專利名稱：復(fù)方痤瘡凈乳膏及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種中藥提取物和生物合成原料藥的復(fù)方外用藥乳膏，具體涉及一種復(fù)方痤瘡凈乳膏；本發(fā)明還涉及該乳膏的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
據(jù)報道我國痤瘡患者近3億，其中11 25歲的青少年發(fā)病率達(dá)80%以上，26 35歲的青年發(fā)病率達(dá)15%以上；年齡較小者11歲，較大者45左右歲；男性占21%，女性占79% ；已婚占24. 5%，未婚占75. 5% ；68%以上的痤瘡患者忽視治療，32%的患者認(rèn)為應(yīng)該及時醫(yī)治。治療痤瘡的各類藥物繁多，目前應(yīng)用于臨床的主要有
I)外用乳膏類20%壬二酸霜、2%西咪替丁霜劑、5%過氧化苯甲酰+3%紅霉素或5%過氧化苯甲酰軟膏、0. 1%的阿達(dá)帕林凝膠、0. 1%或0. 025%維A酸霜、0. 3%維胺酯乳膏。2) 口服類藥物異維A酸膠丸。和目前對鋅制劑治療痤瘡的機制尚有爭議的口服鋅制劑有硫酸鋅，葡萄糖酸鋅，甘草酸鋅。3) 口服抗雄性激素作用“環(huán)丙孕酮+炔雄醇”，和諾孕酯/炔雄醇用于治療痤瘡。4)抗生素類藥，該類藥主要系1%磷酸氯潔素、2%氯霉素搽劑
5)其它類雄激素拮抗劑(如螺內(nèi)酯、已烯雌酚、苯甲酸雌二醇)+微量激素(如地塞米松)+抗生素聯(lián)外用治療痤瘡。6)酶制劑類,①Tazarotene,系蛋白質(zhì)合成抑制劑?、贜adiFloxacin,為DNA拓樸異構(gòu)酶抑制劑！③G-101,為蛋白質(zhì)50核糖體亞單位抑制劑5-氨基乙酰丙酸,為氧化 劑?、軨ioteronel,系雄激素拮抗劑； RauopLanin,系細(xì)胞壁合成抑制劑-’⑦M(jìn)K-386,系5a-還原酶抑制劑 ’⑧L-751788，系5a_還原酶抑制劑。但上述藥物的療效不好，均不能夠完全治愈痤瘡。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明的目的是提供一種對痤瘡具有很好療效的復(fù)方痤瘡凈乳膏，能夠完全治愈痤瘡。本發(fā)明的另一目的是提供一種上述乳膏的生產(chǎn)方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種復(fù)方痤瘡凈乳膏，以中藥為原 料，對痤瘡具有很好的療效，且能完全治愈痤瘡，該復(fù)方痤瘡凈乳膏采用以下方法制得
步驟I:取相同質(zhì)量的艾蒿、白芷、菖蒲、蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁、花椒、黃連和甘草，混合粉碎，制成藥粉，將藥粉加入水中，邊攪拌邊加熱，在90 100°C的溫度下回流提取30 60分鐘，過濾，得到第一次上清液；然后在相同溫度和時間下，進(jìn)行第二次回流提取，過濾，得到第二次上清液；
步驟2 :將步驟I中的第一次上清液和第二次上清液送入濃縮罐中，邊攪拌邊加熱，在80 100°C的溫度下進(jìn)行減壓濃縮，得到濃縮液；步驟3 :將步驟2中的濃縮液在進(jìn)風(fēng)溫度110°C 180°C、出風(fēng)溫度60V 90°C的條件下進(jìn)行噴霧干燥，得到水分質(zhì)量分?jǐn)?shù)不大于6%的干燥后混合提取物；
步驟4:按質(zhì)量比5 10I,
分別取沸程為60 90°C的石油醚和步驟3制得的干燥后混合提取物，水浴加熱至65 95°C回流萃取30 60分鐘，然后在壓力為0. 001 0. 005MPa的負(fù)壓下，回收石油醚流；再次加入相同質(zhì)量的沸程為60 90°C的石油醚，攪拌清洗5 10分鐘，在相同的負(fù)壓下回收石油醚；接著在65 95°C的溫度下使干燥后混合提取物表面的石油醚揮發(fā)，得到混合提取物粉末；
步驟5:按質(zhì)量比5 10 1，分別取萃取液和步驟4得到的混合提取物粉末，水浴加
熱至60 95°C，回流萃取30 60分鐘，熱過濾，得到母液；
