專利名稱：用于治療和預(yù)防蛋白激酶介導(dǎo)的疾病的新穎氮雜環(huán)庚烷類及其環(huán)同系物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I新的氮雜環(huán)庚烷類(azepanes)和它們的環(huán)同系物以及它們可藥用的酸加成鹽，
其中R1是苯基或α-或β-萘基，所述基團(tuán)可被羥基，低級-烷基，低級-烷氧基，低級-烷氧基羰基，苯氧基，酰氧基，羥基苯氧基-磺酰基，鹵素，硝基，氨基，酰氨基或N-低級-烷基-酰氨基取代；R2是苯基或被羥基或酰氧基取代的苯基；Y是碳-碳鍵或亞乙烯基；和n是1，2或3。
本發(fā)明還涉及制備式1化合物、含有式I化合物或其可藥用鹽的藥物組合物以及在制備治療和預(yù)防由蛋白激酶介導(dǎo)疾病的藥物中的應(yīng)用。
這里所用術(shù)語“低級”指有1-6，優(yōu)選1-4個碳原子的基團(tuán)。烷基和烷氧基可以是直鏈或支鏈的，如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲和叔丁基，戊基和己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲和叔丁氧基，戊氧基和己氧基。酰基可以是從脂肪，芳基脂肪或芳香羧酸衍生的，如飽和的和不飽和的脂肪羧酸，其中的烴基可以是直鏈或支鏈的，特別是低級鏈烷酸，或苯甲酸或被選自羥基、低級烷氧基、鹵素或硝基中1-3個基團(tuán)取代的苯甲酸。鹵素指氟，氯，溴和碘。
優(yōu)選的R1基團(tuán)是被下列取代基取代的苯基苯基，二-低級烷氧基苯基，苯氧基，氨基，羥基，低級烷氧基，低級烷氧基-羰基，硝基，鹵素，羥基取代的苯甲酰基氨基，羥基取代的苯甲?；?低級烷基氨基，硝基苯甲酰氧基和羥基取代的苯氧基磺酰基；和α-或β-萘基；和羥基和/或低級烷氧基取代的α-或β-萘基。
優(yōu)選的R2基團(tuán)是羥基苯基，羥基-苯甲酰氧基-苯基，二-低級烷基苯甲酰氧基-苯基，和鹵素-苯甲酰氧基-苯基。n優(yōu)選3。
優(yōu)選的一組式I化合物是其中Y是碳-碳鍵的化合物。更優(yōu)選的是其中R1是羥基苯基，苯甲酰氧基苯基或?qū)?硝基苯甲酰氧基苯基；R2是被羥基、或羥基-或鹵素-取代的苯甲酰氧基取代的苯基的式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明，通過從式II化合物中脫去保護(hù)基Z和(如果需要)在R11和R21中存在的羥基和氨基保護(hù)基而制得式I化合物及其鹽，
其中Z是保護(hù)基，R11和R21分別是R1和R2部分，因此，R1和R2中的羥基和氨基可以保護(hù)形式存在，并且R1和R2和n如上定義，如果需要，將所得式I化合物轉(zhuǎn)換為可藥用鹽。
保護(hù)基Z和取代基R11和R12中存在的氨基保護(hù)基的實(shí)例是已知的氨基保護(hù)基，如叔丁氧羰基。甲氧基甲基，芐基和甲硅烷基醚基如叔丁基二甲基-硅烷基，也是羥基保護(hù)基的實(shí)例。
這些保護(hù)基可以用目前已知的方法除去，如用酸，例如，無機(jī)酸如HCl，在惰性有機(jī)溶劑，例如，醚如二甲氧基乙烷，或醇如異丙醇，或這些溶劑的混合物中處理而除去，或?qū)τ谄S基醚，通過氫解除去。用酸除去保護(hù)基一般可在低溫，優(yōu)選在室溫以下，特別是0℃進(jìn)行。氫解除去芐基醚一般可用貴金屬催化劑如Pd/C在室溫下進(jìn)行。
式I化合物用目前已知的方法轉(zhuǎn)化為鹽。式I化合物的可藥用鹽的例子是無機(jī)酸或有機(jī)酸，如鹽酸或三氟乙酸的酸加成鹽。
用于制備式I化合物的式II化合物是新的并且也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。用下面給出的實(shí)施例所述方法或其類似方法可獲得式II化合物。
式I化合物及其可藥用鹽是蛋白激酶抑制劑；它們抑制細(xì)胞活動如細(xì)胞增生和細(xì)胞分泌，并可用于控制或預(yù)防由蛋白激酶介導(dǎo)的疾病，例如炎癥如關(guān)節(jié)炎，免疫疾病，牛皮癬，接觸性皮炎，與器官移植以及腫瘤學(xué)相關(guān)的疾病。它們抑制細(xì)胞感染HIV(人免疫缺陷病毒)或EB病毒，因此適于治療艾滋病和傳染性單核細(xì)胞增多癥。而且，本發(fā)明化合物抑制平滑肌收縮，因此可用于治療心血管和支氣管疾病。另外，本發(fā)明化合物對于哮喘治療是有價值的。本發(fā)明化合物也抑制血小板聚集，因此，可用于控制或預(yù)防血栓形成。它們還抑制活化中性白細(xì)胞介體的釋放，因此，可用于控制包括心臟和腦局部缺血損傷。它們還抑制由于葡萄糖水平增加引起的神經(jīng)中毒，因此對于治療糖尿病并發(fā)癥是有價值的。最后，本發(fā)明化合物刺激頭發(fā)生長，因此可用于預(yù)防和抑制脫發(fā)。
蛋白激酶作為信號傳遞質(zhì)在許多細(xì)胞功能中起重要作用。除了酪氨酸激酶外，絲氨酸/蘇氨酸激酶如蛋白激酶C(PKC)和環(huán)AMP-依賴性蛋白激酶(PKA)是從細(xì)胞膜到細(xì)胞核的信號傳遞鏈中的關(guān)鍵酶。
本發(fā)明化合物不僅抑制分離的而且抑制細(xì)胞中的絲氨酸/蛋白激酶如PKC和PKA。因此，它們抑制上述重要的細(xì)胞功能，特別是T-淋巴細(xì)胞的活化和增生及角質(zhì)形成細(xì)胞的增生。
T-細(xì)胞活化抑制劑可在下列疾病中用作免疫抑制劑風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬和其它炎癥性皮膚病(特異反應(yīng)性濕診，接觸性濕診)，自體免疫疾病，移植和免疫介導(dǎo)性脫發(fā)。
角質(zhì)形成細(xì)胞增生的抑制劑用于表皮中有過度增生成分的皮膚病，特別是牛皮癬，是有價值的。細(xì)胞增生抑制劑可用于腫瘤學(xué)中。
上述活性用下述試驗(yàn)方法可觀察到。A抑制蛋白激酶C(PKC)(分離的酶)通過測定32P-標(biāo)記的磷酸鹽從32P-g-ATP(10mM)到底物組蛋白H1(200mg/ml)的轉(zhuǎn)移來測定蛋白激酶C(PKC)的活性。從豬腦部分純化的PKC被用作酶源[根據(jù)U.Kikkawa等人(《酶學(xué)方法》)(Methods Enzymol).99，288，1983)方法的DEAE色譜]。PKC用磷脂泡囊(通過超聲處理0.05ml磷脂酰絲氨酸(10mg/ml)和0.005ml二油精(10mg/ml)的5mlTris-HCl緩沖液(20mM，pH7.4)的混合物制備)進(jìn)行活化。該試驗(yàn)物質(zhì)以濃度0.001-100mM范圍在二甲亞砜(DMSO)/緩沖液中使用。通過加入酶開始試驗(yàn)；在32℃培養(yǎng)2分鐘后通過加入20％三氯乙酸(用1％SDS和1％焦磷酸鈉)停止反應(yīng)。用硝基纖維素膜過濾過量的ATP分離沉淀的放射性組蛋白蛋白質(zhì)并用閃爍計數(shù)器測定濾膜的放射性。試驗(yàn)物質(zhì)的抑制活性以微摩爾濃度給出，即降低50％PKC活性所需的濃度(IC50[mM])。B抑制cAMP-依賴蛋白激酶(PKA)通過測定32P-標(biāo)記的磷酸鹽從32P-g-ATP(10mM)到底物組蛋白H1(333mg/ml)的轉(zhuǎn)移來測定PKA活性。從豬腦部分純化的PKA用作酶源[根據(jù)U.Kikkawa等人(Methods Enzymol.99，288，1983)方法的DEAE色譜]。PKA用環(huán)AMP(2mM)的5mlTris-HCl緩沖液(20mM.pH7.4)進(jìn)行活化。試驗(yàn)物質(zhì)以濃度0.001-100mM范圍在二甲亞砜(DMSO)/緩沖液中使用。通過加入酶開始試驗(yàn)；在32℃培養(yǎng)2分鐘后通過加入20％三氯乙酸(用1％SDS和1％焦磷酸鈉)停止反應(yīng)。用硝基纖維素膜過濾過量的ATP分離沉淀的放射性組蛋白蛋白質(zhì)并用閃爍計數(shù)器測定濾膜的放射性。試驗(yàn)物質(zhì)的抑制活性以微摩爾濃度給出，即降低50％PKA活性所需的濃度(IC50[mM])。C培養(yǎng)的小鼠毛囊中的細(xì)胞增生根據(jù)Buhl等人在《皮膚病研究雜志》(J.Invest.Dermatol.)92，315-320(1989)中所述方法將小鼠胡須毛囊剝離并培養(yǎng)。從4天齡的CD-1小鼠中除去胡須脂墊并用鑷子在解剖顯微鏡下小心從周圍組織中分離觸須。將四個毛囊在37℃下有1ml含有20％胎牛血清的M199培養(yǎng)基、有和沒有不同濃度試驗(yàn)化合物的2cm2孔中培養(yǎng)。每個處理組由四個孔組成。培養(yǎng)1天后，將3H-胸苷加到孔中使最終濃度為5μCi/ml并將毛囊再培養(yǎng)3天。用磷酸鹽緩沖的鹽水洗滌該毛囊，通過加入0.5m 1.0 M NaOH，然后在37℃培養(yǎng)18小時使引入的放射性穩(wěn)定。等分堿性萃取液用于測定放射性，其結(jié)果用dpm/毛囊表示。計算最大刺激和ED50值將上述獲得的毛囊3H-胸苷結(jié)合值(dpm/毛囊)用下式對照值百分?jǐn)?shù)表示試驗(yàn)化合物的DNA合成％對照＝((治療組dpm/毛囊)/(對照組dpm/毛囊))×100每種試驗(yàn)化合物的劑量-效應(yīng)關(guān)系用于測定1)用對照值的百分?jǐn)?shù)表示對該化合物得到DNA合成的最大刺激，和2)ED50值，或引起DNA合成的50％最大刺激的化合物的濃度(μM)。
用這些試驗(yàn)方法得到的式I的具體化合物的結(jié)果示于下列表I和II表1
*試驗(yàn)數(shù)據(jù)表示相應(yīng)的IC50[mM]表II
式I化合物及其鹽可用作各種藥物制劑形式的藥物。該藥物制劑可通過腸內(nèi)、非腸道或局部給藥。片劑，膠囊，糖衣丸，糖漿，混懸劑，溶液和栓劑形式的制劑適于例如腸內(nèi)給藥。灌注液或注射液形式的制劑適于非腸道給藥。
制劑的給藥劑量可根據(jù)使用方式，使用途徑和患者的需要變化。
如果口服本發(fā)明化合物，對于成人其劑量約為每天0.1-100mg/kg，優(yōu)選0.5-50mg/kg是合適的。
