專利名稱：：殺內寄生蟲組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及與環(huán)縮(depsi)肽結合的來自大環(huán)內酯類的阿凡曼菌素、22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)和米爾倍霉素的混合物，當選擇性地存在環(huán)吡異喹酮或依西太爾時，該混合物能增強殺內寄生蟲組合物的殺蟲作用。在多數(shù)情況下，狗的胃腸線蟲感染是由三個科的線蟲所致，即蛔科、鉤口科和鞭蟲科。對于貓，則主要以蛔科和鉤口科這兩類世界性分布的線蟲為主。線蟲在寄主物體內各組織中經(jīng)過一系列發(fā)育階段，最終在胃腸道發(fā)生明顯感染。在明顯或預明顯的感染的過程中，蛔蟲、鉤蟲和鞭蟲的寄生蟲病造成許多麻煩，特別是對于年幼的正在發(fā)育中的狗、貓及人類。因此，為了治愈已被感染的動物和保持那些健康的未被感染的動物，治療和預防措施都是十分必要的。因此，保護狗和貓不被感染對于預防人類，特別是對兒童不被感染是具有特別重要意義。在動物飼養(yǎng)中，一系列殺線蟲物質已用作驅腸蟲藥。為了獲得有效的保護，現(xiàn)在不僅在增加純化合物的使用，而且也同時結合使用二種或多種藥物。但是，已知的用于防治寄生蟲的藥物結合的效果并不總是令人完全滿意，尤其是低劑量時。除了上述的狗、貓胃腸蠕蟲病之外，還有一些更為嚴重的寄生蟲病，例如絲蟲病，它具有高度的寄主專一性。寄生性犬惡絲蟲(學名Dirofilariaimmitis)為一種地方性絲蟲，在南美、北美、非洲、亞洲以及澳洲部分地區(qū)均有，它是重要的犬、貓心血管惡絲蟲病的病因。當犬、貓感染了犬惡絲蟲，在其心血管系統(tǒng)發(fā)生嚴重的生理病變，在寄主動物體內造成非常嚴重的發(fā)病過程。已知的具有驅腸蟲作用的化合物中，只有極少數(shù)具有預防犬惡絲蟲的效果。象一些驅腸蟲藥，例如二乙碳酰嗪(DEC)，盡管效果不錯，但在有病原傳播(蚊子)期間必須每天給藥。而如果加入大環(huán)內酯類的驅腸蟲藥異阿凡曼菌素/米爾倍霉素，則可使犬、貓的預防處理減少至每月給藥一次。雖然現(xiàn)在已有針對胃腸線蟲的高效殺內寄生蟲藥劑，也有對犬、貓的犬惡絲蟲有作用的其他藥劑，但是還沒有一種已知的化合物表現(xiàn)出廣譜作用，以適合作為各種胃腸線蟲的治療藥劑和作為犬惡蟲的預防藥劑。因此，人們利用各種活性物質的結合來增進藥效和甚至還能降低對寄主的副作用和毒性。多數(shù)情形下，每月預防犬惡絲蟲是采用阿凡曼菌素，例如異阿凡曼菌素，即與驅蟲藥例如噻嘧啶或苯并咪唑，如丙硫咪唑相結合的大環(huán)內酯類物質。(參見W.C.Campbell，《微生物學年度綜述》，45(1991)，pp.445-474，J.N.Clarketal.Am.J.Vet.Res.53(4)，(1992)，pp.517-520)?？梢砸詫嵗绞教峒暗囊环N結合物由6.0μg/kg異阿凡曼菌素和5.0mg/kg噻嘧啶雙羥萘酸鹽組成，這種結合能夠確保防治蛔科線蟲(學名為T.canis和T.lenonina)和鉤蟲(學名為A.canis和U.steneocephala)，卻不能用于防治鞭蟲(學名為T.vulpis)。米爾倍霉素也一樣，以500μg/kg劑量、對導致幼犬嚴重寄生蟲血癥的鉤蟲(學名為Uncinaria.stenocephala)(一種胃腸道線蟲)的作用明顯減弱(參見D.D.Bowmanetal.Am.J.Vet.Res.51(1990)p.487，R.GrieveJ.Am.Vet.Assoc.194(1989)，p.1815)。此外，試驗已證明異阿凡曼菌素成功用于人藥，用作防治絲蟲感染和多種腸道線蟲感染的藥劑。但是，這些研究還表明，異阿凡曼菌素，即使連續(xù)數(shù)日高劑量用藥，對病人感染的鉤蟲和鞭蟲無效(參見Otteson&amp;Campbell，《抗微生物化學療法雜志》，34，1994，pp.195-203)。這些原因清楚表明，來自大環(huán)內酯的阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)和米爾倍霉素，不論獨立的或與驅腸蟲藥結合，至今還都不能以低劑量同時防治犬、貓胃腸道內的蛔蟲、鉤蟲和鞭蟲。