步驟6 :將步驟5中的母液在300 750mmHg的壓力下濃縮至膏狀，并在85 105°C溫 取相同質(zhì)量的十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、蜂蠟、尿素、液體石蠟、1，3-丙二醇、丙三醇、15鯨蠟硬脂醇聚醚-甘油硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯-聚乙二醇-100硬脂酸酯、硬脂酸檸檬酸甘油酯、聚氧乙烯-21硬脂醇醚、二甲基亞砜、月桂氮酮、月桂氮卓酮和質(zhì)量為任意一種組分質(zhì)量6 8倍的水，邊攪拌邊加熱，在70 95°C的溫度恒溫5 20分鐘，使所有組分完全溶解，形成基料；
步驟7 :取相同質(zhì)量的抗真菌藥物、步驟6制得的成品藥粉和步驟6制得的基料，將成品藥粉和抗真菌藥物加入基料中，攪拌，使藥完全溶解，剪切乳化30 60分鐘，過濾，濾液自然冷卻至室溫，制得復(fù)方痤瘡凈乳膏。本發(fā)明所采用的另一技術(shù)方案是一種上述復(fù)方痤瘡凈乳膏的生產(chǎn)方法，采用上述相同的步驟制得復(fù)方痤瘡凈乳膏。本發(fā)明復(fù)方痤瘡凈乳膏選用具有抗菌、排膿、活血、化瘀、消腫作用的中藥為原料，對痤瘡具有針對性的療效，對各個年齡段不同性別的痤瘡患者的病癥都可起到抑制和治療作用，并能完全治愈；給廣大患者的使用帶來很大方便。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。為了解決現(xiàn)有治療痤瘡的藥物療效不好，不能夠完全治愈痤瘡的問題，本發(fā)明提供了一種以中藥為原料的復(fù)方痤瘡凈乳膏，對痤瘡具有很好的療效，且能完全治愈痤瘡。該復(fù)方痤瘡凈乳膏采用以下方法制得
步驟I :取相同質(zhì)量的艾蒿、白芷、菖蒲、蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁、花椒、黃連和甘草，混合粉碎，制成藥粉，將該藥粉放入多功能提取罐中，加入質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量5倍的水，邊攪拌邊加熱，在90 100°C的溫度下回流提取30 60分鐘，停止加熱，過濾提取液，得到第一次上清液；在提取罐中加入質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量4倍的水，加熱，在與第一次提取相同的溫度下回流提取相同的時間，過濾提取液，得到第二次上清液；
步驟2 :將步驟I中的第一次上清液和第二次上清液送入濃縮罐中，邊攪拌邊加熱，在80 100°C的溫度下進(jìn)行減壓濃縮，減壓濃縮過程中開啟真空泵邊濃縮邊減壓，使真空度最終保持在300 750mmHg，得到固含量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40% 60%的濃縮液，關(guān)閉加熱系統(tǒng)，停止?jié)饪s；
步驟3 :將步驟2中的濃縮液泵入水分蒸發(fā)量3 5kg/h的離心式噴霧干燥塔高速霧化器中，開啟加熱系統(tǒng)，在進(jìn)風(fēng)溫度110 180°C、出風(fēng)溫度60 90°C的條件下進(jìn)行噴霧干燥，得到水分質(zhì)量分?jǐn)?shù)不大于6%的干燥后混合提取物；
步驟4:按質(zhì)量比5 10 ； 1，分別取沸程為60 90°C的石油醚和步驟3制得的干燥
后混合提取物，加入三徑瓶中，在該三徑瓶上安裝球形冷凝管、電動攪拌和貝克曼溫度計，水浴加熱至65 95°C回流萃取30 60分鐘，停止加熱，拆除貝克曼溫度計，在三徑瓶上安裝負(fù)壓混吸管，開啟真空泵，使三徑瓶中產(chǎn)生壓力為0. 001 0. 005MPa的負(fù)壓，使三徑瓶中的石油醚流入回收瓶；然后在三徑瓶中再次加入相同質(zhì)量的沸程為60 90°C的石油醚，攪拌清洗5 10分鐘，在相同的負(fù)壓下使三徑瓶中的石油醚流入回收瓶；水浴加入三徑瓶，在65 95°C的溫度下使三徑瓶中的干燥后混合提取物表面的石油醚揮發(fā)，除去干燥后混 合提取中的烷烴類、揮發(fā)油類和蠟質(zhì)類物質(zhì)，保證黃酮類化合物的純度，得到混合提取物粉末；
步驟5:按質(zhì)量比5 10 1，分別取萃取液和步驟4得到的混合提取物粉末，加熱三
徑瓶中，在該三頸瓶上安裝球形冷凝管、電動攪拌和貝克曼溫度計，水浴加熱至60 95°C，回流萃取30 60分鐘，停止加熱，熱過濾，得到母液；
