專利名稱：不飽和去甲基斑蝥酸銀配聚物的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物無機化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類含銀的不飽和去甲基斑蝥酸配聚物的制備及用途。
背景技術(shù)：
金屬元素在生命中扮演了重要的角色。生物體中的金屬大都以陽離子形式存在，因為只有陽離子才能在體液中溶解。金屬陽離子是缺電子的，而大多數(shù)生物分子都是富電子的，如蛋白質(zhì)、DNA等，因此，帶相反電荷的金屬離子與生物分子有結(jié)合或相互作用的傾向。這種類似的傾向也存在于金屬離子和一些對生命有重要價值的小分子之間。金屬離子中值得注意的是銀，其配合物作為一類近年來被廣泛研究的潛在藥物，顯示出誘人的應(yīng)用前景，主要是因為它們對一些癌細(xì)胞表現(xiàn)出強烈毒性的同時，對正常細(xì)胞的毒性很小[ff. J. Youngs, A. R. Knapp, P. O. Wagers, C. A. Tessier^ Dalton Trans. 41 (2012)327 - 336.]，在這方面優(yōu)于金屬鉬。去甲斑蝥素就是把2、3位上的兩個甲基去掉，其臨床毒性遠(yuǎn)小于斑蝥素，仍有很好抗腫瘤效果，從二十世紀(jì)八十年代開始在中國用于人類癌癥尤其是肝癌的臨床治療[Kok, S. H. ; Cheng, S. J. ; Hong, C. Y. ; Lee, J. J. ; Lin, S. K. ; Kuo, Y. S.;Chiang, C. P. ; Kuo, M. Y. , Cancer Lett. 2005，217，43 - 52·]。體外實驗證實，去甲斑整素對多種癌細(xì)胞[如 A278O (Human ovarian carcinoma), G401 (human kidneycarcinoma), HT29 (human colorectal carcinoma), H460 (human lung carcinoma),L1210 (murine leukemia)]的半數(shù)生長抑制濃度(GI5Q, the concentration that induces50% growth inhibition compared with untreated control cells.)均略大于斑整素[Matthew E. Hart, A. Richard Chamberlin, Cecilia ffalkom, Jennette A. Sakoffand Adam McCluskey, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 1969 -1973.]。臨床實驗也證實了去甲斑蝥素的藥用價值。Wang G. S.等人對285名一級肝癌(primary hepatoma)病人用去甲斑蝥素治療,對照102名病人的傳統(tǒng)化療方法(如5FU,hydroxycamptotherine, vincristine, thiophosphoramide and mitomycin),發(fā)現(xiàn)均可以延長病人的存活時間，從4. 7-11. I個月不等，有17 - 30%的病人存活時間可以延長一年以上[Wang G. S. , J. Ethnopharmacol，1989, 26(2): 147.]。和用斑蝥素治療的病人相t匕，用去甲斑蝥素治療的病人不會出現(xiàn)骨髓抑制(myelosuppression)現(xiàn)象從而導(dǎo)致造血功能受到抑制，恰恰相反，去甲斑蝥素反而能刺激骨髓造血[Liu X-H, Balzsek I, ComissoM, Legras S，Marion S，Quittet P, Anjo A, Wang G-S, Eur J Cancer 31A (1995): 953 - 963.]。這種反常的刺激也是短暫的，大概持續(xù)一個星期左右，在良好的護(hù)理下，白細(xì)胞水平會恢復(fù)到正常值。一個有趣的現(xiàn)象是，在老鼠身上的實驗證實，去甲斑蝥素能阻止環(huán)磷酰胺類化療藥物引起的骨髓抑制現(xiàn)象，即可以抵制由其他化療藥物引起的白血球減少的現(xiàn)象。本課題組曾經(jīng)首次合成過一種Ag+和不飽和去甲斑蝥素的配聚物，詳細(xì)研究過其晶體結(jié)構(gòu)[Wang Feng-Yan, Jiang Xue-Bing, Tan Xue-Jie, Xing Dian-Xiang, ActaCrystallographica C67 (2011), m218_m220.]。七個月后，重慶大學(xué)的襲云等人又詳細(xì)研究了該化合物的電催化性質(zhì)[Gong, Yun; Wu, Tao; Li, Jinghua; Lin, Jianhua.,Inorganic Chemistry Communications (2012), 19 39-42.],并對合成方法作了一些改進(jìn)。本發(fā)明在以上工作的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)了合成方法，并且研究了其體外抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)該化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的內(nèi)容是合成了一種不飽和去甲基斑蝥酸銀配位聚合物，外觀呈無色塊狀晶體，分子式UAg(C8H7O5)] ·Η20}η，η為聚合度，結(jié)晶水?dāng)?shù)量可變?；瘜W(xué)名為聚[[[y 3_(5, 6- η) : K O2: K O2 - (±) _ (H3R74R) - 3 -竣基-rJ-氧代_■環(huán) _ [2.2. I]庚烷-5 -烯-2 -羧負(fù)離子]銀(I)] 一水合物]，結(jié)構(gòu)如下(結(jié)晶水?dāng)?shù)量可變)
權(quán)利要求
1.一種不飽和去甲基斑蝥酸銀配位聚合物，外觀呈無色塊狀晶體，分子式UAg(C8H7O5)] · H2Ojn, η為聚合度，結(jié)晶水?dāng)?shù)量可變，化學(xué)名為聚[[[y 3_(5, 6- η) : K O2: K O2 - (±) _ (H3R74R) - 3 -竣基-rJ-氧代_■環(huán) _[2.2. I]庚烷-5 -烯-2 -羧負(fù)離子]銀(I)] 一水合物]，結(jié)構(gòu)如下(結(jié)晶水?dāng)?shù)量可變)
2.權(quán)利要求I所述的化合物的合成方法，其特征在于以去甲基不飽和斑蝥素{即-J-氧代二環(huán)-[2.2.1]庚烷-5 -烯-2，3-外型-二羧酸酐}或去甲基不飽和斑蝥酸{即7 -氧代二環(huán)-[2. 2. I]庚燒-5 -烯-2，3 - 二羧酸}和銀尚子為原料。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物的合成方法，其特征在于所述溶劑選自甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙腈、水。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物的合成方法，其特征在于反應(yīng)一步完成，以自然揮發(fā)生成產(chǎn)物為主。
5.如權(quán)利要求I所述的化合物在制備預(yù)防和/或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于所述腫瘤為癌。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述癌為肺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種不飽和去甲基斑蝥酸銀配位聚合物的合成方法和用途，該物質(zhì)外觀呈無色塊狀晶體，分子式{[Ag(C8H7O5)]·H2O}n，n為聚合度，結(jié)晶水?dāng)?shù)量可變?；瘜W(xué)名為聚[[[μ3-(5,6-η):κO2:κO2-(±)-(1S，2S，3R，4R)–3–羧基–7-氧代二環(huán)-[2.2.1]庚烷-5-烯-2–羧負(fù)離子]銀(I)]一水合物]，結(jié)構(gòu)如下(結(jié)晶水?dāng)?shù)量可變)。該配聚物制備方法簡單，純度好，產(chǎn)率高，對肺癌細(xì)胞有較高的毒性(與順鉑相當(dāng))，可以抑制癌細(xì)胞增殖，有希望成為一種高效、低毒的抗腫瘤藥物。
文檔編號A61P35/00GK102775429SQ201210283120
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月10日
發(fā)明者劉耘, 譚學(xué)杰, 邢殿香 申請人:山東輕工業(yè)學(xué)院