專利名稱：丹參酮ⅱa磺酸鈉輸液及其制備方法和避光外包裝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領域。更具體地說，是一種以丹參酮IIA磺酸鈉為原料制備的輸液，本發(fā)明還涉及該輸液的制備方法和外包裝。
背景技術：
丹參酮IIA是丹參中的活性成分之一，其磺酸化后，提高了其水溶性，在臨床上可以通過注射形式給藥，治療冠心病心絞痛、胸悶及心肌梗塞，對室性早搏也可使用。
目前臨床上有規(guī)格為2ml:10mg的丹參酮IIA磺酸鈉注射劑。根據(jù)目前臨床上使用的丹參酮IIA磺酸鈉注射劑的說明書得知，丹參酮IIA磺酸鈉注射劑的給藥方法為肌注、靜注或靜滴。靜滴時用5％葡萄糖注射液250～500ml稀釋，40～80mg/次，1次/日。如使用丹參酮IIA磺酸鈉注射劑，每次必須使用4～8支，并且經(jīng)5％葡萄糖注射液稀釋，二者的合并過程增加了藥品被污染的機會，影響藥品的安全性，并且使用繁瑣，增加了醫(yī)護人員的工作量。
由于丹參酮IIA磺酸鈉對光、熱極不穩(wěn)定，在水溶液狀態(tài)容易發(fā)生氧化、聚合和分解反應，對其注射劑和輸液的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)條件提出了很高的要求，否則很難得到產(chǎn)品質量符合要求的產(chǎn)品。因此，目前市場上除了有其小針產(chǎn)品外，未見其合格的輸液產(chǎn)品的問世。
因普通輸液無避光包裝，在目前的臨床使用過程中，丹參酮IIA磺酸鈉注射劑經(jīng)葡萄糖注射液稀釋后滴注時間較長，也容易發(fā)生丹參酮IIA磺酸鈉的降解反應，從而引起不良反應的發(fā)生。

發(fā)明內容
本發(fā)明為了克服上述缺陷，經(jīng)過大量實驗，研制了穩(wěn)定的丹參酮IIA磺酸鈉輸液，完善了生產(chǎn)工藝，有效地方便病人用藥，減少使用過程的風險因素。另外，本發(fā)明還公開了該輸液的合適的避光外包裝。
本發(fā)明的具體技術方案如下本發(fā)明了提供一種丹參酮IIA磺酸鈉輸液，其中含有丹參酮IIA磺酸鈉，以及藥學上可以接受的金屬離子螯合劑、抗氧化劑、滲透壓調節(jié)劑、pH調節(jié)劑和注射用水。
上述各組分優(yōu)選的含量為
丹參酮IIA磺酸鈉 0.002～0.2％藥學上可以接受的金屬離子螯合劑 0.001～0.1％抗氧化劑 0.001～10％滲透壓調節(jié)劑 0.001～20％pH調節(jié)劑 微量余量為注射用水以上均為重量百分比。
上述丹參酮IIA磺酸鈉輸液，其中金屬離子螯合劑優(yōu)選依地酸二鈉或依地酸鈉鈣中的一種或其混合物。
上述丹參酮IIA磺酸鈉輸液，其中抗氧化劑優(yōu)選自維生素C、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素E衍生物中的一種或幾種。
上述丹參酮IIA磺酸鈉輸液，其中滲透壓調節(jié)劑優(yōu)選自葡萄糖、氯化鈉、右旋糖苷、甘氨酸、甘露醇中的一種或幾種。
上述丹參酮IIA磺酸鈉輸液，其中pH調節(jié)劑優(yōu)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鹽中的一種或幾種。
一般地，輸液的體積為每瓶50～1000ml，本發(fā)明每瓶丹參酮IIA磺酸鈉的含量為10～200mg。
使用本發(fā)明提供的丹參酮IIA磺酸鈉輸液，病人每日僅需使用1～2瓶，使用方便，安全可靠。
在本發(fā)明的丹參酮IIA磺酸鈉輸液的處方中，加入了增加丹參酮IIA磺酸鈉穩(wěn)定性的金屬離子螯合劑和抗氧化劑，使本輸液產(chǎn)品更穩(wěn)定。
目前制備靜脈給藥輸液時，一般使用不銹鋼容器和管道，藥物與金屬容器、管道、濾器等較長時間接觸后，金屬離子會催化氧化反應，導致藥物降解。添加適量的金屬離子絡合劑，可防止主藥與金屬離子發(fā)生反應，減少藥物降解。本發(fā)明優(yōu)選的絡合劑為依地酸二鈉(Disodium Edetate，又名乙二胺四乙酸二鈉鹽)及依地酸鈉鈣(Calcium Disodium Edetate，又名乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽)，二者均為金屬離子螯合劑，USP·NF均有收載，其中依地酸鈉鈣已被CP2000版收載。因此本發(fā)明選用這兩個金屬離子螯合劑，在符合臨床用藥安全性的的基礎上，使本發(fā)明輸液的穩(wěn)定性得到保證。