萃取液采用乙醇、乙酸乙酯或乙酸丁酯。步驟6 :將步驟5中的母液加入濃縮罐中，在300 750mmHg的壓力下濃縮至膏狀，停止?jié)饪s，放出濃縮物，在85 105°C溫度下干燥，粉碎后得到成品藥粉；
取相同質(zhì)量的十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、蜂蠟、尿素、液體石蠟、1，3-丙二醇、丙三醇、15鯨蠟硬脂醇聚醚-甘油硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯-聚乙二醇-100硬脂酸酯、硬脂酸檸檬酸甘油酯、聚氧乙烯-21硬脂醇醚、二甲基亞砜、月桂氮酮和月桂氮卓酮，加入混合罐中，再加入質(zhì)量為一種組分質(zhì)量6 8倍的水，邊攪拌邊加熱，在70 95°C的溫度恒溫5 20分鐘，使所有組分完全溶解，形成基料；
步驟7 :取相同質(zhì)量的抗真菌藥物、步驟6制得的成品藥粉和步驟6制得的基料，將成品藥粉和抗真菌藥物加入基料中，攪拌，使藥完全溶解，剪切乳化30 60分鐘，過濾，濾液自然冷卻至室溫，制得復(fù)方痤瘡凈乳膏；
抗真菌藥物采用硝酸咪康唑、酮康唑或伊康唑。步驟8 :將步驟7制得的復(fù)方痤瘡凈乳膏按25mL/管進(jìn)行包裝。各種原料藥物在本復(fù)方痤瘡凈乳膏中的功能
I)艾蒿味苦，微溫，無毒；外治皮膚瘙癢，脫皮；在本發(fā)明乳膏中起殺菌、止癢、活血化瘀、消腫止痛的作用，為主要成份。2)白芷祛風(fēng)散寒，通鸞，活血，消腫，排膿，止痛，生肌，燥濕止帶；用于頭痛、牙痛、鼻淵、腸風(fēng)痔漏、赤白帶下、癰疽瘡瘍、皮膚瘙癢。在本發(fā)明乳膏中主要起到殺菌、活血，消腫，排膿，止痛，生肌的作用，為主要成份。3)菖蒲能為辟穢開竅，宣氣逐痰，解毒，殺蟲，外敷癰疽疥癬；在本發(fā)明乳膏中主要起解毒、殺蟲、排膿的輔助作用，為次要成份。
4)蒼術(shù)化濕藥，燥濕健脾，用于脘腹脹滿，泄瀉水腫，在本發(fā)明乳膏中主要起到消腫的輔助作用，為次要成份。5)黃柏清熱燥濕，瀉火解毒，還具有抗菌作用，在本發(fā)明乳膏中起到清熱解毒、瘡瘍腫毒的作用，為主要成份。6)薏苡仁健脾滲濕，除痹止瀉，清熱排濃。在本發(fā)明乳膏中主要起到清熱、消腫、排膿作用，為次要成份。7)花椒溫中止痛，殺蟲止癢；在本發(fā)明乳膏中主要起到殺菌、止癢作用，為次要成份。8)黃連清熱燥濕，瀉火解毒；在本發(fā)明乳膏中起到清熱解毒、殺菌、濕瘡消腫作用，為主要成份。9)甘草清熱解毒、調(diào)和諸藥；在本發(fā)明乳膏中起到清熱解毒、癰腫瘡毒，緩解藥物毒性、烈性、調(diào)和諸藥作用，為次要成份。尋常痤瘡多發(fā)于青春期男女，是一種由多因素引起常見的慢性毛囊、皮脂腺炎癥性皮膚病。與微生物感染、毛竅上皮角化亢進(jìn)、脂質(zhì)分泌過剩、性激素分泌增多等因素密切相關(guān)，中醫(yī)認(rèn)為痤瘡主要與肺經(jīng)風(fēng)熱、腸胃濕熱、痰濕、血行瘀滯有關(guān)。艾蒿、黃柏、黃連為君，主要起殺菌清熱、活血化瘀的作用；白芷、菖蒲、花椒為臣，起活血、消腫、排膿、止痛、生肌止癢的作用；蒼術(shù)、薏苡仁為佐，除濕、消腫，協(xié)同上述兩組份增加功效的作用；甘草起到調(diào)和上述組分，解小毒協(xié)同增效的作用，為使。功能和主治本痤瘡凈乳膏為中藥制劑，主要成分為艾蒿黃酮類提取物，每毫升含有原藥材提取物0. 5g，具有理氣血、逐寒濕、止血、溫經(jīng)之功效，臨床用于治療痤瘡。用法和用量成人3次/日，2ml/次,2周為一個療程。本發(fā)明還提供了一種上述復(fù)方痤瘡凈乳膏的制備方法，具體按以下步驟進(jìn)行 步驟I :取相同質(zhì)量的艾蒿、白芷、菖蒲、蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁、花椒、黃連和甘草，混合
粉碎，制成藥粉，將該藥粉放入多功能提取罐中，加入質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量5倍的水，邊攪拌邊加熱，在90 100°C的溫度下回流提取30 60分鐘，停止加熱，過濾提取液，得到第一次上清液；在提取罐中加入質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量4倍的水，加熱，在與第一次提取相同的溫度下回流提取相同的時間，過濾提取液，得到第二次上清液；
