專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，我國每年心腦血管病死亡約400萬人，平均每小時死亡456人，占死亡人數(shù)的3/5以上，已成為中國人的首位死亡病因。盡管治療心腦血管疾病的藥物層出不群，但疾病譜的不斷變化、使目前藥物不斷顯示出它的局限性，為此，研究開發(fā)心腦血管這一重大疾病就始終成為人們關(guān)注的焦點和熱點?，F(xiàn)有技術(shù)中，從中藥赤芍的活性成分沒食子酸酯的結(jié)構(gòu)上進行修飾而得到通脈酯注射液(赤芍801)能阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化成環(huán)丙氧化物，阻斷血栓素E2的形成，對抗血小板的集聚；改善血液流變學并促使受障礙的微循環(huán)時間縮短，有利于血栓的疏通；松弛血管平滑肌、擴張動脈；增強抗缺氧能力，臨床廣泛用于急性腦梗死的治療，不僅療效顯著，且有效改善了患者的神經(jīng)功能缺損評分和生活質(zhì)量。同時經(jīng)現(xiàn)代藥理證明，赤芍具有如下藥理功能1、對血液系統(tǒng)的作用抑制血小板聚集，明顯改善其紅細胞的通透性，增加紅細胞對低滲張力的抗性，能穩(wěn)定紅細胞膜結(jié)構(gòu)，抗凝和抗血栓作用，改變血液流變學指標，2、對心血管的作用抗動脈粥樣硬化作用，擴張冠脈血管，增加冠脈血流量從而增加心肌營養(yǎng)性血流量；保護缺血心肌，提高心肌對缺氧的耐受性；降低肺血管阻力，減輕后負荷，能減輕微循環(huán)內(nèi)紅細胞的聚集，3、對缺血性損傷具有明顯保護作用，4、抗腫瘤作用；5、對肝臟具保護作用，另外赤芍還具有滋補強壯作用；曲克蘆丁具有降低毛細血管通透性和脆性，提高毛細血管抵抗力；抑制血小板凝集，防止血栓形成等功能，廣泛用于心腦血管疾病的治療。迄今為止，沒有兩者配伍的制劑的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，采用赤芍(或白芍)或其提取物與曲克蘆丁配伍制成需要的制劑，經(jīng)過藥理藥效試驗發(fā)現(xiàn)該組方配伍沒有毒副作用，并充分發(fā)揮了中西藥的優(yōu)勢，起效快，療效肯定，無毒副作用，二者合用，對于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、腦血管病、動脈硬化、肺心病等具有明顯的協(xié)同增效功能。有效避免了目前單獨使用中藥或西藥的弊端；本發(fā)明的另一個目的在于公開這種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來的不便，更大程度地滿足臨床醫(yī)生和廣大患者的選擇；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法，以保證制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性，進而克服現(xiàn)有技術(shù)存在的各種問題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組分計算，它由赤芍10～10000份與曲克蘆丁1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應重量份藥材經(jīng)提取后得到的赤芍提取物與相應重量份曲克蘆丁制作而成；具體地說，按照重量組分計算，它由赤芍100～5000份與曲克蘆丁1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應重量份藥材經(jīng)提取后得到的赤芍提取物與相應重量份曲克蘆丁制作而成；準確地說，所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，按照重量份數(shù)計算，它由赤芍100～3000份與曲克蘆丁1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應重量份藥材經(jīng)提取后得到的赤芍提取物與相應重量份曲克蘆丁制作而成。處方中的赤芍及其提取物還可以是相同比例的白芍及其提取物。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學上所有可以接受的劑型；優(yōu)選的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物按重量百分比計算苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的5％；注射劑中所有可測的來源于赤芍或白芍藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的20％；曲克蘆丁應為標示量的90.0％～110.0％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取赤芍或白芍，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得藥材粗提物，也可進一步采用醇沉、、有機溶劑萃取、絮凝沉淀法、柱層析法中的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得藥材精提物，將藥材粗提物或藥材精提物與曲克蘆丁混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法中赤芍提取物或白芍提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有對抗血小板的集聚，抗血栓，抗動脈粥樣硬化，增加冠脈血流量，保護缺血心肌，降低肺血管阻力，改善血液流變學，擴張血管，增強抗缺氧能力等功能；用于治療閉塞性腦血管病、冠心病、心絞痛、肺心病、脈管炎等心腦血管疾病藥物。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法中其含量測定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