丹參酮IIA磺酸鈉對熱、光不穩(wěn)定，特別是在水溶液中穩(wěn)定性更差。這一性質給其輸液的制備，提出了挑戰(zhàn)。為解決丹參酮IIA磺酸鈉輸液的穩(wěn)定性問題，本發(fā)明加入合適的抗氧化劑。我們對符合藥物要求的多種抗氧化劑，包括維生素C，或亞硫酸鈉，或亞硫酸氫鈉，或焦亞硫酸鈉，或維生素E衍生物等進行了篩選研究，并得到了合適的用量配比。
輸液為大容量注射劑，臨床上對其滲透壓有明確的要求，必須使用滲透壓調節(jié)劑進行調節(jié)。通常使用的滲透壓調節(jié)劑為葡萄糖，氯化鈉，右旋糖苷，甘氨酸，甘露醇等。經(jīng)實驗，采用上述滲透壓調節(jié)劑，可以將丹參酮IIA磺酸鈉輸液的滲透壓調整為與生理滲透壓一致。
輸液為大容量注射劑，臨床上對其pH有明確的要求，必須使用pH調節(jié)劑進行調節(jié)。通常使用的pH調節(jié)劑為藥學上可以接受的酸和堿。經(jīng)試驗，在本發(fā)明的輸液中比較適合的pH調節(jié)劑為氫氧化鈉，氫氧化鉀，鹽酸，枸櫞酸，枸櫞酸鹽等，可以將丹參酮IIA磺酸鈉輸液的pH調整至生理可接受范圍，并且對主藥不干擾。
本發(fā)明的的丹參酮IIA磺酸鈉輸液的制備方法，包括稱取處方量的丹參酮IIA磺酸鈉，金屬離子螯合劑、抗氧化劑、滲透壓調節(jié)劑，加注射用水，攪拌溶解，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH至2.0～9.0，加活性炭，過濾，灌裝，滅菌即得。優(yōu)選的pH為4～7。
根據(jù)丹參酮IIA磺酸鈉對熱、光不穩(wěn)定的特點，本發(fā)明提供的丹參酮IIA磺酸鈉輸液生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)條件，優(yōu)選在避光條件下操作。
為了確保產(chǎn)品質量，根據(jù)丹參酮IIA磺酸鈉對光不穩(wěn)定的特點，本發(fā)明提供的丹參酮IIA磺酸鈉輸液外包裝，為合適的避光包裝。在采用避光的紙袋，紙盒，塑料袋，塑料盒，鋁塑袋，鋁塑盒包裝后，陰涼處存放，丹參酮IIA磺酸鈉輸液的穩(wěn)定性進一步提高，更符合臨床需要。
本發(fā)明的優(yōu)良效果如下1.本發(fā)明提供了丹參酮IIA磺酸鈉輸液，臨床使用方便，安全。
2.本發(fā)明丹參酮IIA磺酸鈉輸液的處方中，加入了合適的金屬離子螯合劑和抗氧化劑，提高了制劑的穩(wěn)定性。
3.本發(fā)明丹參酮IIA磺酸鈉輸液的工藝，強調了避光操作，降低了配制過程中藥物的降解。
4.本發(fā)明丹參酮IIA磺酸鈉輸液的外包裝，采用了避光材料，降低了儲藏過程中藥物的降解。
以下是本發(fā)明丹參酮IIA磺酸鈉輸液的部分實驗結果1.穩(wěn)定性實驗取市售丹參酮IIA磺酸鈉注射液(2ml:10mg)4支，以5％葡萄糖輸液稀釋至250ml，分裝至透明玻璃瓶中，每瓶10ml，于光照強度(4500±500Lx)室溫、高溫(60±2℃)避光、低溫(4±2℃)避光條件下放置10天，分別于5天及10天取樣，測定各項指標，結果見表1。
表1.市售丹參酮IIA磺酸鈉注射液影響因素試驗結果

可見丹參酮IIA磺酸鈉注射液，經(jīng)5％葡萄糖輸液稀釋后對高溫和光不穩(wěn)定。
取本發(fā)明的丹參酮IIA磺酸鈉輸液(每瓶250ml輸液中含丹參酮IIA磺酸鈉40mg，依地酸鈉鈣25mg，維生素C500mg，葡萄糖12.5g，pH5.55)，于光照強度(4500±500Lx)室溫、高溫(60±2℃)避光、低溫(4±2℃)避光條件下放置10天，分別于5天及10天取樣，測定各項指標，結果見表2。
表2.本發(fā)明丹參酮IIA磺酸鈉輸液影響因素試驗結果

對比表1和表2在同樣條件下即光照室溫條件下，10天時表1中的含量為56.46％，而本發(fā)明的輸液為93.89％，充分說明在不避光的條件下，本發(fā)明比現(xiàn)有的針劑質量更穩(wěn)定，臨床使用更安全。另外，兩者同時在高溫避光和低溫避光條件下，本發(fā)明的丹參酮IIA磺酸鈉輸液也更穩(wěn)定。