制劑可以單或多劑量給藥。含有約5-500mg活性成分的膠囊是優(yōu)選的劑量形式。
制劑可含有惰性以及藥效學(xué)活性的添加劑。例如片劑或粒劑，可含有一系列粘結(jié)劑，填充劑，載體或稀釋劑。例如液體制劑可以以無菌水混溶形式存在。膠囊除了活性成分外還含有填充劑或增稠劑。此外，矯味劑以及通常用作防腐劑，穩(wěn)定劑，保濕劑和乳化劑的物質(zhì)以及改變滲透壓的鹽，緩沖液和其它添加劑也可以存在。
上述載體和稀釋劑可以是有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如，水，明膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石，阿拉伯樹膠，聚亞烷基二醇等。其先決條件是在制劑制備中所用的所有輔劑均無毒。
局部使用的活性成分通常以軟膏，酊劑，乳膏，溶液，洗液，噴霧劑，懸浮液等形式使用。軟膏和乳膏以及溶液是優(yōu)選的。這些局部使用的制劑可混合作為活性成分的本發(fā)明產(chǎn)物和適于局部治療及在這種制劑中常用的無毒、惰性固體或液體載體。
對于局部使用，一般適用約0.1-5％，優(yōu)選0.3-3％的溶液，以及約0.1-5％，優(yōu)選0.3-2％的軟膏和乳膏。
如果需要，可將抗氧劑，例如生育酚，N-甲基-g-生育胺以及叔丁基-羥基茴香醚或叔丁基羥基甲苯可與制劑混合。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例I1)將56mg(3R，4R)-3-[4-(4-氟-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-4-(4-羥基苯甲酰氧基)氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯溶解在2ml二甲氧基乙烷和2ml i-Pr-OH中；冷卻至0℃后，將該溶液慢慢用HCl氣飽和并在冰箱中儲存24小時。真空完全除去溶劑；將產(chǎn)物用乙醚研制；將所得懸浮液攪拌幾小時。潷析溶劑并且加入另一部分新鮮溶劑后繼續(xù)攪拌過夜。過濾產(chǎn)物，用乙醚分幾次洗滌并在50℃真空干燥(0.1mbar)。得到40mg(產(chǎn)率85％)4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-[4-(4-氟-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)為黃色粉末。MSm/e＝493(M+H)+IR(KBr)3415，3269，1741，1703，1641，1605，1541，1507cm-1用類似方法得到下列這些化合物2)從(3R，4R)-4-(聯(lián)苯-4-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到聯(lián)苯基-4-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)MS431(M+H)+IR3381，3249，2801，2539，1706，1651，1607，1594，1503cm-13)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)MS405(M+H)+IR3402，3265，3062，1707，1854，1630，1607，1535cm-14)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(萘-1-基羰氧基)-[4-(2-羥基-苯氧磺?；?-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到萘-1-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)MS404.9(M+H)+IR3392，3241，2801，2544，1713，1635，1 608，1540，1506cm-15)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(2-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到2-苯氧基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)MS447(M+H)+IR3404，3254，2795，2554，1720，1637，1607，1540，1506，1482cm-16)從(3R，4R)-4-(4-叔丁氧羰基氨基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-氨基苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS370(M+H)+IR3404，2626，1678，1607，1508，1202，1176，845，723cm-17)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(3-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3-苯氧基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS447(M+H)+IR3387，3167，1722，1677，1634，1607，1583，1544，1509，1486，1441cm-18)從(3R，4R)-4-(聯(lián)苯-2-基羰氧基-2-羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到聯(lián)苯基-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS431(M+H)+IR3375，3061，3027，2602，1676，1638，1608，1543，1507，1449cm-19)從3-甲氧基鄰苯二甲酸(3R，4R)-1-[1-叔丁氧羰基-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基]酯2-甲酯得到3-甲氧基-鄰苯二甲酸(3R，4R)-1-[3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基]酯2-甲酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS443(M+H)+IR3405，3017，2954，2848，1724，1677，1638，1610，1544cm-110)從(3R，4R)-4-(3，5-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3，5-二甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS465(M+H)+IR3395，3163，2837，1677，1632，1605，1542，1505，1469cm-111)從(3R，4R)-4-(3，7-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3，7-二甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS465(M+H)+IR3394，3065，3009，1780，1677，1636，1607，1543，1507cm-112)從(3R，4R)-4-(2，5-二氯-3-硝基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到2，5-二氯-3-硝基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS468(M+H)+IR3419，2608，1738，1676，1637，1607，1545，1507，1440cm-113)從(E)-(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)4-[3-(4-羥基-苯基)-丙烯酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3-(4-羥基-苯基)-丙烯酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS397(M+H)+IR3385，2811，1678，1633，1605，1511，1202，1169，980，832，722cm-114)從(3R，4R)-4-(3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯-4-羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS675(M+H)+IR3367，3189，3006，2944，2872，1784，1676，1637，1607，1526，1503cm-115)從(3R，4R)-4-(3，4-二羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3，4-二羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS387(M+H)+IR3395，2860，1678，1608，1508，1294，1200，1116，847，764，721cm-116)從(3R，4R)-4-(2，3-二羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到2，3-二羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS387(M+H)+IR3252，2866，1675，1608，1507，1202，1147，846，752，722cm-117)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