現(xiàn)有技術(shù)中，赤芍(或白芍)藥材或其提取物和曲克蘆丁均在治療心腦血管疾病中顯示出一定優(yōu)勢，由于其有效成分純度較高，目前均有單味藥的注射劑在急重癥治療上的應用。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)臨床上簡單將兩者組合，可取得增效作用，但安全性令人擔憂。迄今為止，沒有二者組方的制劑報道。所以，本申請人將赤芍(或白芍)藥材或其提取物與曲克蘆丁組合成新制劑進行開發(fā)研究，通過配伍發(fā)揮兩者在冠心病心絞痛、腦血栓、動脈硬化等的協(xié)同互補效應，為心腦血管疾病的治療增加一個新的用藥選擇。同時，可以系統(tǒng)深入研究赤芍(或白芍)藥材或其提取物與曲克蘆丁配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過抗血小板聚集試驗、抑制小鼠尾血栓形成試驗和抗缺糖缺氧對體外培養(yǎng)心肌細胞損傷的保護作用試驗，對兩種藥物赤芍提取物與曲克蘆丁進行了系統(tǒng)的處方篩選試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以赤芍提取物(苷類成分含量為90％)∶曲克蘆丁＝8∶1的處方藥理作用較強且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達到增效解毒的效果。結(jié)果顯示，兩味藥物聯(lián)合應用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時可以明顯增加冠狀動脈的血流量、降低心肌耗氧量，從而更好的保護缺血心肌。
本發(fā)明的藥物制劑，相對于赤芍或白芍、曲克蘆丁的單獨制劑不僅療效更好，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同的注射制劑和口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來的不利。
申請人還進行了以下實驗，以證明本發(fā)明提供的藥物的有效的效果。
(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗研究結(jié)論我們通過抗血小板聚集試驗、抑制小鼠尾血栓形成試驗和抗缺糖缺氧對體外培養(yǎng)心肌細胞損傷的保護作用試驗，對不同含量的赤芍提取物或白芍提取物與曲克蘆丁以不同比例進行了系統(tǒng)的處方篩選試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)赤芍或赤芍提取物或白芍或白芍提取物與曲克蘆丁配伍使用后的療效較單獨用曲克蘆丁有顯著增效作用，以總苷含量為90％的赤芍提取物∶曲克蘆丁＝8∶1組合，處方藥理作用較強且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表1 組方研究結(jié)論

注赤芍提取物中苷類成分的含量為90％。
表2組方研究結(jié)論

注赤芍提取物中苷類成分的含量為60％。
表3組方研究結(jié)論

注赤芍提取物中苷類成分的含量為30％。
表4組方研究結(jié)論

注赤芍提取物中苷類成分的含量為5％。
從上述處方篩選結(jié)果可以看出，不同純度的赤芍提取物與曲克蘆丁配伍都會產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過系統(tǒng)考察，確定以總苷含量為90％的赤芍提取物或白芍提取物與曲克蘆丁以8∶1的比例配伍藥理作用較強且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達到增效解毒的效果。
(2)赤芍提取物∶曲克蘆?。?∶1組合處方有效性的確認及拆方研究結(jié)論經(jīng)過系統(tǒng)的藥效研究表明，兩位藥物聯(lián)合應用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療腦血栓、腦中風等方面也有明顯的協(xié)同作用，同時，可以明顯增加冠脈的血流量、降低缺血心臟的后負荷、對抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護缺血心肌。
組方研究結(jié)論

具體的實施方式實施例1制備赤芍提取物取赤芍10份(份為公斤或克)取赤芍，粉碎成粗粉，以30％乙醇提取2次，第1次加10倍量提取1h，第2次加8倍量提取0.5h，提取液通過已處理的樹脂柱，水洗至糖的反應為陰性后，以4倍柱體積40％乙醇可洗脫吸附，得赤芍提取物。