取本發(fā)明丹參酮IIA磺酸鈉輸液三批(031020、031021、031022)，每瓶250ml中含丹參酮IIA磺酸鈉40mg，依地酸鈉鈣25mg，維生素C500mg，葡萄糖12.5g，用黑色塑料袋避光包裝，于溫度25±2℃條件下放置，分別于3、6、9、12、24月取樣檢驗，測定結果見表3。
表3.丹參酮IIA磺酸鈉輸液長期試驗結果


可見本發(fā)明的丹參酮IIA磺酸鈉輸液在避光包裝下更穩(wěn)定，室溫存放，完全可以達到藥品規(guī)定的兩年有效期。
2.過敏性、溶血性和血管刺激性試驗全身過敏性試驗結果丹參酮IIA磺酸鈉輸液的血管注射給藥的全身過敏反應實驗中，8只豚鼠在注射后沒有出現(xiàn)諸如豎毛、呼吸困難、打噴嚏、干嘔或咳嗽等過敏現(xiàn)象，更未見有過敏性休克。
溶血性試驗結果在丹參酮IIA磺酸鈉輸液的溶血性試驗中，未見溶血或凝集現(xiàn)象產(chǎn)生，說明該制劑的溶血試驗為陰性。
血管刺激性試驗結果丹參酮IIA磺酸鈉輸液連續(xù)耳緣靜脈滴注給予家兔5天，未見其對家兔耳朵注射部位及血管有明顯的刺激作用。
通過下面的具體實施例，以進一步清楚地了解本發(fā)明。
具體實施例方式
實施例1稱取40g丹參酮IIA磺酸鈉，25g依地酸鈉鈣，500g維生素C，12.5kg葡萄糖，加入注射用水200升，攪拌使溶解，加鹽酸調節(jié)pH至5.21，測定含量后補加注射用水至250升，加0.05％活性炭，過濾，灌裝至250ml輸液瓶中，滅菌。成品外罩黑色塑料袋，密封保存。
整個操作過程是在避光條件下進行。
實施例2稱取40g丹參酮IIA磺酸鈉，25g依地酸鈉鈣，250g亞硫酸鈉，25kg葡萄糖，加入注射用水400升，攪拌使溶解，加鹽酸調節(jié)pH至5.50，測定含量后補加注射用水至500升，加0.05％活性炭，過濾，灌裝至500mi鹽水瓶中，滅菌。成品外罩黑色塑料袋，密封保存。
整個操作過程是在避光條件下進行。
權利要求
1.一種丹參酮IIA磺酸鈉輸液，其特征是含有丹參酮IIA磺酸鈉，以及藥學上可以接受的金屬離子螯合劑、抗氧化劑、滲透壓調節(jié)劑、pH調節(jié)劑和注射用水。
2.權利要求1的丹參酮IIA磺酸鈉輸液，各組分的含量為丹參酮IIA磺酸鈉 0.002～0.2％藥學上可以接受的金屬離子螯合劑0.001～0.1％抗氧化劑 0.001～10％滲透壓調節(jié)劑 0.001～20％pH調節(jié)劑 微量余量為注射用水以上均為重量百分比。
3.權利要求1或2的丹參酮IIA磺酸鈉輸液，其中金屬離子螯合劑是依地酸二鈉或依地酸鈉鈣中的一種或其混合物。
4.權利要求1或2的丹參酮IIA磺酸鈉輸液，其中抗氧化劑選自維生素C、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素E衍生物中的一種或幾種。
5.權利要求1或2的丹參酮IIA磺酸鈉輸液，其中滲透壓調節(jié)劑選自葡萄糖、氯化鈉、右旋糖苷、甘氨酸、甘露醇中的一種或幾種。
6.權利要求的丹參酮IIA磺酸鈉輸液，其中pH調節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鹽中的一種或幾種。
7.權利要求1至6中任一項的丹參酮IIA磺酸鈉輸液的制備方法，包括稱取丹參酮IIA磺酸鈉，金屬離子螯合劑、抗氧化劑、滲透壓調節(jié)劑，加注射用水，攪拌溶解，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH至2.0～9.0，加活性炭，過濾，灌裝，滅菌即得。
8.權利要求7的制備方法，其中pH調至4～7。
9.權利要求7的制備方法，其操作在避光條件下進行。
10.權利要求1至6中任一項丹參酮IIA磺酸鈉輸液的外包裝，為避光外包裝，選自避光的紙袋、紙盒、塑料袋、塑料盒、鋁塑袋或鋁塑盒。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，更具體地說，是一種以丹參酮II A磺酸鈉為原料制備的輸液，其特征是含主藥金屬離子螯合劑、抗氧化劑、滲透壓調節(jié)劑、pH調節(jié)劑等，本發(fā)明的丹參酮IIA磺酸鈉輸液質量穩(wěn)定，適合臨床應用。本發(fā)明還涉及該輸液的制備方法和外包裝。
文檔編號A61K31/343GK1698598SQ20051004038
公開日2005年11月23日 申請日期2005年6月3日 優(yōu)先權日2005年6月3日
發(fā)明者刁勇, 黃彤舸 申請人:刁勇, 黃彤舸