(7-羥基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到7-羥基-3-甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS451(M+H)+IR3386，3059，2969，1785，1677，1636，1608，1543，1507cm-118)從(3R，4R)-4-(2，4-二羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到2，4-二羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS387(M+H)+IR3388，2871，1781，1670，1626，1507，1267，1204，1177，1143，874，848，774，699cm-119)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(5-羥基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到5-羥基-3-甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS451(M+H)+IR3392，3099，1676，1632，1606，1543，1508，1454cm-120)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(3-羥基-5-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3-羥基-5-甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS451(M+H)+IR3384，3288，2598，1779，1680，1635，1607，1542，1511cm-121)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(3-羥基-7-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3-羥基-7-甲氧基萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS451(M+H)+IR3411，2615，2594，1679，1636，1608，1542，1510，1470，1440cm-122)從(3R，4R)-3-(5-氟-2-羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到5-氟-2-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS389(M+H)+IR3282，2852，1679，1633，1607，1486，1201，1070，832，784，723cm-123)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(4-羥基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-羥基-3，5-二甲氧基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS431(M+H)+IR3393，2968，1678，1609，1510，1338，1279，1207，1181，1114，849，766，722cm-124)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-[4-(2-羥基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-(2-羥基-苯甲酰氨基)-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS490(M+H)+IR3318，3191，3065，2976，2868，2591，1676，1596，1535，1508cm-125)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-{4-[(2-羥基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-[(2-羥基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS504(M+H)+IR3349，3267，2601，1676，1633，1544，1508，1453cm-126)從(3R，4R)-4-{4-[(2，6-二羥基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-[(2，6-二羥基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS520(M+H)+IR3392，3118，2874，1676，1605，1544，1508，1467，1439cm-127)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(2-羥基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到2-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS371(M+H)+IR3368，2967，1676，1610，1507，1203，1137，847，759，722cm-128)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(萘-1-羰氧基)-[4-(2-羥基-苯氧磺?；?-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-(2-羥基-苯氧磺?；?-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)MS527.3(M+H)+IR3406，2941，1724，1630，1607，1545，1507，1300，1277，1191，1085，884，810，764cm-1實(shí)施例II
1)將10％Pd/C在甲醇(5ml)和四氫呋喃的混合物中預(yù)氫化，然后加入(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(2，6-雙-芐氧基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯。將反應(yīng)混合物在室溫和常壓下氫化直到氫氣吸收停止。過濾除去催化劑并將濾液蒸發(fā)至干。將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(8ml)中，在0℃加入三氟乙酸(4ml)，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時。除去溶劑后，用乙醚沉淀剩余物，過濾并在高真空干燥，得到496mg純4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-[4-(2，6-雙-羥基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基三氟乙酸鹽(1∶1)(產(chǎn)率91.6％)。MS507(M+H)+IR3478，3244，3073，1679，1607，1543，1498cm-1用類似方法得到以下的化合物2)從(3R，4R)-4-[4-(2，6-雙-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-(2，6-雙-羥基-苯甲酰氨基)-苯甲酸3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS506.1(M+H)+IR3310，3066，2851，1677，1698，1589，1544，1504，1454cm-1實(shí)施例III1)在0℃將108.9g(3R，4R)-3-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氨基]-4-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯(4個非對映異構(gòu)體混合物)溶解在200ml 2N二甲氧基乙烷和i-Pr-OH(1∶1)HCl溶液中。將該溶液在室溫保持24小時。將脫保護(hù)的吖庚因烷結(jié)晶，并將反應(yīng)混合物在過濾前冷卻至0℃。用無水乙醚洗滌該白色結(jié)晶，然后溶解在純水中。在冷凍和凍干前用乙醚萃取該水溶液兩次。得到66.4g(產(chǎn)率95％)4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)為白色粉末。MS371.4(M+H)+IR(KBr)3212，1702，1608，1543，1508，1441cm-1用類似方法得到以下化合物2)從(3R，4R)-4-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氧基]-3-{4-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-[4-(4-羥基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)MS491(M+H)+IR3414，3239，3118，2803，1706，1646，1607，1562，1513cm-13)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-[4-(4-硝基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到(4-硝基-苯甲酰氧基)-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯MS520.7(M+H)+IR(KBr)3423，2955，2855，2802，1745，1718，1637，1606，1528，1504cm-1實(shí)施例IV在實(shí)施例I-III中所用起始化合物通過相應(yīng)的前體的脫甲硅烷基(A.)