本發(fā)明涉及殺內寄生蟲組合物，該組合物包含至少一個來自與環(huán)縮肽結合的大環(huán)內酯類的阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)，或米爾倍霉素，其中的環(huán)縮肽由作為環(huán)結構單位的氨基酸和羥基羧酸組成并且具有6到30個環(huán)原子，該結合選擇性地在環(huán)吡異喹酮或依西太爾存在下進行。根據(jù)本發(fā)明的組合物，即包含至少一種來自大環(huán)內酯類的阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)，或米爾倍霉素與環(huán)縮肽結合的結合物，其中的環(huán)縮肽由作為環(huán)結構單位的氨基酸和羥基羧酸組成并且具有6到30個環(huán)原子，該組合物顯示出意想不到的協(xié)同效果。根據(jù)本發(fā)明，該殺內寄生蟲組合物的這種協(xié)同效果，歸因于至少含一種原自與環(huán)縮肽相聯(lián)的大環(huán)內酯類的阿凡曼菌素、22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)，或米爾倍霉素的結合物，其中的環(huán)縮肽由作為環(huán)結構單位的氨基酸和羥基羧酸組成并且具有6到30個環(huán)原子，該效果即使在環(huán)吡異喹酮或依西太爾存在下也可保持。阿凡曼菌素已由微生物阿凡曼菌素鏈霉菌(學名為Streptomycesavermitilis)(US4310519)的代謝產(chǎn)物中分離得到，并主要以A1a，A1b，A2a，A2b，B1a，B1b，B2a，和B2b的八種組分的混合物為主(I.Putteretal.Experentia37(1981)p.963，BirkhaüserVerlag(Switzerland))。人們對其合成的衍生物，特別是22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)，(US4199569)也很有興趣。與此相類似，米爾倍霉素B-41D也從吸水鏈霉菌(學名Streptomyceshygroscopicus)的發(fā)酵液中分離得到(參見“米爾倍霉素發(fā)現(xiàn)和開發(fā)”I.Junyaetal.Annu.Rep.SankyoRes.Lab.45(1993)，pp.1-98；日本專利8378549；GB1390336)。將來自大環(huán)由酯類的阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)，米爾倍霉素用作殺內寄生蟲藥已早為人知，并成為許多專利申請和論文綜述的主題(例如，有關生物學效果“IvermectinandAbamectin”W.C.Campbell，Ed.，SpringerVerlag，NewYork，N.Y，1989；“阿凡曼菌素和米爾倍霉素第II部分”，H.G.Daviesetal.Chem.Soc.Rev.20(1991)pp271-339；有關化學修飾方面G.Lukacsetal.(Eds)。Springer-Verlag，NewYork，(1990)，第三章；CydectinTM[Moxidectinandderivatives]G.T.Carteretal.《英國化學會志》，化學通報，(1987)，pp.402-404；EP423445A1)。將多拉霉素(Pfizer)用作殺內寄生蟲藥也是已知的(參見“多拉霉素-一種新的強力殺內寄生蟲藥”A.C.Goudieetal.Vet.parasitol.49(1993)，pp5-15)。而且，阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)或米爾倍霉素，與特殊類型的驅腸蟲藥如苯并咪唑類、水楊酰胺類、左旋咪唑、噻嘧啶或環(huán)吡異喹酮的結合，是許多的專利申請的主題(例如GB2252730；GB2224933；GB2213722；EP-A-59074)。從EP-A-382173和EP-A-503538已知一種環(huán)縮肽PF1022A及其抗內寄生蟲的作用(PF1022A的全合成日本專利05229997；MakotoOhyamaetal，Biosci.Biotech.Biochem.58(6)，1994，pp.1193-1194，MakioKobayshietal，Annu.Rep.SankyoRes.Lab.46，1994，pp.67-75，stephenJ.Nelsonetal，《抗生素雜志》，47，(11)，1994，pp.1322-1327)。