步驟2 :將步驟I中的第一次上清液和第二次上清液送入濃縮罐中，邊攪拌邊加熱，在80 100°C的溫度下進(jìn)行減壓濃縮，減壓濃縮過程中開啟真空泵邊濃縮邊減壓，使真空度最終保持在300 750mmHg，得到固含量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40% 60%的濃縮液，關(guān)閉加熱系統(tǒng)，停止?jié)饪s；
步驟3 :將步驟2中的濃縮液泵入水分蒸發(fā)量3 5kg/h的離心式噴霧干燥塔高速霧化器中，開啟加熱系統(tǒng)，在進(jìn)風(fēng)溫度110 180°C、出風(fēng)溫度60 90°C的條件下進(jìn)行噴霧干燥，得到水分質(zhì)量分?jǐn)?shù)不大于6%的干燥后混合提取物； 步驟4:按質(zhì)量比5 10 ； 1，分別取沸程為60 90°C的石油醚和步驟3制得的干燥
后混合提取物，加入三徑瓶中，在該三徑瓶上安裝球形冷凝管、電動攪拌和貝克曼溫度計，水浴加熱至65 95°C回流萃取30 60分鐘，停止加熱，拆除貝克曼溫度計，在三徑瓶上安裝負(fù)壓混吸管，開啟真空泵，使三徑瓶中產(chǎn)生壓力為0. 001 0. 005MPa的負(fù)壓，使三徑瓶中的石油醚流入回收瓶；然后在三徑瓶中再次加入相同質(zhì)量的沸程為60 90°C的石油醚，攪拌清洗5 10分鐘，在相同的負(fù)壓下使三徑瓶中的石油醚流入回收瓶；水浴加熱三徑瓶，在65 95°C的溫度下使三徑瓶中的干燥后混合提取物表面的石油醚揮發(fā)，除去干燥后混合提取中的烷烴類、揮發(fā)油類和蠟質(zhì)類物質(zhì)，保證黃酮類化合物的純度，得到混合提取物粉末；
步驟5:按質(zhì)量比5 10 ； 1，分別取萃取液和步驟4得到的混合提取物粉末，加入三
徑瓶中，在該三頸瓶上安裝球形冷凝管、電動攪拌和貝克曼溫度計，水浴加熱至60 95°C，回流萃取30 60分鐘，停止加熱，熱過濾，得到母液；
萃取液采用乙醇、乙酸乙酯或乙酸丁酯。步驟6 :將步驟5中的母液加入濃縮罐中，在300 750mmHg的壓力下濃縮至膏狀，停止?jié)饪s，放出濃縮物，在85 105°C溫度下干燥，粉碎后得到成品藥粉；
取相同質(zhì)量的十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、蜂蠟、尿素、液體石蠟、1，3-丙二醇、丙三醇、15鯨蠟硬脂醇聚醚-甘油硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯-聚乙二醇-100硬脂酸酯、硬脂酸檸檬酸甘油酯、聚氧乙烯-21硬脂醇醚、二甲基亞砜、月桂氮酮和月桂氮卓酮，加入混合罐中，再加入質(zhì)量為一種組分質(zhì)量6 8倍的水，邊攪拌邊加熱，在70 95°C的溫度恒溫5 20分鐘，使所有組分完全溶解，形成基料；
步驟7 :取相同質(zhì)量的抗真菌藥物、步驟6制得的成品藥粉和步驟6制得的基料，將成品藥粉和抗真菌藥物加入基料中，攪拌，使藥完全溶解，剪切乳化30 60分鐘，過濾，濾液自然冷卻至室溫，制得復(fù)方痤瘡凈乳膏；
步驟8 :將步驟7制得的復(fù)方痤瘡凈乳膏按25mL/管進(jìn)行包裝。根據(jù)臨床療程，按照中藥新藥毒理學(xué)研究技術(shù)要求，本復(fù)方痤瘡凈乳膏對大鼠的3個月長期毒性試驗
I.動物=Wistar大鼠80只，SPF級，雌雄兼用，體重65 85g ;動物實驗設(shè)施合格證SYXK (甘)2004 006，實驗動物質(zhì)量合格證號SCXK (甘)2004 007，由甘肅中醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供。2.分組將Wistar大鼠按性別體重隨機分為痤瘡凈乳膏給藥大劑量組、中劑量組、小劑量組和對照組，每組20只。大劑量組用藥劑量80mg/kg. d (臨床給藥量的160倍)，中劑量組用藥劑量40mg/kg. d (臨床給藥量的80倍)，小劑量組用藥劑量20mg/kg. d (臨床給藥量的40倍)。3.給藥皮膚外用，給藥前24h用脫毛劑在大鼠脊柱旁進(jìn)行脫毛(約4cmX5cm)，將痤瘡凈乳膏按劑量多次均勻涂抹在脫毛區(qū)。對照組每天皮膚外用75%乙醇溶液。各自大鼠每周稱體重I次，根據(jù)體重變化情況調(diào)整給藥量。每天定時給藥。4.試驗周期3個月，約為臨床療程(2周)的8倍。5.檢查項目
