的分子量為70萬的殼聚糖溶液中覆膜2. 5 h，過濾， 洗滌，得均勻光滑的球形微囊，40 °C真空干燥至恒重，得大蒜素復(fù)合微囊。將添加有機(jī)凹土的大蒜素復(fù)合微囊與海藻酸鈉/殼聚糖微囊相比(反應(yīng)條件和步驟同實(shí)施例1)，其包封率、載藥量和在PH 6.8的磷酸緩沖液中的累積釋放率如下表所示， 說明有機(jī)凹土的加入提高了復(fù)合微球?qū)Υ笏馑氐陌饴屎洼d藥量，并延緩了大蒜素的釋放速率。
權(quán)利要求
1.掩味緩釋大蒜素復(fù)合微囊的制備方法，其特征在于首先將凹土進(jìn)行有機(jī)改性，然后與大蒜素進(jìn)行混合吸附，再與海藻酸鈉復(fù)合，最后所得復(fù)合物采用復(fù)凝聚法制備海藻酸鈉/殼聚糖微囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的掩味緩釋大蒜素復(fù)合微囊的制備方法，其特征在于所述方法包括以下步驟首先，將凹土用十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)進(jìn)行有機(jī)改性，得有機(jī)凹土 ； 然后，將大蒜素溶于無水乙醇中，加入有機(jī)凹土混勻、揮干，再加入海藻酸鈉溶液，于室溫高速分散得均勻的混懸液；最后，用恒流泵以2. 2 rpm流速將該混懸液通過銳孔滴至氯化鈣溶液中，交聯(lián)得凝膠微囊，抽濾，洗凈凝膠微囊表面鈣離子，轉(zhuǎn)移至一定濃度的殼聚糖溶液中覆膜，過濾，洗滌，得均勻光滑的球形微囊，真空干燥至恒重，得大蒜素復(fù)合微囊。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的掩味緩釋大蒜素復(fù)合微囊的制備方法，其特征在于所述凹土的有機(jī)改性是以十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)為改性劑，其加入量與凹土的質(zhì)量比為 1:10。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的掩味緩釋大蒜素復(fù)合微囊的制備方法，其特征在于所述凹土的有機(jī)改性是將凹土依質(zhì)量體積比1 :10(T3:100懸浮于0. l°n%(w/v) CTAB水溶液中， 于60°C、(TC攪拌6 1Γ12 h后抽濾、洗滌，洗滌液中不得檢出溴離子，于105°C烘干，研磨過200目篩。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的掩味緩釋大蒜素復(fù)合微囊的制備方法，其特征在于所述大蒜素與無水乙醇的質(zhì)量體積比為1:5 1:10，有機(jī)凹土與海藻酸鈉的質(zhì)量比為1:0. 5^1:4, 大蒜素與有機(jī)凹土的質(zhì)量比為1:廣1:4，海藻酸鈉濃度為洲(w/v)，氯化鈣濃度為2% (w/V)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的掩味緩釋大蒜素復(fù)合微囊的制備方法，其特征在于所述凝膠微囊的交聯(lián)時(shí)間為10 HiirTeo min，覆膜時(shí)間為1 h 3 h，所用殼聚糖分子量為50萬’O 萬，濃度為 0. 59T2% (w/v)0
全文摘要
本發(fā)明公開了一種掩味緩釋大蒜素復(fù)合微囊的制備方法，以大蒜素/有機(jī)凹凸棒黏土復(fù)合物為囊心，與海藻酸鈉復(fù)合，所得復(fù)合物采用復(fù)凝聚法制備海藻酸鈉/殼聚糖微囊。本發(fā)明利用有機(jī)凹凸棒黏土對大蒜素的吸附力和親和力，掩蔽臭味，提高微囊的載藥量和包封率；利用海藻酸鈣凝膠的pH依賴性及凹土的粘膜保護(hù)作用，保護(hù)胃粘膜不受大蒜素的刺激，同時(shí)發(fā)揮大蒜素和凹土對腸道內(nèi)病菌的協(xié)同作用，使之成為腸溶性藥物載體材料；另外，利用有機(jī)凹土對大蒜素的滯留作用，以及殼聚糖的緩釋性能，減緩微囊中藥物的釋放，提高微囊的緩釋性能；本發(fā)明的制備方法簡單，無污染，可用于多種藥物的緩釋載體材料。
文檔編號A61P3/06GK102266308SQ201110210899
公開日2011年12月7日 申請日期2011年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月27日
發(fā)明者吳潔, 蔣金龍, 金葉玲, 陳靜 申請人:淮陰工學(xué)院