而且，一些環(huán)縮肽及它們的殺內寄生蟲作用是已公開的或未預先公開的(環(huán)八縮肽WO93/19053；EP0634408A1；WO94/19334；WO95/07272；EP626375；EP626376環(huán)己縮肽DE-A-4342907；WO93/25543；DE-A-4437198.5；DE-A-4440193.0和環(huán)四縮肽EP-OS664297)專利申請的主題。環(huán)吡異喹酮2-(環(huán)己羰基)-1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉-4-酮，和它的抗內寄生蟲作用可從DE2362539，US4001411得知。依西太爾-2-(環(huán)己羰基)-2，3，6，7，8，12b-六氫-吡嗪并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-(1H)-酮和它的殺內寄生蟲作用可從EP-A-134984，EP-A-185012得知。將環(huán)吡異喹酮和依西太爾用于增強環(huán)縮肽的殺內寄生蟲作用，該環(huán)縮肽由作為環(huán)結構單位的氨基酸和羥羧酸組成并且具有6到30個環(huán)原子，這些可從EP-A-662326得知。因此本發(fā)明涉及殺內寄生蟲組合物，該組合物包含至少一個與環(huán)縮肽相結合的大環(huán)內酯類的阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)或米爾倍霉素，其中的環(huán)縮肽由作為環(huán)結構單位的氨基酸和羥基羧酸組成并且具有6到30個環(huán)原子，該結合選擇性地在環(huán)吡異喹酮或依西太爾存在下進行。另外，本發(fā)明還涉及當選擇性地存在環(huán)吡異喹酮或依西太爾時，用與環(huán)縮肽相結合的來自大環(huán)內酯類的阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)或米爾倍霉素來制備最終的殺寄生蟲組合物的方法，其中的環(huán)縮肽由作為環(huán)結構單位的氨基酸和羥基羧酸組成并且具有6到30個環(huán)原子?？梢蕴峒暗膩碜晕⑸锎x產(chǎn)物的共同組分的實例是阿凡曼菌素及其衍生物。這些化合物構成了通式(I)的大環(huán)內酯的混合物其中基團R1至R4可以具有下表1中給定的含義，X表示C22與C23位置之間的單鍵或雙鍵(-C22R1-X-C23R2-)。在雙鍵的情況下，在C22與C23位置沒有取代基(R1和R2)。表122，23-二氫阿凡曼菌素B1表示異阿凡曼菌素B1；sec-Bu＝仲丁基；iso-Pr＝異丙基；Chx＝環(huán)己基；Me＝甲基通式(I)的阿凡曼菌素和22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)通常作為混合物使用。本文中特別有趣的是產(chǎn)物abamectin，或基本上是含有阿凡曼菌素B1，和它的氫化產(chǎn)物，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)。大環(huán)內酯的標有“b”的化合物在C25位置上有一個異丙基團，不必將它從在C25位置上有仲丁基的“a”化合物中分離。一般是分離到這兩種化合物的混合物，其中仲丁基衍生物B1a占80％以上，異丙基衍生物(B1b)不足20％，根據(jù)本發(fā)明可以使用該混合物。另外，在立體異構體情況下，C13和C23位置的取代基會在環(huán)上以α和β構型排列，即可能位于分子平面之上或之下。在每種情形下，所有立體異構體都在本發(fā)明考慮范圍內。米爾倍霉素象阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)一樣有相同的大環(huán)內酯環(huán)狀結構，但在13位沒有取代基(即丟失齊墩果糖的雙糖片斷)(R5＝氫)。