專利名稱：新型阿莫西林克拉維酸組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗生素藥物，尤其涉及一種新型阿莫西林克拉維酸組合物。
背景技術：
克拉維酸與阿莫西林聯(lián)合形成的阿莫西林克拉維酸屬于β -內(nèi)酰胺類復合抗生素，最初由葛蘭素史克制藥公司研究開發(fā)，于1984年8月6日獲FDA批準上市，連續(xù)多年位列于世界暢銷藥排名中，居世界抗感染藥首位，已被中國藥典收載。其可抑制葡萄球菌、流感嗜血桿菌、卡他球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、淋球菌、軍團菌、脆弱擬桿菌等微生物產(chǎn)生的β_內(nèi)酰胺酶對阿莫西林的破壞，因此對上述病原菌的產(chǎn)酶或不產(chǎn)酶菌株有效。本品還對不產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、綠色鏈球菌、梭狀芽胞桿菌、消化球菌、消化鏈球菌等也有抗菌作用。目前，國內(nèi)上市的劑型有注射劑、片劑、膠囊、咀嚼片、顆粒劑和混懸劑等等，其中注射劑是主要的劑型，占有一半的市場份額。阿莫西林與克拉維酸的配比有2:1、4:1、5:1、7:1、10:1等，注射劑只有5:1配比，口服制劑配比眾多，其中7:1的臨床效果最好。
注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀復方制劑含有的兩種活性成分中，阿莫西林分子不穩(wěn)定，易發(fā)生降解，且水溶性差，注射劑中多用其鈉鹽；克拉維酸僅有微弱的抗菌活性，但可與多數(shù)的β_內(nèi)酰胺酶牢固結合，生成不可逆的結合物，具有強力而廣譜的抑制β_內(nèi)酰胺酶的作用，不僅對葡萄球菌的酶有作用，而且對多種革蘭氏陰性菌所產(chǎn)生的酶也有作用， 因此為一有效的β_內(nèi)酰胺酶抑制藥，但克拉維酸水溶性不好，注射劑中常用其鉀鹽，而且克拉維酸也存在一定不穩(wěn)定性問題，其吸濕性強，遇水極易分解，易氧化，制劑在保質(zhì)期內(nèi)易變色。這主要是由于受pH、溫度、濕度、氧化等因素影響，其β_內(nèi)酰胺結構易開環(huán)，導致整個分子被破壞，含量下降，有關物增加。兩者合用后，克拉維酸鉀可保護阿莫西林不會被 β -內(nèi)酰胺酶水解，提高阿莫西林的抗菌·活性，降低耐藥性，因而臨床應用較廣泛。但是兩種原料的混粉極具吸濕性，導致流動性差，不易混合均勻，在制劑工藝中要控制加工時環(huán)境相對濕度< 33%，以保證加工順利。目前上市口服制劑產(chǎn)品主要采取添加抗氧劑、緊密壓片、包衣處理及隔絕空氣密封包裝等方法解決穩(wěn)定性問題，效果并不顯著。注射劑處方單一，工藝簡單，也不易控制其穩(wěn)定性。
另外在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，上市品普遍存在溶解、稀釋時變色和沉淀等不穩(wěn)定性問題。應密閉在陰涼干燥處((20°C )保存，并且在溶解、稀釋和輸注過程中也盡可能在陰涼處并避光。在pH值6. 5以下的溶液中可能出現(xiàn)沉淀，使用O. 9%氯化鈉注射液(NS) (pH 值6. 5 7. O)為溶媒較為穩(wěn)定。NS配伍液濃度越高分解越快。因此在用NS (pH值6. 5 7. O)溶解后，應立即稀釋至1. 2g/100mL,30min內(nèi)完成靜脈滴注，整個輸液過程最好控制在 2h內(nèi)(20°C以下暗處)，這給醫(yī)患帶來了極大地不便，因此急迫需要通過改良工藝或開發(fā)新型制劑來改善以上臨床使用及實際生產(chǎn)中所出現(xiàn)的問題。
中國專利CN101647779公開了一種通過重結晶來純化原料混粉的方法，從而提供了一種7:1配比的注射級原料及制劑，提高了穩(wěn)定性。但是粉針劑用溶媒溶解之后及輸注過程中，阿莫西林鈉在水中還是存在不穩(wěn)定性問題，使得臨床應用中尚存在安全性隱患，并沒有完全從本質(zhì)上解決問題。
阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的常規(guī)生產(chǎn)在混合設備中進行(如多向混合機)，由于克拉維酸鉀容易分解，應在充氮的條件下進行混合。中國專利CN1850074公開了一種采用二氧化碳超臨界技術制備阿莫西林鈉和克拉維酸鉀藥物混合物的方法，該方案在一定程度上提高了藥物混合物的均一性和流動性，但未從根本上改善阿莫西林鈉的不穩(wěn)定性，在后期儲存運輸過程中，藥物還是容易變質(zhì)。
中國專利CN1698604公開了一種β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物與克拉維酸鉀的藥物組合物，是將阿莫西林先用β -環(huán)糊精進行包合，而后再與克拉維酸鉀混合為藥物組合物，從而可以提高阿莫西林的穩(wěn)定性。但所用輔料環(huán)糊精非腸道給藥可能造成腎臟損害、引起溶血及注射部位壞死等毒副反應，而無法滿足靜脈給藥的需求。而其衍生物羥丙基_β -環(huán)糊精的安全性相對較高，但也不應作為一種常規(guī)輔料應用于注射劑中，國家僅限其用于某些危重疾病。所以該方案不適合廣泛應用于注射劑。