I) 一般檢查觀察三個給藥組大鼠外觀體征(毛發(fā)、眼、耳、口、鼻分泌物等)、行為活動、糞便性狀、體重變化、攝食及死亡情況等。一般活動未見異常，體重變化與對照組比較無明
顯差異。2)血液學(xué)檢查紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞及分類、血小板、紅細(xì)胞容積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度、網(wǎng)織紅細(xì)胞記數(shù)、凝血時間。三個劑量組連續(xù)給藥3個月及停藥14日，大鼠血液學(xué)指標(biāo)及凝血時間與對照組比較均無顯著差異。、
3)血液生化學(xué)檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、堿性磷酸酶ALP、谷草轉(zhuǎn)氨酶AST、尿素氮BUN、肌酐Cre、總蛋白TP、白蛋白ALB、葡萄糖GLU、總膽紅素T-BIL、總膽固醇CHO、甘油三酯TG、肌酸激酶CK、氯CL、鉀K、鈉Na。三個劑量組連續(xù)給藥3個月及停藥14日，大鼠血液生化學(xué)指標(biāo)與對照組比較均無顯著差異。4)臟器系數(shù)將各組處死大鼠進(jìn)行系統(tǒng)解剖，將心、肝、脾、肺、腎、腦、睪丸、副睪、子宮、卵巢、胸腺、腎上腺等臟器完整取出，稱重并計算臟器系數(shù)。三個劑量組連續(xù)給藥3個月及停藥14日，大鼠臟器系數(shù)與對照組比較差異均無顯著意義。5)組織病理學(xué)檢查給藥組大鼠的心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、胸腺、胃、十二指腸、回腸、結(jié)腸、睪丸、附睪、前列腺、卵巢、胸骨、腸系膜淋巴結(jié)、胰腺、視神經(jīng)、子宮、膀胱、脊髓、甲狀腺、垂體、輸卵管、乳腺、坐骨神經(jīng)、甲狀腺、甲狀旁腺、唾液腺、氣管、食管等、皮膚等臟器組織病理學(xué)檢查未見藥物引起的異常改變。停藥后可逆性或延緩性毒性觀察各組剩余大鼠停藥后繼續(xù)正常喂飼14日后處死，進(jìn)行血液學(xué)、血液生化學(xué)、組織病理學(xué)等指標(biāo)檢測。三個給藥組大鼠上述觀察指標(biāo)與對照組比較無顯著差異；大劑量組大鼠上述臟器組織病理學(xué)檢查未見藥物引起的延緩性毒性損害。實驗結(jié)果提示在該實驗條件下，該藥按臨床規(guī)定劑量使用未見明顯的毒性反應(yīng)。且大鼠給藥處皮膚與不給藥處皮膚表皮層與真皮層組織結(jié)構(gòu)完整，間質(zhì)無充血、水腫及炎性細(xì)胞浸潤，所見與對照組一致。痤瘡凈乳膏按劑量80mg/kg. d、40mg/kg. d和20mg/kg. d給大鼠連續(xù)3個月皮膚外用給藥，各組大鼠活動正常，體重增長與對照組比較無明顯差異；血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)，臟器指數(shù)與基質(zhì)對照組比較無明顯差異；大劑量組大鼠心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、胸腺、胃、十二指腸、回腸、結(jié)腸、睪丸、附睪、前列腺、卵巢、胸骨、腸系膜淋巴結(jié)、胰腺、視神經(jīng)、子宮、膀胱、脊髓、甲狀腺、垂體、輸卵管、乳腺、坐骨神經(jīng)、甲狀腺、甲狀旁腺、唾液腺、氣管、食管等臟器組織病理學(xué)檢查未見藥物所致異常改變。停藥14日，各給藥組大鼠活動正常，體重變化與對照組比較無明顯差異；血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)及臟器指數(shù)與對照組比較，差異無顯著意義；大劑量組大鼠上述臟器組織病理學(xué)檢查均未見藥物引起延緩性毒性損害。長期毒性試驗結(jié)果提示，本痤瘡凈乳膏的動物安全用量為80mg/kg. d(相當(dāng)于成人日用量的160倍);該乳膏在該實驗條件下，在臨床規(guī)定劑量范圍內(nèi)未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)。本發(fā)明痤瘡凈乳膏動物急性毒性試驗