由于米爾倍霉素來自大環(huán)內酯類，以實例方式可以提及的化合物具有通式(II)其中基團R1和R5具有下表2中給定的含義表2iso-Pro＝異丙基式(I)和(II)的化合物的共同成分當中，根據(jù)本發(fā)明下列的大環(huán)內酯類特別有用阿凡曼菌素B1a/B1b22，23-二氫阿凡曼菌素B1a/B1b(或異阿凡曼菌素B1a/B1b)多拉霉素Moxidectin根據(jù)本發(fā)明，具有式(I)、(II)的上述大環(huán)內酯的優(yōu)選的共同成分是指含24個環(huán)原子的環(huán)縮肽。含24個環(huán)原子的環(huán)縮合肽包括通式(III)化合物其中基團R1表示選擇性取代的苯甲基，可以提及的取代基是氫，C1-4-烷基，尤其是甲基，羥基，鹵素，尤其是氟，C1-4-烷氧基，尤其是甲氧基或叔丁氧基，硝基，氨基，二烷基氨基，尤其二甲氨基或二乙氨基，N-嗎啉基，N-吡咯烷基或N-哌啶基。R2表示氫，C1-4-烷基，尤其是甲基，羥基，鹵素，尤其是氟，C1-4-烷氧基，尤其是甲氧基或叔丁氧基，硝基，氨基，二烷基氨基，尤其二甲氨基或二乙氨基，N-嗎啉基，N-吡咯烷基或N-哌啶基。其中a)當R1表示苯甲基時，R2表示氫，羥基，C1-4-烷氧基，尤其是甲氧基，鹵素，尤其是氟，鏈烯氧基，尤其是烯丙氧基，b)當R1表示甲基時，R2表示氫，羥基，C1-6-烷氧基，尤其是甲氧基，硝基，氨基，二烷基氨基，尤其二甲氨基，N-嗎啉基。本發(fā)明的下文中可能使用通式(III)的所有化合物，它們可以以光活性立體異構體形式或外消旋混合物形式存在。但是，本發(fā)明優(yōu)選使用通式(III)的化合物的光活性立體異構體形式。特別優(yōu)選的是使用以L-構型的氨基酸和D-構型的羥基羧酸作為環(huán)形結構單位所組成環(huán)縮肽?？梢蕴峒暗沫h(huán)縮肽的一個實例是化合物PF1022A，其從EP-A-382173和EP-A-503538獲知，其具有下面的式(IIIa)，其中R1表示苯甲基，R2表示氫其它可以提及的縮肽是從PCT申請WO93/19053和EP0634408A1中已知的化合物。特別要提到的是從PCT申請WO93/19053和EP0634408A1中已知的化合物，其具有下列的式(IIIb)結構，其中R1表示(R3)取代的苯甲基其中R2和R3表示N-嗎啉基，硝基，氨基，單或二甲基氨基。可以提及的另一縮肽是從PCT申請WO94/19334已知的化合物。特別要提到的是來自PCT申請WO94/19334的化合物，其具有下列的式(IIIc)結構，其中R1表示苯甲基其中R2表示羥基，甲氧基或叔丁氧基。最后可以提及的縮肽是從PCT申請WO95/07272已知的化合物。特別要提到的是來自PCT申請WO95/07272的化合物，其具有下列的結構式(IIId)，其中R1表示甲基其中R2表示甲氧基，二甲氨基或N-嗎啉基。根據(jù)本發(fā)明的殺內寄生蟲組合物的最優(yōu)選的組合物，將屬于通式(Ia)的大環(huán)內酯類的22，23-二氫阿凡曼菌素B1a/B1b(或異阿凡曼菌素B1a/B1b)其中R5表示甲基和乙基，與式(IIIa)環(huán)縮肽PF1022A，選擇性地在作為本發(fā)明共同成分的環(huán)吡異喹酮或依西太爾存在下，以起協(xié)同作用的比例相互組合。根據(jù)本發(fā)明的殺內寄生蟲組合物的另一特別優(yōu)選的組合物，將屬于通式(Ia)的大環(huán)內酯類的22，23-二氫阿凡曼菌素B1a/B1b(或異阿凡曼菌素B1a/B1b)其中R5表示甲基和乙基選擇性地在作為本發(fā)明共同成分的環(huán)吡異喹酮或依西太爾存在下，以起協(xié)同作用的比例與式(IIIb)的環(huán)縮肽相互組合。其中R2和R3表示N-嗎啉基。根據(jù)本發(fā)明，式(I)或(II)和(III)化合物也可以與所列舉的兩種或多種活性物質選擇性地在環(huán)吡異喹酮或依西太爾存在下相結合。根據(jù)本發(fā)明，活性物質結合后的殺內寄生蟲活性要比預計的單獨組分的作用高很多。因此，通過使用這些組合，就可能降低單獨組分的用量。由此，該組合物的使用會帶來經(jīng)濟上和生態(tài)上的好處。由于對溫血動物具有低毒性，本發(fā)明的組合物可適用于驅殺人體和動物體內的致病內寄生蟲，和適用于飼養(yǎng)中的有用動物畜養(yǎng)動物、動物園內動物、實驗室動物、實驗用動物和寵物。