中國專利CN101804051和CN101890007分別公開了一種阿莫西林鈉克拉維酸鉀藥物組合物的脂質(zhì)體注射劑和微球注射劑，可在一定程度上改觀普通注射劑穩(wěn)定性差的問題。這些新型的注射制劑(脂質(zhì)體注射劑、微球注射劑)，與傳統(tǒng)的注射給藥相比具有一定優(yōu)越性，但也存在著包封率低、易粘連聚集、易破裂、突釋效應、可能引起免疫反應等問題。 另外，這些新劑型在國內(nèi)放大生產(chǎn)的成熟度尚不夠，對制備工藝條件要求很苛刻，生產(chǎn)難度大，工藝重現(xiàn)性差，生產(chǎn)成本高，這無形中增大了患者的經(jīng)濟負擔，因而也并不是理想的選擇。
聚乙二醇(PEG)，以其良好的水溶性、無毒、良好的生物相容性等其他高分子無法比擬的優(yōu)點，使其成為一種重要的生物修飾材料，是被美國FDA 批準的極少數(shù)能作為體內(nèi)注射藥用的合成聚合物之一。在增強各種藥物(蛋白質(zhì)、抗腫瘤藥和抗生素等)的療效和擴大臨床應用范圍方面具有非常誘人的發(fā)展前景。
葡萄糖醛酸是糖生物代謝的中間體，是人體本體物質(zhì)，無毒害，不會產(chǎn)生副作用。 肝細胞以葡萄糖醛酸與肝臟內(nèi)的膽紅素、代謝廢物、藥物、毒素結合后經(jīng)腎臟排泄體外，因而具有保護肝臟及解毒作用。發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術中存在的不足，本發(fā)明提供了一種新型阿莫西林克拉維酸組合物，在提高了藥物水溶性和流動性的同時，還確保了藥物具有良好的穩(wěn)定性，并在此基礎上降低了給藥量。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的新型阿莫西林克拉維酸組合物，其包括阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和克拉維酸-葡萄糖醛酸酯，所述的阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和克拉維酸-葡萄糖醛酸酯分子結構式分別為
權利要求
1.一種新型阿莫西林克拉維酸組合物，其特征在于其包括阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和克拉維酸-葡萄糖醛酸酯，所述的阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和克拉維酸-葡萄糖醛酸酯的分子結構式分別為
2.根據(jù)權利要求1所述的新型阿莫西林克拉維酸組合物，其特征在于按活性成分為阿莫西林和克拉維酸的重量份數(shù)計，所述阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和克拉維酸-葡萄糖醛酸酯的配比為8 32:1。
3.根據(jù)權利要求2所述的新型阿莫西林克拉維酸組合物，其特征在于按活性成分為阿莫西林和克拉維酸的重量份數(shù)計，所述阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和克拉維酸-葡萄糖醛酸酯的配比為16 20:1。
4.根據(jù)權利要求1 3中任一項所述的新型阿莫西林克拉維酸組合物，其特征在于 所述的新型阿莫西林克拉維酸組合物為片劑、普通粉針劑或凍干粉針劑。
5.根據(jù)權利要求4所述的新型阿莫西林克拉維酸組合物，其特征在于所述的新型阿莫西林克拉維酸組合物為凍干粉針劑，其中添加了支架劑-甘露醇。
6.根據(jù)權利要求5所述的新型阿莫西林克拉維酸組合物，其特征在于所述的甘露醇與阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和克拉維酸-葡萄糖醛酸酯的總量之比為O. 043 O.125:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型阿莫西林克拉維酸組合物，對阿莫西林進行聚乙二醇化，在提高藥物水溶性的同時，保證了其具有良好的穩(wěn)定性；克拉維酸通過采用葡萄糖醛酸進行修飾，改善了原有吸濕性強的特性，避免了由于吸濕性強而引起的流動性差、與阿莫西林混合不均勻、易變色和變質(zhì)降解等問題；因而將兩種活性成分分別進行分子修飾后，不但改善了藥物的理化性質(zhì)，還大大提高了穩(wěn)定性，保證了進入體內(nèi)后的有效含量，解決了已上市的普通制劑產(chǎn)品在配置成輸液后含量大幅下降、有關物增加等問題，從根本上解決了該新型組合物在生產(chǎn)、儲存、配制和輸注過程中的質(zhì)量穩(wěn)定性問題，還大大減少了克拉維酸的用量。
文檔編號A61K31/7056GK103040858SQ20121058586
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月27日 優(yōu)先權日2012年12月27日
發(fā)明者馬慧麗, 王 忠, 王榮端, 董朝蓬, 申翠美 申請人:石藥集團中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司