按照現(xiàn)行的《中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2005. 3)的相關(guān)要求及中藥新藥毒理學(xué)研究技術(shù)要求，本試驗研究了痤瘡凈乳膏的急性毒性。I.試驗?zāi)康挠^察大鼠完整皮膚一次性接觸痤瘡凈乳膏后在短期內(nèi)出現(xiàn)的急性毒性反應(yīng)。2.試驗動物=Wistar大鼠，SPF級，雌雄兼用，體重200 240g，由甘肅中醫(yī)學(xué)院科研實驗中心提供，動物實驗設(shè)施使用證SYXK (甘)2004 0006，實驗動物質(zhì)量合格證號SCXK (甘)2004 0006，發(fā)證單位甘肅省科技廳；動物按性別分籠飼養(yǎng)，食固體飼料，食水自由，飼料由甘肅中醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供。室溫20 25°C，相對濕度45% 52%。
3.試驗方法大鼠40只，隨機分為痤瘡凈乳膏大劑量組、痤瘡凈乳膏中劑量組、痤瘡凈乳膏小劑量組及對照組(基質(zhì)對照組)，每組10只，雌雄各半。如果采用含基質(zhì)的原制劑進(jìn)行本品的急性毒性試驗，不能達(dá)到最高濃度和給藥劑量的急性暴露，因此要進(jìn)行最高濃度和最高給藥劑量的急性毒性試驗，本試驗中大劑量采用痤瘡凈乳膏原藥材提取物可配的最大濃度溶液，即7. 2%。具體給藥方法為給藥前24h用脫毛劑在大鼠脊柱旁進(jìn)行脫毛(約4cmX 5cm)，將該溶液多次均勻涂抹在脫毛區(qū)，每只動物按照I. 5ml溶液/200g體重涂抹給藥(經(jīng)過反復(fù)試驗，I. 5ml/200g為該浸膏的最大給藥量)，涂敷24h后，用溫水擦拭殘留的受試物。痤瘡凈乳膏成人的用法用量為3次/日，2ml/次，取本品涂于患處，每天3次；據(jù)此，成人的臨床一日用劑量為0. 5mg/kg，大鼠急性毒性大劑量相當(dāng)于人臨床用量的1080倍。同法給藥，則痤瘡凈乳膏的中劑量應(yīng)為270mg/kg，相當(dāng)于人臨床用量的540倍；痤瘡凈乳膏的小劑量應(yīng)為135mg/kg，相當(dāng)于人臨床用量的270倍。給藥后，各組大鼠連續(xù)觀察14天，每天觀察I 2次，并于給藥前及給藥后7d、14d稱體重，主要觀察給藥后動物的全身反應(yīng)，包括皮毛、眼睛、口腔粘膜、呼吸、自主活動、肌張力等，有無顫抖、震顫、抽搐、流涎、腹瀉、少動、精神萎靡不振、昏迷等毒性反應(yīng)癥狀。記錄有無死亡，若有死亡應(yīng)立即進(jìn)行尸檢，若肉眼檢查有明顯異常時，進(jìn)一步進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。
4.試驗結(jié)果
4.I動物全身反應(yīng)給藥當(dāng)日，大鼠清醒，連續(xù)觀察14d，各組大鼠皮毛均有光澤，眼睛無分泌物出現(xiàn)，口腔粘膜無潰爛、充血和紅腫等刺激癥狀，能自主活動，行為無改變，均無煩躁等異常精神狀態(tài)及全身中毒癥狀。4. 2主要臟器大體尸體解剖結(jié)果14d后處死動物，解剖，肉眼觀察各主要臟器，除給藥處皮膚有發(fā)紅現(xiàn)象外，其余臟器均無明顯病理改變。4. 3體重變化，見表I。表I痤瘡凈乳膏完整皮膚給藥急性毒性試驗大鼠體重變化表(單位g，n =10，X 土 SD)
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方痤瘡凈乳膏，以中藥為原料，對痤瘡具有很好的療效，且能完全治愈痤瘡，其特征在于，該復(fù)方痤瘡凈乳膏采用以下方法制得 步驟I:取相同質(zhì)量的艾蒿、白芷、菖蒲、蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁、花椒、黃連和甘草，混合粉碎，制成藥粉，將藥粉加入水中，邊攪拌邊加熱，在90 100°C的溫度下回流提取30 60分鐘，過濾，得到第一次上清液；然后在相同溫度和時間下，進(jìn)行第二次回流提取，過濾，得到第二次上清液； 步驟2 :將步驟I中的第一次上清液和第二次上清液送入濃縮罐中，邊攪拌邊加熱，在80 100°C的溫度下進(jìn)行減壓濃縮，得到濃縮液； 步驟3 :將步驟2中的濃縮液在進(jìn)風(fēng)溫度110°C 180°C、出風(fēng)溫度60V 90°C的條件下進(jìn)行噴霧干燥，得到水分質(zhì)量分?jǐn)?shù)不大于6%的干燥后混合提取物；步驟4:按質(zhì)量比5 10: 1，分別取沸程為60 90°C的石油醚和步驟3制得的干燥后混合提取物，水浴加熱至65 95°C回流萃取30 60分鐘，然后在壓力為0. 