實施例2制備赤芍提取物赤芍1000份(公斤或克)取赤芍的細粉，置圓底燒瓶內(nèi)，以8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小時，提取液過濾，減壓回收至干，殘渣以適量水加熱溶解，抽濾，濾液加入一預先準備好的大孔吸附樹脂上(干膏和樹脂的比例為1∶15～20)，慢慢滴加完后，先用水洗脫至還原糖的反應呈陰性，改用20％乙醇洗脫，最初部分單獨收集，后繼續(xù)收集20％乙醇洗脫液，最后部分單獨收集。合并中間20％乙醇洗脫液，減壓濃縮成浸膏，低溫真空干燥，即赤芍提取物。
實施例3制備赤芍提取物赤芍3000份(公斤或克)取赤芍，粉碎成粗粉，加13倍量水煎煮3次，每次2.5h，合并煎煮液，加乙醚脫酯，水層通過離子交換樹脂去無機雜質(zhì)及有機酸類，再通過D140型大孔樹脂吸附柱，用3倍量35％乙醇為洗脫液，收集洗脫液，濃縮得赤芍提取物。
實施例4制備赤芍提取物赤芍5000份(公斤或克)取赤芍，粉碎成粗粉，加8倍量水，回流提取2次，每次1.5h，合并提取液，濃縮，使1ml相當于原藥材1～2g，依次加50％乙醇、75％乙醇、95％乙醇沉淀，過濾，濾液回收乙醇，得赤芍提取物。
實施例5制備白芍提取物白芍100份(公斤或克)
白芍粗粉用14倍量80％乙醇熱回流提取2次，每次1.5小時，合并提取液，回收乙醇，水稀釋過濾后上大孔樹脂，乙醇洗脫，回收乙醇到粗膏，用乙酸乙酯精制，干燥即得白芍提取物。
實施例6制備白芍提取物白芍10000份(公斤或克)取白芍，粉碎成過3號篩的粗粉，用0.7倍量乙醇浸潤0.5h后均勻裝入滲漉筒中，邊裝邊壓(以防產(chǎn)生裂隙或氣泡)，裝畢在頂端壓一重物，加入50％乙醇，浸泡6h，流出速度為2mL/min下滲漉提取，收集滲漉液，將滲漉液減壓回收至干，置于真空干燥箱60℃干燥，即得白芍提取物。
實施例7白芍10份、曲克蘆丁1份(份為公斤或克)取白芍，粉碎成過3號篩的粗粉，用0.7倍量乙醇浸潤0.5h后均勻裝入滲漉筒中，邊裝邊壓(以防產(chǎn)生裂隙或氣泡)，裝畢在頂端壓一重物，加入50％乙醇，浸泡6h，流出速度為2mL/min下滲漉提取，收集滲漉液，將滲漉液減壓回收至干，置于真空干燥箱60℃干燥，加注射用水，攪拌使之溶解；取曲克蘆丁，加入注射用水，攪拌使之溶解，將上述藥液和甘露醇混合均勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在5.8～7.0左右，中間體取樣，待檢測合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預凍溫度-45～-40℃，預凍時間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。
實施例8赤芍5000份 曲克蘆丁30份(份為公斤或克)取赤芍，粉碎成粗粉，加13倍量水煎煮3次，每次2.5h，合并煎煮液，加乙醚脫酯，水層通過離子交換樹脂去無機雜質(zhì)及有機酸類，再通過D140型大孔樹脂吸附柱，用3倍量35％乙醇為洗脫液，收集洗脫液，濃縮，干燥，用注射用水溶解后冷藏濾過，濃縮至1∶5，調(diào)pH值至6.8，加0.2％活性炭煮沸15min，過濾，濾液備用；取曲克蘆丁，加注射用水攪拌使之溶解；將上述藥液與適量甘露醇混合均勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液。
實施例9白芍3000份 曲克蘆丁20份(份為公斤或克)白芍粗粉用14倍量80％乙醇熱回流提取2次，每次1.5小時，合并提取液，回收乙醇，水稀釋過濾后上大孔樹脂，乙醇洗脫，回收乙醇到粗膏，用乙酸乙酯精制，干燥，粉碎，加入注射用水，攪拌使之溶解，備用；取曲克蘆丁，加入注射用水攪拌使之溶解，備用；將上述兩種溶液和適量甘露醇混勻，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。曲克蘆丁的含量為標示量的105.8％。
實施例10赤芍10000份 曲克蘆丁10份(份為公斤或克)取赤芍的細粉，置圓底燒瓶內(nèi)，以8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小時，提取液過濾，減壓回收至干，殘渣以適量水加熱溶解，抽濾，濾液加入一預先準備好的大孔吸附樹脂上(干膏和樹脂的比例為1∶15～20)，慢慢滴加完后，先用水洗脫至還原糖的反應呈陰性，改用20％乙醇洗脫，最初部分單獨收集，后繼續(xù)收集20％乙醇洗脫液，最后部分單獨收集。合并中間20％乙醇洗脫液，減壓濃縮成浸膏，低溫真空干燥，粉碎，加入注射用水，攪拌使之溶解，備用；另取曲克蘆丁，加入注射用水攪拌使之溶解，攪拌均勻備用；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，加入聚山梨酯40適量，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。
實施例11赤芍提取物8000份，曲克蘆丁30份(份為公斤或克)取赤芍提取物、加注射用水，攪拌使之溶解；取曲克蘆丁，加入注射用水，攪拌使之溶解；將上述藥液和甘露醇混合均勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在5.8～7.0左右，中間體取樣，待檢測合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預凍溫度-45～-40℃，預凍時間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。苷類成分的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的85％，所有可測的來源于赤芍藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的97％。