和/或氫解脫芐基(B.)制備，具體方法如下A.將754mg(3R，4R)-4-(聯(lián)苯-4-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯溶解在10ml四氫呋喃中，在0℃加入147mg四丁基氟化銨三水合物，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。加入2.5ml飽和的氯化鈉溶液和2.5ml 1摩爾檸檬酸溶液。真空濃縮有機(jī)相，用乙酸乙酯稀釋，然后用5ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗的化合物在硅膠上純化(二氯甲烷∶乙酸乙酯1∶1)得到551mg(產(chǎn)率89％)(3R，4R)-4-(聯(lián)苯-4-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯。MS531(M+H)+IR3352，2967，2933，1713，1666，1609，1540，1505，1417cm-1B.將80mg(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(4-氟-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯溶解在四氫呋喃中。加入10mg 5％鈀-活性炭并將混合物在常壓和室溫下氫化2小時。用硅藻土濾除催化劑，用四氫呋喃洗滌濾餅并減壓蒸發(fā)濾液。用硅膠色譜(10g，AcOEt/己烷1∶1洗脫劑)純化剩余物得到56mg(產(chǎn)率80％)(3R，4R)-3-[4-(4-氟-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-4-(4-羥基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯為無色泡沫。MS593.6(M+H)+IR3400，1742，1707，1664，1606，1548cm-1用類似方法得到下列化合物1)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(萘2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯2)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(萘-1-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(萘-1-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯3)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(2-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(2-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯4)從(3R，4R)-4-(4-叔丁氧羰基氨基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(4-叔丁氧羰基氨基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯5)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(3-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯6)從(3R，4R)-4-(聯(lián)苯-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(聯(lián)苯-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯7)從3-甲氧基-鄰苯二甲酸(3R，4R)-1-[1-叔丁氧羰基-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基}酯2-甲酯制備3-甲氧基-鄰苯二甲酸(3R，4R)-1-[1-叔丁氧羰基-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基]酯2-甲酯8)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3，5-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(3，5-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯9)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3，7-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(3，7-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯10)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(2，5-二氯-3-硝基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備4-(2，5-二氯-3-硝基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯11)從(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-(3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)甲硅烷氧基]-苯基}-丙烯酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(E)-(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-[3-(4-羥基-苯基)-丙烯酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯12)從(E)-(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯13)從(3R，4R)-4-(3，4-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(3，4-二羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯14)從(3R，4R)-4-(2，3-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(2，3-二羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯15)從(3R，4R)-4-(7-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(7-羥基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯16)從(3R，4R)-4-(2，4-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(2，4-二羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯17)從(3R，4R)-4-(5-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(5-羥基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯18)從(3R，4R)-4-(3-芐氧基-5-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(3-羥基-5-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯19)從(3R，4R)-4-(3-芐氧基-7-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(3-羥基-7-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯20)從(3R，4R)-4-(2-芐氧基-5-氟-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(5-氟-2-羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯21)從(3R，4R)-4-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(4-羥基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯22)從(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-[4-(2-羥基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯23)從(3R，4R)-4-{4-[(2-芐氧基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-{4-[(2-羥基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯24)從(3R，4R)-4-(2-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(2-羥基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯25)從(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯氧磺?