001 0. 005MPa的負(fù)壓下，回收石油醚流；再次加入相同質(zhì)量的沸程為60 90°C的石油醚，攪拌清洗5 10分鐘，在相同的負(fù)壓下回收石油醚；接著在65 95°C的溫度下使干燥后混合提取物表面的石油醚揮發(fā)，得到混合提取物粉末； 步驟5:按質(zhì)量比5 10 ； 1，分別取萃取液和步驟4得到的混合提取物粉末，水浴加熱至60 95°C，回流萃取30 60分鐘，熱過濾，得到母液； 步驟6 :將步驟5中的母液在300 750mmHg的壓力下濃縮至膏狀，并在85 105°C溫度下干燥，粉碎后得到成品藥粉； 取相同質(zhì)量的十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、蜂蠟、尿素、液體石蠟、1，3-丙二醇、丙三醇、15鯨蠟硬脂醇聚醚-甘油硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯-聚乙二醇-100硬脂酸酯、硬脂酸檸檬酸甘油酯、聚氧乙烯-21硬脂醇醚、二甲基亞砜、月桂氮酮、月桂氮卓酮和質(zhì)量為任意一種組分質(zhì)量6 8倍的水，邊攪拌邊加熱，在70 95°C的溫度恒溫5 20分鐘，使所有組分完全溶解，形成基料； 步驟7 :取相同質(zhì)量的抗真菌藥物、步驟6制得的成品藥粉和步驟6制得的基料，將成品藥粉和抗真菌藥物加入基料中，攪拌，使藥完全溶解，剪切乳化30 60分鐘，過濾，濾液自然冷卻至室溫，制得復(fù)方痤瘡凈乳膏。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方痤瘡凈乳膏，其特征在于，所述步驟I中第一次回流提取時，加入水的質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量的5倍；進(jìn)行第二次回流提取時，加入水的質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量的4倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方痤瘡凈乳膏，其特征在于，所述步驟2中濃縮液中固含量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40% 60%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方痤瘡凈乳膏，其特征在于，所述步驟5中的萃取液采用乙醇、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方痤瘡凈乳膏，其特征在于，所述步驟7中的抗真菌藥物采用硝酸咪康唑、酮康唑或伊康唑。
6.—種權(quán)利要求I所述復(fù)方痤瘡凈乳膏的生產(chǎn)復(fù)方，其特征在于，該復(fù)方具體按以下步驟進(jìn)行 步驟I:取相同質(zhì)量的艾蒿、白芷、菖蒲、蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁、花椒、黃連和甘草，混合粉碎，制成藥粉，將藥粉加入水中，邊攪拌邊加熱，在90 100°C的溫度下回流提取30 60分鐘，過 濾，得到第一次上清液；然后在相同溫度和時間下，進(jìn)行第二次回流提取，過濾，得到第二次上清液； 步驟2 :將步驟I中的第一次上清液和第二次上清液送入濃縮罐中，邊攪拌邊加熱，在.80 100°C的溫度下進(jìn)行減壓濃縮，得到濃縮液； 步驟3 :將步驟2中的濃縮液在進(jìn)風(fēng)溫度110°C 180°C、出風(fēng)溫度60V 90°C的條件下進(jìn)行噴霧干燥，得到水分質(zhì)量分?jǐn)?shù)不大于6%的干燥后混合提取物； 步驟4:按質(zhì)量比5 10 ； 1，分別取沸程為60 90°C的石油醚和步驟3制得的干燥后混合提取物，水浴加熱至65 95°C回流萃取30 60分鐘，然后在壓力為0. 