實施例12白芍提取物50份 曲克蘆丁6份(份為公斤或克)取白芍提取物，用注射用水溶解后冷藏濾過，濃縮至1∶5，調(diào)pH值至6.8，加0.2％活性炭煮沸15min，過濾，濾液備用；取曲克蘆丁，加注射用水攪拌使之溶解；將上述藥液與適量甘露醇混合均勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持徽沸15分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液。所有可測的來源于白芍藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的56％。
實施例13赤芍提取物300份 曲克蘆丁40份(份為公斤或克)取赤芍提取物，加入注射用水，攪拌使之溶解，備用；取曲克蘆丁，加入注射用水，攪拌使之溶解，備用；將上述兩種溶液和適量甘露醇混勻，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。苷類成分的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的16％，所有可測的來源于赤芍藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的21％。
實施例14赤芍提取物8份、曲克蘆丁1份(份為公斤或克)取赤芍提取物，加入注射用水，攪拌使之溶解，備用；另取曲克蘆丁，加入注射用水溶解，攪拌均勻備用；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，加入聚山梨酯40適量，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。苷類成分的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的35％。
實施例15赤芍5000份、曲克蘆丁10份(份為公斤或克)取赤芍，粉碎成粗粉，以30％乙醇提取2次，第1次加10倍量提取1h，第2次加8倍量提取0.5h，提取液通過已處理的樹脂柱，水洗至糖的反應為陰性后，以4倍柱體積40％乙醇可洗脫吸附，得赤芍提取物，粉碎，加入曲克蘆丁，混勻，加入聚乙二醇6000，混合均勻，加熱熔融，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油，即得滴丸劑。
實施例16赤芍提取物100份、曲克蘆丁20份(份為公斤或克)取赤芍提取物、曲克蘆丁混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2加入植物油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水＝100∶40∶100，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至60~70℃，攪拌5小時同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調(diào)試壓丸機，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，干燥相對濕度應低于65％，干燥時間在24～48小時，即得軟膠囊劑。苷類成分的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的16％。
實施例17赤芍提取物10份、曲克蘆丁2份(份為公斤或克)取赤芍提取物、曲克蘆丁混合均勻，加入少量甘露醇，壓制成片，即得口崩片。
實施例18白芍10000份、曲克蘆丁36份(份為公斤或克)取白芍，粉碎成過3號篩的粗粉，用0.7倍量乙醇浸潤0.5h后均勻裝入滲漉筒中，邊裝邊壓(以防產(chǎn)生裂隙或氣泡)，裝畢在頂端壓一重物，加入50％乙醇，浸泡6h，流出速度為2mL/min下滲漉提取，收集滲漉液，將滲漉液減壓回收至干，置于真空干燥箱60℃干燥，即得白芍提取物。與曲克蘆丁混勻，加入淀粉適量，烘干，制粒，壓制成片，即得片劑。
實施例19白芍提取物5000份、曲克蘆丁28份(份為公斤或克)取白芍提取物，加入曲克蘆丁，混勻，粉碎，加4％羧甲基淀粉鈉，混合，干燥，制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。
實施例20赤芍提取物90份、曲克蘆丁45份(份為公斤或克)取赤芍提取物，曲克蘆丁混合均勻，加入交聯(lián)聚維酮PVPP、CMC-Na、適量與檸檬黃混勻，用1.5％的K30無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，壓片，即得分散片。
實施例21白芍160份、曲克蘆丁20份(份為公斤或克)白芍粗粉用14倍量80％乙醇熱回流提取2次，每次1.5小時，合并提取液，回收乙醇，水稀釋過濾后上大孔樹脂，乙醇洗脫，回收乙醇到粗膏，用乙酸乙酯精制，干燥即得白芍提取物，加入曲克蘆丁，混勻，干燥，加入羥丙基纖維素、檸檬香精適量，壓片，即得口含片。曲克蘆丁的含量為標示量的100.6％。
實施例22赤芍提取物300份、曲克蘆丁15份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入流浸膏，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時。將赤芍提取物與曲克蘆丁混勻，緩慢的加入膠體溶液中，攪拌混合均勻；另取乳糖及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過膠體磨，分裝，即得口服凝膠劑。