本文中，這些組合物對害蟲的所有發(fā)育階段或某個階段有效，和對那些有抗性的或正常敏感的寄生蟲種有效。通過驅殺致病性內寄生蟲，目的是要減少疾病，死亡率減少和產(chǎn)量降低(例如肉、奶、毛、皮、蛋、蜜等的生產(chǎn)量)，因而這些活性物質的使用能夠使動物的飼養(yǎng)更為經(jīng)濟更為簡便。這些致病性內寄生蟲包括絳蟲、吸蟲、線蟲和棘頭綱的蟲，特別是假葉目的寄生蟲，例如二葉槽蟲、Spirometraspp.，裂頭絳蟲、舌絳蚴、槽絳蟲、復殖孔蟲屬。圓葉目的寄生蟲，例如中殖孔絳蟲屬、裸頭絳蟲屬、Paranoplocephalaspp.，蒙尼絳蟲屬、隧體絳蟲屬、隧體屬、Avitellinaspp.，Stilesiaspp.，鳴絳蟲屬、Andyraspp.，伯特絳蟲屬、絳蟲屬、棘球絳蟲屬、泡尾絳蟲屬、斧鉤絳蟲屬、瑞立絳蟲屬、膜殼絳蟲屬、Echinolepisspp.，Echinocotylespp.，兩睪絳蟲屬、復孔絳蟲屬、Joyeuxiellaspp.，雙孔絳蟲屬。單殖亞綱的寄生蟲，例如，三代蟲屬、指環(huán)蟲屬、多盤吸蟲屬。復殖亞綱的寄生蟲，例如復口吸蟲屬、Posthodiplostomumspp.裂體吸蟲屬、毛睪吸蟲屬、鳥畢吸蟲屬、Austrobilharziaspp.Gigantobilharziaspp.，彩蚴吸蟲屬、短咽吸蟲屬、棘口吸蟲屬、棘緣吸蟲屬、棘隙吸蟲屬、低頸吸蟲屬、片吸蟲屬、擬片形吸蟲屬、姜片蟲屬、環(huán)腸吸蟲屬、盲腔屬、同口屬、杯殖吸蟲屬、殖盤吸蟲屬、Gigantocotylespp.，菲吸蟲屬、食羊胃吸蟲屬、背孔吸蟲屬、Catatropisspp.，斜睪吸蟲屬、前殖吸蟲屬、雙腔吸蟲屬、闊口吸蟲屬、隱孔吸蟲屬、并殖吸蟲屬、餅吸蟲屬、鮭隱孔吸蟲、后睪吸蟲屬、支睪吸蟲屬、次睪吸蟲屬、異形吸蟲屬、后殖吸蟲屬。嘴棘目的寄生蟲，例如鞭蟲屬、毛細線蟲屬、毛滴蟲屬、旋毛蟲屬。小桿目的寄生蟲，例如Micronemaspp.，糞類圓線蟲屬。圓線蟲目的寄生蟲，例如圓線蟲屬、三齒線蟲屬、Oesopha-godontusspp.，毛線線蟲屬、似六齒線蟲屬、Cylindropharynxspp.，Poteriostomumspp.，Cyclococercusspp.，Cylicoste-phanusspp.，結節(jié)線蟲屬、Chabertiaspp.，腎線蟲屬、鉤口線蟲屬、鉤蟲屬、仰口線蟲屬、球頭線蟲屬、比翼線蟲屬、Cyathostomaspp.，后圓線蟲屬、網(wǎng)尾線蟲屬、米勒線蟲屬、原圓肺蟲屬、Neostrongylusspp.，Cystocaulusspp.，Pneumostrongylusspp.，Spicocaulusspp.，Elaphostrohgylusspp.，Parelapho-strongylusspp.，環(huán)體線蟲屬、Paracrenosomaspp.，Angio-strongylusspp.，Aelurostrongylusspp.，絲蟲屬、Parafilaroidesspp.，毛圓線蟲屬、血矛線蟲屬、骨線蟲屬、馬歇爾線蟲屬、古柏線蟲屬、細頸線蟲屬、漆紅豬圓蟲屬、Obeliscoidesspp.，裂口線蟲屬、Ollulanusspp.。蟯蟲目的寄生蟲，例如尖尾線蟲屬、蟯蟲屬、栓尾線蟲屬、管狀線蟲屬、Aspiculurisspp.，異刺線蟲屬。蛔蟲目的寄生蟲，例如蛔蟲屬、弓蛔線蟲屬、弓蛔蟲屬、副蛔蟲屬、無飾蛔蟲屬、雞蛔蟲屬。旋尾目的寄生蟲，例如顎口線蟲屬、泡翼屬、吸吮線蟲屬、筒線蟲屬、麗線蟲屬、Parabronemaspp.、德斯線蟲屬、龍線屬。絲蟲目的寄生蟲，例如冠絲蟲屬、Parafilariaspp.，腹腔線蟲屬、非洲絲蟲屬、惡絲蟲屬、光絲蟲屬、布魯線蟲屬、吳笨線蟲屬、Onchocercaspp..。巨吻棘頭目的寄生蟲，例如Filicollisspp.、念珠棘蟲屬、巨吻棘蟲屬、Prosthenorchisspp.。有用動物和飼養(yǎng)動物包括哺乳類，諸如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、白斑小鹿、馴鹿、產(chǎn)皮毛動物，諸如貂、栗鼠或浣熊、鳥類諸如雞、鵝、火雞、鴨或鴕鳥，淡水魚，如鱒魚、鯉魚、鰻魚爬行類和昆蟲，諸如蜜蜂和絲蠶。