；?-苯甲酰氧基)]-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(萘-1-羰氧基)-[4-(2-羥基-苯氧磺?；?-苯甲酰氧基)]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯26)從(3R，4R)-4-{4-[(2，6-二芐氧基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-{4-[(2，6-二羥基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯實(shí)施例V實(shí)施例IV中所用起始化合物用以下方法制備a)將相應(yīng)的前體脫甲硅烷基(參見下面d))，或b)用2，6-二芐氧基苯甲酸或4-氟-苯甲酸酯化(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯，或c)用通過磺酰氯、碳化二亞胺等活化的酸酯化(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯，或(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯，或用(RS)-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酸酯化(3R，4R)-4-羥基-3-[4-[(R)-和[(S)-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和(3R，4R)-4-羥基-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯的混合物，或用對硝基苯甲酸酯化(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(4-羥基-苯甲酰氧基)酯。
用類似方法制備下列化合物1)從(3R，4R)-4-(3，4-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(3，4-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯2)從(3R，4R)-4-(2，3-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(2，3-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯3)從(3R，4R)-4-(7-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(7-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-萘基-羰氧基-2-羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯4)從(3R，4R)-4-(2，4-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(2，4-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯5)從(3R，4R)-4-(5-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(5-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯6)從(3R，4R)-4-(3-芐氧基-5-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(3-芐氧基-5-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯7)從(3R，4R)-4-(3-芐氧基-7-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(3-芐氧基-7-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯8)從(3R，4R)-4-(2-芐氧基-5-氟-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(2-芐氧基-5-氟-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯9)從(3R，4R)-4-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氧基)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯10)從(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯11)從(3R，4R)-4-[4-(2，6-二芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-[4-(2，6-二芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯12)從(3R，4R)-4-{4-[(2-芐氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-{4-[(2-芐氧基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯13)從(3R，4R)-4-(2-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(2-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯14)從(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯氧基磺?；?-苯甲酰氧基]-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯氧基)-苯甲酰氧基]-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯15)從(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯16)從(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和2，6-二芐氧基苯甲酸制備(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(2，6-二芐氧基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯17)從(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-氟-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(4-氟-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯18)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和聯(lián)苯基-4-羧酸制備(3R，4R)-4-(聯(lián)苯基-4-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯19)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和萘-2-羧酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯20)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和萘-1-羧酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(萘-1-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯21)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和2-苯氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(2-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯22)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-叔丁氧羰基氨基-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(4-叔丁氧羰基氨基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯23)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-苯氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯24)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和聯(lián)苯基-2-羧酸制備(3R，4R)-4-(聯(lián)苯基-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯25)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和3-甲氧基-鄰苯二甲酸2-甲酯制備(3R，4R)-3-甲氧基-鄰苯二甲酸(3R，4R)-1-{1-叔丁氧羰基-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基}酯2-甲酯26)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和3，5-二甲氧基-萘-2-羧酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3，5-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯27)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和3，7-二甲氧基-萘-2-羧酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3，7-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯28)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和2，5-二氯-3-硝基-苯甲酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(2，5-二氯-3-硝基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯29)從(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和(E)-(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯基}-丙烯酸制備(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-(3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯基}-丙烯酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯30)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-羧酸制備(E)-(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯31)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和3，4-雙-芐氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(3，4-雙-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯32)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和2，3-雙-芐氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(2，3-雙-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯33)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和7-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-羧酸制備(3R，4R)-4-(7-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯34)從(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和2，4-雙-芐氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(2，4-雙-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯35)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和5-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-羧酸制備(3R，4R)-4-(5-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯36)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和3-芐氧基-5-甲氧基-萘-2-羧酸制備(3R，4R)-4-(3-芐氧基-5-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯37)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和3-芐氧基-7-甲氧基-萘-2-羧酸制備(3R，4R)-4-(3-芐氧基-7-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯38)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和2-芐氧基-5-氟-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(2-芐氧基-5-氟-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯39)從(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氧基)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯40)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-(2-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸制備(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯41)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-(2，6-雙-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸制備(3R，4R)-4-[4-(2，6-雙-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯42)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-[(2-芐氧基-苯甲?；?-甲氨基]-苯甲酸制備(3R，4R)-4-{4-[(2-芐氧基-苯甲?；?-甲氨基]-苯甲酰氧基}-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯43)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-[(2，6-雙-芐氧基-苯甲?；?-甲氨基]-苯甲酸制備(3R，4R)-4-{4-[(2，6-雙-芐氧基-苯甲?；?-甲氨基]-苯甲酰氧基}-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯44)從(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和2-芐氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(2-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯45)從(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-(2-芐氧基-苯氧基磺?；?-苯甲酸制備(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯氧基磺?；?-苯甲酰氧基]-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯46)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-芐氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯47)從(3R，4R)-4-羥基-3-[4-[(R)-和[(S)-四氫-吡喃-2-基氧基]-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和(RS)-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酸制備(3R，4R)-3-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氨基]-4-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯(4個非對映體的混合物)48)從(3R，4R)-4-羥基-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和(RS)-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酸制備(3R，4R)-4-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氧基]-3-{4-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯49)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(4-羥基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-硝基-苯甲酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-[4-(4-硝基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯50)從(3R，4R)-4-芐氧基-3-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯的氫化制備(3R，4R)-3，4-二羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯。