實施例23赤芍100份、曲克蘆丁8份(份為公斤或克)取赤芍，粉碎成粗粉，加13倍量水煎煮3次，每次2.5h，合并煎煮液，加乙醚脫酯，水層通過離子交換樹脂去無機雜質(zhì)及有機酸類，再通過D140型大孔樹脂吸附柱，用3倍量35％乙醇為洗脫液，收集洗脫液，濃縮得提取物，加可溶性淀粉，噴霧干燥，加曲克蘆丁、混勻，制粒，過篩，即得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計算，它由赤芍10～10000份與曲克蘆丁1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應重量份藥材經(jīng)提取后得到的赤芍提取物與相應重量份曲克蘆丁制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計算，它由赤芍100～5000份與曲克蘆丁1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應重量份藥材經(jīng)提取后得到的赤芍提取物與相應重量份曲克蘆丁曲克蘆丁制作而成。
3.按照權(quán)利要求1-2任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計算，它由赤芍100～3000份與曲克蘆丁1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應重量份藥材經(jīng)提取后得到的赤芍提取物與相應重量份曲克蘆丁制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述處方中的赤芍及其提取物還可以是相同比例的白芍及其提取物。
5.按照權(quán)利要求1-4中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學上所有可以接受的劑型。
6.按照權(quán)利要求5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
7.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按重量百分比計算苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的5％；注射劑中所有可測的來源于赤芍或白芍藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的20％；曲克蘆丁應為標示量的90.0％～110.0％。
8.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取赤芍或白芍，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得藥材粗提物，也可進一步采用醇沉、有機溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得藥材精提物，將藥材粗提物或藥材精提物與曲克蘆丁混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
9.按照權(quán)利要求8所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于赤芍提取物或白芍提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
10.按照權(quán)利要求1-4中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物具有對抗血小板的集聚，抗血栓，抗動脈粥樣硬化，增加冠脈血流量，保護缺血心肌，降低肺血管阻力，改善血液流變學，擴張血管，增強抗缺氧能力等功能。
11.按照權(quán)利要求1-4中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備治療閉塞性腦血管病、冠心病、心絞痛、肺心病、脈管炎等心腦血管疾病藥物中的應用。
12.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于含量測定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，本發(fā)明的藥物組合物由赤芍(或白芍)或其提取物和曲克蘆丁組方；赤芍或白芍經(jīng)適當方法處理后與曲克蘆丁混合，制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學上允許的制劑；主要用于治療冠心病、心絞痛、腦血管病、動脈硬化、肺心病等心腦血管疾?。挥帽景l(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實現(xiàn)的制劑工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于指導生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/352GK1915304SQ20051009311
公開日2007年2月21日 申請日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風 申請人:北京奇源益德藥物研究所