001 .0.005MPa的負(fù)壓下，回收石油醚流；再次加入相同質(zhì)量的沸程為60 90°C的石油醚，攪拌清洗5 10分鐘，在相同的負(fù)壓下回收石油醚；接著在65 95°C的溫度下使干燥后混合提取物表面的石油醚揮發(fā)，得到混合提取物粉末； 步驟5:按質(zhì)量比5 10 1，分別取萃取液和步驟4得到的混合提取物粉末，水浴加熱至60 95°C，回流萃取30 60分鐘，熱過濾，得到母液； 步驟6 :將步驟5中的母液在300 750mmHg的壓力下濃縮至膏狀，并在85 105°C溫度下干燥，粉碎后得到成品藥粉； 取相同質(zhì)量的十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、蜂蠟、尿素、液體石蠟、1，3-丙二醇、丙三醇、15鯨蠟硬脂醇聚醚-甘油硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯-聚乙二醇-100硬脂酸酯、硬脂酸檸檬酸甘油酯、聚氧乙烯-21硬脂醇醚、二甲基亞砜、月桂氮酮、月桂氮卓酮和質(zhì)量為任意一種組分質(zhì)量6 8倍的水，邊攪拌邊加熱，在70 95°C的溫度恒溫5 20分鐘，使所有組分完全溶解，形成基料； 步驟7 :取相同質(zhì)量的抗真菌藥物、步驟6制得的成品藥粉和步驟6制得的基料，將成品藥粉和抗真菌藥物加入基料中，攪拌，使藥完全溶解，剪切乳化30 60分鐘，過濾，濾液自然冷卻至室溫，制得復(fù)方痤瘡凈乳膏。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的復(fù)方痤瘡凈乳膏的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述步驟I中第一次回流提取時，加入水的質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量的5倍；進(jìn)行第二次回流提取時，加入水的質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量的4倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的復(fù)方痤瘡凈乳膏的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述步驟2中濃縮液中固含量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40% 60%。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的復(fù)方痤瘡凈乳膏的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述步驟5中的萃取液采用乙醇、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的復(fù)方痤瘡凈乳膏的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述步驟7中的抗真菌藥物采用硝酸咪康唑、酮康唑或伊康唑。
全文摘要
一種復(fù)方痤瘡凈乳膏及其生產(chǎn)方法，將相同質(zhì)量的艾蒿、白芷、菖蒲、蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁、花椒、黃連和甘草混合粉碎，進(jìn)行兩次回流提??；將上清液減壓濃縮、噴霧干燥，兩次萃取后，濃縮至膏狀，干燥粉碎，同時制備基料；將粉碎的藥粉加入基料中，剪切乳化、過濾，濾液自然冷卻至室溫，制得復(fù)方痤瘡凈乳膏。本痤瘡凈乳膏以中藥為原料，對痤瘡具有針對性的療效，對各個年齡段不同性別的痤瘡患者的病癥都可起到抑制和治療作用，并能完全治愈；給廣大患者的使用帶來很大方便。
文檔編號A61K36/8994GK102716380SQ20121022924
公開日2012年10月10日 申請日期2012年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月4日
發(fā)明者丁潔, 梁寧, 牛犇 申請人:甘肅省商業(yè)科技研究所