實(shí)施例VI用于實(shí)施例Vd)中的酯及其制備如下1)氫化(3R，4R)-4-芐氧基-3-[4-(R)-和-[(S)-四氫-吡喃-2-基氧基]-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯的混合物(通過酯化(3R，4R)-3-氨基-4-芐氧基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和(RS)-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)苯甲酸制備)制備(3R，4R)-4-羥基-3-[4-(R)-和-[(S)-四氫-吡喃-2-基氧基]-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯的混合物2)氫化(3R，4R)-4-芐氧基-3-(4-芐氧基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯(通過酯化(3R，4R)-3-氨基-4-芐氧基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-芐氧基-苯甲酸制備)制備(3R，4R)-4-羥基-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯3)氫化(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(4-羥基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯實(shí)施例VII(3R，4R)-3-氨基-4-芐氧基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯的制備將乙基2，3-二脫氧-α-D-赤蘚吡喃己糖苷用對甲苯磺酰氯轉(zhuǎn)化為乙基6-O-(對-甲苯磺?；?-2，3-二脫氧-α-D-赤蘚吡喃己糖苷。與疊氮化鈉反應(yīng)得到乙基6-疊氮基-2，3，6-三脫氧-α-D-赤蘚吡喃己糖苷，在Mitsunobu條件下，與4-硝基苯甲酸反應(yīng)得到乙基6-疊氮基-2，3，6-三脫氧-4-O-(4-硝基苯甲?；?-α-D-蘇吡喃己糖苷。堿性水解后者化合物，得到乙基6-疊氮基-2，3，6-三脫氧-α-D-半乳吡喃糖苷，將其通過芐基化隨后進(jìn)行酸性水解轉(zhuǎn)化為6-疊氮基-5-O-芐基-2，3，6-三脫氧-α-D-半乳吡喃糖。催化氫化(PtO/室溫)后與雙-叔丁基碳酸酯反應(yīng)產(chǎn)生(3S，4R)-4-(芐氧基)-六氫-1H-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯。在Mitsunobu條件下?；癁?3S，4R)-4-(芐氧基)-六氫-3-O-(4-硝基苯甲酰基)-1H-吖庚因-1-羧酸叔丁基酯，堿性水解并與疊氮酸在Mitsunobu條件下反應(yīng)得到(3R，4R)-3-疊氮基-4-(芐氧基)-六氫-1H-吖庚因-1-羧酸叔丁基酯，將其氫化(Pd/C)得到(3R，4R)-3-氨基-4-芐氧基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯。
實(shí)施例VIII在上述實(shí)施例中所用其它起始原料如下得到1)從3，7-二羥基-萘-2-羧酸經(jīng)過7-芐氧基-3-羥基-萘-2-羧酸甲酯和7-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯得到7-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-羧酸；2)從3，5-二羥基-萘-2-羧酸經(jīng)過5-芐氧基-3-羥基-萘-2-羧酸甲酯和5-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯得到5-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-羧酸；3)從3-羥基-5-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯經(jīng)過3-芐氧基-5-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯得到3-芐氧基-5-甲氧基-萘-2-羧酸；4)從3-羥基-7-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯經(jīng)過3-芐氧基-7-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯得到3-芐氧基-7-甲氧基-萘-2-羧酸；5)從2，6-二-芐氧基-苯甲酸和4-氨基-苯甲酸甲酯經(jīng)過4-(2，6-二-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯得到4-(2，6-二-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸；6)從4-(2-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯經(jīng)過4-[(2-芐氧基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯得到4-[(2-芐氧基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酸；7)從4-(2，6-二-芐氧基-苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯經(jīng)過4-[(2，6-二-芐氧基-苯甲酰氧基)-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯得到4-[(2，6-二-芐氧基-苯甲酰氧基)-甲基-氨基]-苯甲酸；8)從(E)-3-(4-羥基-苯基)-丙烯酸得到(E)-(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三-甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯基}-丙烯酸；9)從2-芐氧基-苯酚和4-氯磺?；郊姿岬玫?-(2-芐氧基-苯氧基磺?；?-苯甲酸。
實(shí)施例A-F說明藥物制劑的制備。
實(shí)施例A硬明膠膠囊制備如下組分 mg/膠囊1.含75％化合物I的噴霧干燥粉末202.二辛基磺基琥珀酸鈉 0.23.羧甲基纖維素鈉 4.84.微晶纖維素 86.05.滑石 8.06.硬脂酸鎂 1.0總量 120.0將以活性組分為基礎(chǔ)的噴霧干燥粉末，明膠和微晶纖維素(活性組分的平均粒徑＜1μ(用自相關(guān)分光鏡測量))用羧甲基纖維素鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉水溶液潤濕并捏合。將所得物質(zhì)粒化，干燥和過篩。將所得顆粒與微晶纖維素，滑石和硬脂酸鎂混合。將該混合物裝入0號膠囊中。
實(shí)施例B片劑制備如下組分 mg/片1.研細(xì)的化合物I的粉末 202.乳糖粉末1003.稍帶白色玉米淀粉604.Povidone K3085.白色玉米淀粉1126.滑石167.硬脂酸鎂4總量320將研細(xì)的物質(zhì)與乳糖和部分玉米淀粉混合。將混合物用Povidone K30水溶液潤濕并捏合，將所得物質(zhì)?；稍锖瓦^篩。將該顆粒與其余的玉米淀粉，滑石和硬脂酸鎂混合并擠壓成適當(dāng)大小的片劑。
實(shí)施例C軟明膠膠囊制備如下組分 mg/膠囊1.化合物I52.甘油三酯 450總量455在攪拌的同時將10g化合物I溶解在90g中鏈甘油三酯中，在避光下進(jìn)行惰性氣化。將該溶液作為膠囊填充物質(zhì)加工成含5mg活性成分的軟明膠膠囊。
實(shí)施例D乳膏用本身已知的方法和下列組分制備Wt.％式I化合物 0.1-5十六烷基醇5.25-8.85Arlacel 165(甘油基/PEG100硬脂酸酯)3.75-6.25Miglyol 818(辛酸/癸酸/亞油酸) 11.25-18.75山梨糖醇溶液 3.75-6.25EDTANa20.075-0.125Carbopol 934P(carbomer 934P) 0.15-0.25丁基化的羥基茴香醚0.0375-0.0625羥苯甲酸甲酯 0.135-0.225羥苯甲酸丙酯 0.0375-0.0625NaOH 0.15-0.25水至 100.00通過改變輔劑的比例可以改變這些制劑的物理性質(zhì)。
實(shí)施例E氣溶膠用本身已知的方法和下列組分制備Wt％式I化合物 0.1-5Pluronic L101(polpxamer 331) 10.00