實驗室動物和實驗動物包括老鼠、大鼠、豚鼠、金腮鼠、狗和貓。龐物包括狗和貓。給藥可以起到治療和預防作用?；钚晕镔|可以直接給藥或者以適當?shù)闹苿┬问浇o藥，可以經(jīng)腸、胃腸外、經(jīng)皮、經(jīng)鼻給藥、通過處理環(huán)境或借助于含活性物質的成形物品，諸如小片、小盤、長帶、頸箍、耳垂，翼帶或標記設計。活性物質經(jīng)腸給藥是有效的，如以粉劑，片劑、膠囊劑、膏劑、飲劑、顆料劑、可口服液劑、懸浮劑、浮劑、丸劑、含藥飼料或飲用水等形式口服。經(jīng)皮給藥是有效的，如以滴、噴、潑、和點滲的形式給藥。胃腸外給藥是有效的，如以注射(肌內、皮下、靜脈內或腹膜內)或植入形式給藥。下列是適當?shù)闹苿┮簞?、諸如注射液、口服液、給藥前需稀釋的濃液口服液、用于表皮或體腔的液劑、潑灑用液劑，凝膠劑；用于經(jīng)口或經(jīng)皮給藥的及用于注射的乳化劑和懸浮劑；半固體制劑；活性物質摻入膏基或摻入水包油或油包水乳化基的制劑；固體制劑，諸如粉劑，預混或濃縮劑，顆粒劑，小粒劑，片劑，丸劑，膠囊劑；煙霧劑和內吸劑，各種形狀的含活性物質的制品。注射用液經(jīng)靜脈，肌肉和皮下給藥。注射用液劑通過在適當?shù)娜軇┲腥芙饣钚晕镔|制備，如果需要，可加添加劑，諸如加溶物，酸，堿，緩沖劑鹽，抗氧化劑或防腐劑，這些液劑要無菌過濾和分裝入容器中。下面要提到的是溶劑生理學上可接受的溶劑，諸如水，醇類，如乙醇，丁醇，苯甲醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮，及它們的混合物。如果適當?shù)脑挘钚晕镔|也可溶解于生理學上可接受的適于注射用的植物油或合成油中。下面要提到的是加溶劑在主溶劑中使活性物質易于溶解的或阻止活性物質沉淀的溶劑，加溶劑的實例是聚乙烯吡咯烷酮，聚氧乙基化蓖麻油和聚氧乙基化山梨醇酯。下面是防腐劑苯甲醇、三氯丁醇、對-羥基苯甲酸酯或正丁醇?？诜簞┦侵苯咏o藥。濃縮液要事先稀釋到給藥濃度再經(jīng)口服給藥，口服液劑及濃縮液的配制與上述注射液劑的情況相同，但不必無菌處理。用于皮膚的液劑使用方法有滴、敷、擦、浸或噴。這些液劑的配制與上述注射液的配制情況相同。在配制過程中添加增稠劑是有益的。下列為增稠劑無機增稠劑諸如斑脫土、膠體硅，單硬脂酸鋁，或有機增稠劑諸如纖維素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。凝膠用于皮膚表面敷用或導入體腔。凝膠的制備是向如同上述制備注射液方法制得的液劑中加入一定量的增稠劑，形成一個透明組合物，具有軟膏狀的稠度。使用的增稠劑是上述說明的增稠劑。灑潑或點滲劑型為在皮膚局部潑灑或浸濕，活性物質滲透皮膚并全身性發(fā)揮作用。灑潑或點滲劑型的配制是將活性物質溶解，懸浮或乳化于皮膚能夠承受的適宜溶劑或混合溶劑中。如果合適，還可另添加其他輔佐劑，如著色劑、促吸收劑、抗氧化劑、光穩(wěn)定劑或膠粘劑。下面要提到溶劑水，鏈烷醇，二元醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳族醇，諸如苯甲醇，苯乙醇或苯氧基乙醇，酯類諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯，或苯甲酸苯甲酯，醚類諸如二元醇烷基醚類，如二丙二醇單甲醚或二甘醇單丁基醚，酮類諸如丙酮或甲乙酮，芳族和/或脂肪族烴，植物油或合成油，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或2，2-二甲基-4-氧-亞甲基-1，3-二氧戊環(huán)。著色劑是所有適用于動物的、可溶或可懸浮的著色劑。促吸收劑的實例有二甲亞砜(DMSO)，擴散油類，諸如十四碳酸異丙酯、二丙二醇壬酸酯、硅油、脂肪酸酯、三甘油酯或脂肪醇。下列是抗氧化劑亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽如偏亞硫酸鉀，抗壞血酸，丁基羥基甲苯，丁基羥基苯甲醚或生育酚。光穩(wěn)定劑的實例是苯基苯并咪唑磺酸。膠粘劑是，例如，纖維素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸鹽或天然聚合物如藻酸鹽或明膠。乳劑可徑口、皮膚或注射給藥。乳劑可以是油包水型也可以是水包油型。