專利名稱：2-氨基-5-氰基-4-喹啉基二氫吡啶酯及其制法與藥用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2-氨基-5-氰基-4-喹啉基-1，4-二氫吡啶酯類、它們的制備方法及其在藥物中尤其在治療心血管疾病的藥劑中的應(yīng)用。
已知某些2-和6-氨基-3，4-二氫吡啶類化合物除具有抗心律失常作用外，還具有抑制脂類吸收的活性。2-氨基-1，4-二氫吡啶類化合物具有血管舒張作用和抗高血壓作用也已有人進(jìn)行過(guò)描述。
某些本發(fā)明式(Ⅰ)化合物在EP 71 819中被一般而廣泛地描述過(guò)，但其中未具體提及。此外，EP A 515 940描述了具有增強(qiáng)收縮力作用的2-氨基-5-氰基-4-喹啉基-二氫吡啶類化合物。
本發(fā)明涉及新的通式(Ⅰ)的2-氨基-5-氰基-4-喹啉基二氫吡啶酯類及其鹽
其中R1代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多3次鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基、具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基本身又可被具有6-10個(gè)碳原子的芳基取代;或者被下列基團(tuán)取代各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、羧基、氨基或式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5可相同或不同，并表示氫、具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基;
或者R1代表可被鹵素任選取代的吡啶基或噻吩基;
R2代表具有至多12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，該烴基在每一種情況下均可被相同或不同的下列取代基取代一或二次-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，并具有下面所給出的R6的定義，并與之相同或不同，b表示數(shù)字1、2、3、4或5，
d表示數(shù)字0、1、2、3、4或5，c具有下面所給出的a的定義，并與之相同或不同，R15和R16可相同或不同，并表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R19和R20可相同或不同，并表示具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、或苯基，該苯基本身又可被下列基團(tuán)取代鹵素、硝基、羥基或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或表示具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有3-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、或被鹵素或硝基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代的苯基，或者R19和R20與氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，該雜環(huán)可被氧或硫原子或式-NR21基團(tuán)任選間斷，其中R21表示氫或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被苯基任選取代，而該苯基本身又可被鹵素取代;或表示可被鹵素任選取代的苯基，或者該烴基被具有至多3個(gè)選自S、N或O的雜原子的3-7元飽和或不飽和雜環(huán)或雜環(huán)氧基環(huán)取代，所述雜環(huán)和雜環(huán)氧基環(huán)本身又可以被相同或不同的下列取代基取代至多2次鹵素、羥基、具有6-10個(gè)碳原子的芳基或芳基磺?；霏h(huán)本身又可被相同或不同的下列取代基取代至多2次鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者該雜環(huán)可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，所述烷基和鏈烯基本身又可被相同或不同的-NR22R23取代基取代至多2次，其中R22和R23可相同或不同，并表示氫、或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、飽和、不飽和或環(huán)狀烴基，該烴基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次羥基、鹵素、具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或具有6-10個(gè)碳原子的芳基或芳氧基，所述芳基和芳氧基本身又可被相同或不同的下列取代基取代至多2次鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基本身又可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者R22和R23與氮原子一起形成具有至多3個(gè)選自S、N或O的雜原子的5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，
或者該烷基或鏈烯基本身又可被苯基或苯氧基取代，所述苯基和苯氧基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，該烴基可被氧原子或具有6-10個(gè)碳原子的亞芳基任選間斷，該亞芳基可被下列基團(tuán)任選取代鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者該烴基可被式-S(O)a或-NR6基團(tuán)任選取代，其中a表示數(shù)字0、1或2，R6表示氫、具有6-10個(gè)碳原子的芳基，具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基可被具有6-10個(gè)碳原子的芳基任選取代，此外所述烴基可被苯基任選取代，而該苯基本身又可被鹵素取代，和R3代表氫或代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
可能的生理學(xué)上可接受的鹽可以是本發(fā)明化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽。優(yōu)選的鹽是與無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸等形成的鹽，或與有機(jī)羧酸或磺酸例如乙酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸、或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸等形成的鹽。