Aerosil 200(二氧化硅) 8.00PCL液體(脂肪酸酯) 15.00Cetiol V(油酸癸基酯) 20.00Neobee油(中鏈長甘油三酯) 15.00Euhanol G(辛基十二烷基醇)至100.00實(shí)施例F溶液用下列組分制備組分 mg式I化合物 10丙二醇 100乙醇94％(VIV) 300磷酸約85％ 51N NaOH加到pH3軟化水加到1ml國際格式INTERNATIONAL FORMBUDAPEST TREATY ON THE INTERNATIONALRECOGNITION OF THE DEPOSIT OF(專利程序上的關(guān)于微生物保藏的國際承認(rèn)的MICROORGANISMS FOR THE PURPOSES OF布達(dá)佩斯條約) PATENT PROCEDURE以下遵照國際保藏單位的規(guī)則7.1發(fā)行 RECEIPT IN THE CASE OF AN ORIGINAL DEPOSIT保藏證明issued pursuant to Rule 7.1 by the INTERNATIONALDEPOSITORY AUTHORITY identified at the bottom ofthis page.姓名F.Hoffmann-La Roche AG(霍夫曼-拉羅奇有限公司)寄存人地址CH-4070 Basle(瑞士，巴塞爾，郵編CH-4070)
國際格式INTERNATIONAL FORMBUDAPEST TREATY ON THE INTERNATIONALRECOGNITION OF THE DEPOSIT OF(專利程序上的關(guān)于微生物保藏的國際承認(rèn)的MICROORGANISMS FOR THE PURPOSES OF布達(dá)佩斯條約) PATENT PROCEDURE以下遵照國際保藏單位的規(guī)則7.1發(fā)行 RECEIPT IN THE CASE OF AN ORIGINAL DEPOSIT保藏證明issued pursuant to Rule 7.1 by the INTERNATIONALDEPOSITORY AUTHORITY identified at the bottom ofthis page.姓名F.Hoffmann-La Roche AG(霍夫曼-拉羅奇有限公司)寄存人地址CH-4070 Basle(瑞士，巴塞爾，郵編CH-4070)
權(quán)利要求
1.以下通式化合物
其中R1是苯基或α-或β-萘基，所述基團(tuán)可被羥基，低級-烷基，低級-烷氧基，低級烷氧基-羰基，苯氧基，酰氧基，羥基苯氧基-磺?；?，鹵素，硝基，氨基，酰氨基或N-低級-烷基-酰氨基取代；R2是苯基或被羥基或酰氧基取代的苯基；Y是碳-碳鍵或亞乙烯基；和n是1，2或3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n為3。
3.權(quán)利要求1或2之一的化合物，其中Y是碳-碳鍵。
4.權(quán)利要求1-3之一的化合物，其中R1是被下列取代基取代的苯基苯基，二-低級烷氧基苯基，苯氧基，氨基，羥基，低級烷氧基，低級烷氧基羰基，硝基，鹵素，羥基-取代的苯甲?；被?，羥基-取代的苯甲?；?低級烷基氨基，硝基苯甲酰氧基和羥基取代的苯氧基磺?；?；或α-或β-萘基；或羥基和/或低級烷氧基取代的α-或β-萘基。
5.權(quán)利要求1-4之一的化合物，其中R2是被羥基或苯甲酰氧基取代的苯基，或被羥基、低級烷氧基或鹵素取代的苯甲酰氧基取代的苯基。
6.權(quán)利要求4或5的化合物，其中R1是羥基苯基或?qū)ο趸郊柞Ｑ趸交患癛2是羥基苯基，羥基苯甲酰氧基-苯基，二-低級烷氧基-苯甲酰氧基-苯基或鹵代苯甲酰氧基-苯基。
7.權(quán)利要求6的化合物，4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)。
8.權(quán)利要求4的化合物，4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-[4-(4-氟-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)，聯(lián)苯基-4-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)，2-苯氧基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)，4-氨基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3-苯氧基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，聯(lián)苯基-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3-甲氧基-鄰苯二甲酸(3R，4R)-1-[3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基]酯2-甲酯三氟乙酸鹽(1∶1)，2，5-二氯-3-硝基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3-(4-羥基-苯基)-丙烯酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3，4-二羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，2，3-二羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，2，4-二羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，5-氟-2-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，4-羥基-3，5-二甲氧基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，4-(2-羥基-苯甲酰氨基)-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，4-[(2-羥基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，4-[(2，6-二羥基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，2-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，4-(2-羥基-苯氧磺?；?-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-[4-(2，6-二羥基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基三氟乙酸鹽(1∶1)，4-(2，6-二羥基-苯甲酰氨基)-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-[4-(4-羥基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)，4-(4-硝基-苯甲酰氧基)-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯。
9.權(quán)利要求1或2之一的化合物，其中R1是能被羥基，低級-烷基，低級-烷氧基，低級烷氧基-羰基，苯氧基，酰氧基，羥基苯氧基-磺?；?，鹵素，硝基，氨基，酰氨基，或N-低級烷基-酰氨基取代的α-或β-萘基。
10.權(quán)利要求9的化合物，萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)，萘-1-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)，3，5-二甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3，7-二甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，7-羥基-3-甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，5-羥基-3-甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3-羥基-5-甲氧基萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3-羥基-7-甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)。
11.下式化合物
其中Z是保護(hù)基，R11和R21分別是部分R1和R2，因此，在R1和R2中所含羥基和氨基可以保護(hù)形式存在并且R1和R2及n如權(quán)利要求1中定義。
12.權(quán)利要求1-10之一的藥用化合物。
13.一種制備權(quán)利要求1-10之一的化合物的方法，其特征在于除去下式中的保護(hù)基Z，如果需要，除去在R11和R21中存在的羥基和氨基保護(hù)基
其中Z是保護(hù)基，R11和R21分別是部分R1和R2，因此在R1和R2中所含羥基和氨基可以保護(hù)形式存在并且R1和R2及n如權(quán)利要求1中定義，并且如果需要，將所得式1化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
14.含有權(quán)利要求1-10之一的化合物和常用藥物輔劑的藥物組合物。
15.權(quán)利要求1-10之一的化合物在治療和預(yù)防由蛋白激酶介導(dǎo)的疾病和在制備用于這些疾病的藥物中的用途。
16.上述、特別是實(shí)施例中涉及的新的化合物、組合物和方法。
全文摘要
通式(Ⅰ)化合物及其可藥用酸加成鹽是蛋白激酶抑制劑,并可用于治療這種酶介導(dǎo)的疾病如炎癥。在通式(Ⅰ)中,R
文檔編號A61P37/00GK1199396SQ96195051
公開日1998年11月18日 申請日期1996年6月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月5日
發(fā)明者皮埃爾·巴比爾, 約瑟夫·斯塔德爾威澤, 斯文·泰勒 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司