乳劑的配制是將活性化合物溶解于疏水相或親水相，并借助于適當?shù)娜榛瘎┦蛊渑c不同相的溶劑、如果合適還與其它的輔助劑、諸如著色劑、促吸收劑、防腐劑、抗氧化劑，光穩(wěn)定劑和增稠劑均勻化。下面要提到的疏水相(油類)石蠟油，硅油，天然植物油，如芝麻油，杏仁油或蓖麻油，合成三甘油酯如辛酸/癸酸二甘油酯，鏈長為C8-12的植物脂肪酸或其他特別選擇的天然脂肪酸的三甘油酯混合物，可以含羥基的飽和或不飽和脂肪酸的部分甘油酯與C8/C10脂肪酸的單甘油酯或雙甘油酯的混合物。脂肪酸酯類，諸如硬脂酸乙酯，雙-正丁?；憾狨?，月桂酸己酯，壬酸二丙二醇酯，具有中等鏈長的支鏈脂肪酸與鏈長為C16-C18的飽和脂肪醇的酯類，肉豆蔻酸異丙基酯，棕櫚酸異丙基酯，鏈長C12-C18的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯類，硬脂酸異丙酯，油酸油烯基酯，油酸癸基酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蠟脂肪酸酯類如人工鴨尾脂，鄰苯二甲酸二丁基酯，己二酸二異丙基酯及其相關的酯混合物等。脂肪醇類，諸如異十三烷基醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基硬脂?；蓟蛴拖┗?。脂肪酸類，例如油酸及其混合物。下面要提到親水相水，醇，例如丙二醇，甘油，山梨醇和它們的混合物。下面要提到乳化劑非離子表面活性劑，例如聚氧乙基化蓖麻油，聚氧乙基化山梨醇單油酸酯，單硬脂酸山梨醇酯，單硬脂酸甘油酯，聚氧乙基硬脂酸酯或烷基苯酚聚乙二醇醚類。兩性表面活性劑，例如N-月桂酰-β-亞胺基二丙酸二鈉或卵磷脂。陰離子表面活性劑，例如月桂酰硫酸鈉，脂肪醇醚硫酸鹽，以及單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的單乙醇胺鹽。陽離子表面活性劑，例如鯨蠟基三甲基氯化銨。下面要提到其它輔助劑增加粘度和使乳劑穩(wěn)定的物質，諸如羧甲基纖維素，甲基纖維素及其它纖維素和淀粉的衍生物，聚丙烯酸鹽，藻酸鹽，明膠，阿拉伯樹膠，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯醚/馬來酸酐的共聚物，聚乙二醇，蠟，膠體硅，或上述物質的混合物。懸浮劑可徑口，皮膚或注射給藥。其配制方法是將活性物質懸浮于一種液體賦形劑中，如果合適的話，可添加其它輔助劑，諸如潤濕劑、著色劑、助吸收劑、防腐劑、抗氧化劑和光穩(wěn)定劑?？梢蕴峒暗囊后w賦形劑指所有均質溶劑和它們的混合物?？梢蕴峒暗臐櫇駝?分散劑)是指前面列舉的表面活性劑?？梢蕴峒暗钠渌o助劑是指前面所列舉的其他輔助劑。半固體制劑可經(jīng)口或皮膚給藥。它們僅僅由于本身的高粘度而區(qū)別于前面所述的懸浮劑和乳化劑。固體制劑的配制是將活性物質與合適的賦形劑混合，如果合適的話還可加輔助劑，再將混合物配成所需的劑型?？梢蕴峒暗馁x形劑是各種生理學上可接受的固體惰性物質。適合該用途的是無機物和有機物。無機物是例如普通的鹽，碳酸鹽，如碳酸鈣，碳酸氫鹽，氧化鋁，硅石，粘土，沉積的或膠體的二氧化硅，及磷酸鹽。有機物是例如蔗糖，纖維素，食物和動物飼料，如奶粉，動物制品，谷類制品，谷類粗制品和淀粉。輔助劑為前面已提及的各種防腐劑，抗氧化劑和著色劑。其它適宜的輔助劑為潤滑劑和glidants，諸如硬酯酸鎂，硬酯酸，滑石粉，斑脫土，崩解劑如淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑如淀粉，明膠或直鏈聚乙烯吡咯烷酮，干粘合劑如微晶纖維素。在這些制劑中，活性物質也可以與協(xié)同作用物質或其它對病原內寄生蟲有活性的活性化合物混合存在。這樣的活性化合物的實例有L-2，3，5，6，-四氫-6-苯基咪唑并噻唑，苯并咪唑氨基甲酸酯，噻嘧啶。成品制劑所含活性物質濃度為10ppm至20％(重量)，優(yōu)選為0.1-10％(重量)。使用前要稀釋的制劑含活性物質的濃度為0.5-90％(重量)，優(yōu)選為5-50％(重量)。在本發(fā)明的用于寵物狗的殺內寄生蟲組合物中，大環(huán)內酯與環(huán)縮肽的重量比一般為1∶500至1000，優(yōu)選1∶500至850，特別優(yōu)選1∶500。另外，本發(fā)明用于寵物貓的殺內寄生蟲組合物中，大環(huán)內酯與環(huán)縮肽的重量比一般為1∶150至500，優(yōu)選1∶150至350，特別優(yōu)選1∶150-200。最后，本發(fā)明的用于有用動物的殺內寄生蟲組合物中，大環(huán)內酯與環(huán)縮肽的重量比一般為1∶20-400，優(yōu)選1∶20-250，特別優(yōu)選1∶20-50。本發(fā)明中，殺內寄生蟲組合物不僅可以包含至少一種大環(huán)內酯和環(huán)縮肽，還可以包含環(huán)吡異喹酮或依西太爾。在這些情況下，依照本發(fā)明的結合物中，大環(huán)內酯與通常結合使用的環(huán)吡異喹酮或依西太爾的重量比相應于與環(huán)縮肽的重量比。實驗部分實施例A體內線蟲試驗小鼠體內線蟲Nematospiroidesdubius將小鼠用線蟲Nemotospiroidesdubius實驗感染。感染方法是口服60條Nematospiroidesdubius的絲形幼蟲。經(jīng)歷潛伏期后，于感染后的第12天口服懸浮狀的活性物質?；钚詼y定選擇感染后第20天的小鼠。利用壓榨器計數(shù)小鼠十二腸中的寄生成蟲。相對于不給藥的對照組，劑量處理組取得了成功。下表A和表B表明結合物對小鼠體內線蟲Nematospiroidesdubius的作用。表A口服給藥后PF1022A和異阿凡曼菌素B1a/B1b的結合物對小鼠中線蟲Nematospiroidesdubius的作用。</tables>表B口服給藥后PF1022A和異阿凡曼菌素B1a/B1b的結合物在環(huán)吡異喹酮存在時對小鼠體內線蟲Nematospiroidesdubius的作用。實施例B體內線蟲試驗小鼠體內線蟲異刺線蟲屬(Heterakisspumosa)將小鼠用異刺線蟲Heterakisspumosa實驗感染。方法是口服90粒Heterakisspumosa的受孕蟲卵。經(jīng)歷潛伏期后，于感染后的第46天口服懸浮狀的活性物質?；钚詼y定選擇感染后的第59天的小鼠。用顯微鏡計小鼠結腸和盲腸中的寄生成蟲。相對于不給藥的對照組，劑量處理組取得了成功。下表C和表D表明結合物對小鼠體內異刺線蟲Heterakisspumosa的作用。表C口服給藥后PF1022A和異阿凡曼菌素B1a/B1b的結合物對小鼠體內異刺線蟲Heterakisspumosa的作用<p>表D口服給藥后PF1022A和異阿凡曼菌素B1a/B1b的結合物在環(huán)吡異喹酮存在時對小鼠體內異刺線蟲Heterakisspumosa的作用實施例C體內線蟲試驗狗體內鉤口線蟲屬Ancylostomacaninum將小型獵用幼犬以鉤口線蟲(Ancylostomacaninum)實驗侵染。用量為250條L3幼蟲。經(jīng)歷潛伏期后，即成蟲到達狗的胃腸道時讓狗口服測試的純活性化合物膠囊。藥效測定按下述兩種方法進行1.計數(shù)處理之前和之后狗糞便中的蟲卵2.用下列公式計算臨界試驗的百分效率表E顯示結合物對狗體內鉤口線蟲Ancylostomacaninum的作用。表E口服給藥后PF1022A和異阿凡曼菌素B1a/B1b的結合物對狗體內鉤口線蟲Ancylostomacaninum的作用。<>權利要求一種殺內寄生蟲組合物，包含至少一種與環(huán)縮肽結合的來自大環(huán)內酯類的阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)或米爾倍霉素，其中環(huán)縮肽由作為環(huán)結構單位的氨基酸和羥羧酸組成并且具有6到30個環(huán)原子，該結合可以選擇性地在環(huán)吡異喹酮或依西太爾存在下進行。全文摘要本發(fā)明涉及與環(huán)縮肽結合的來自大環(huán)內酯類的阿凡曼菌素、22,23－二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)和米爾倍霉素的混合物,當選擇性地存在環(huán)吡異喹酮或依西太爾時,該混合物能增強殺內寄生蟲組合物的殺蟲作用。文檔編號A61P33/00GK1191489SQ96195661公開日1998年8月26日申請日期1996年5月20日優(yōu)先權日1995年6月2日發(fā)明者N·門克,A·哈德爾,P·耶斯克,B·赫爾帕申請人:拜爾公司