本發(fā)明化合物以立體異構(gòu)體形式存在，這些立體異構(gòu)體形式或者相互為鏡像(對(duì)映體)或相互為非像鏡(非對(duì)映體)。本發(fā)明不僅涉及旋光異構(gòu)體而且涉及外消旋體形式以及非對(duì)映體的混合物。外消旋體形式和非對(duì)映體均可以已知方法分離為立體異構(gòu)體的單一組分。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是下述定義的化合物及其鹽其中R1代表苯基，它被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、或式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5可相同或不同，且表示氫、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基;
或R1代表被氟、氯或溴任選取代的吡啶基或噻吩基;
R2代表具有至多10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基在每一種情況下均可被相同或不同的下列取代基取代一或兩次-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，并且具有下面所給出的R6的定義，并與之相同或不同，b表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0、1、2、3或4，
c具有下面所給出的a的定義，并與它相同或不同，R15和R16可相同或不同，并表示苯基，該苯基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次氟、氯、硝基、羧基、或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R19和R20可相同或不同，并表示具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴或苯基，該苯基本身又可被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基;
或表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或表示苯基，該苯基可被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴、硝基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，或者R19和R20與氮原子一起形成5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)可被氧或硫原子或式-NR21基團(tuán)任選間斷，其中R21表示氫或具有至多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被苯基任選取代，而該苯基本身又可被氟、氯或溴取代，或表示苯基，該苯基任選被氟、氯或溴取代，或該烴基可被下列基團(tuán)取代吡啶基、四氫吡喃基、吡唑基、呋喃基、苯并二氫吡喃基、哌嗪基、哌啶基、異喹啉基或下列各式基團(tuán)
上述基團(tuán)本身又可被氟、氯、芐基、苯基或苯磺?；〈?，此外該烴基(R2)還可被氧、亞苯基(phenylidene)或-S(O)a或-NR6任選間斷，其中a表示數(shù)字0、1或2，R6表示氫、苯基、具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、或環(huán)己基，它們可被苯基任選取代，并且該烴基可任選被苯基取代，而該苯基本身又可被氟、氯或溴取代;
R3代表氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是下述定義的化合物及其鹽其中R1代表苯基，該苯基可以被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次氟、氯、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5可相同或不同，且表示氫、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基，
或代表吡啶基或噻吩基;
R2代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基在每一種情況下都被下列基團(tuán)取代-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，并且具有下面所給出的R6的定義，并與之相同或不同，b表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0、1、2、3或4，c具有下面所給出的a的定義，并與之相同或不同，R15和R16可相同或不同，且表示苯基，該苯基可被氟、氯、硝基或各自具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基任選取代，R19和R20可相同或不同，且表示具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被氟、氯、溴或苯基取代，而該苯基本身又可被甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代，或表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或表示苯基，該苯基被氟、氯、溴、硝基、甲基、乙基，甲氧基或乙氧基取代，或者
R19和R20與氮原子一起形成5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)可被氧或硫原子或式-NR21基團(tuán)任選間斷，其中R21表示氫或具有至多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選被苯基取代，而該苯基本身又可被氟、氯或溴取代，或表示可被氟、氯或溴任選取代的苯基，或該烴基被下列基團(tuán)取代吡啶基、四氫吡喃基、呋喃基、苯并二氫吡喃基、哌嗪基或哌啶基，或被下列各式基團(tuán)取代 上述基團(tuán)本身又可被芐基取代，此外，該烴基(R2)可被氧、亞苯基或式-S(O)a或-NR6基團(tuán)任選間斷，其中a表示數(shù)字0、1或2，R6表示氫、苯基、芐基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，并且該烴基可任選被苯基取代，該苯基本身又可被氟、氯或溴取代;
R3代表氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
極特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物為下述定義的化合物及其鹽其中R1代表苯基，該苯基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次氟、氯、氰基、羥基、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基或-NR4R5，其中R4和R5可相同或不同，且表示氫、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基，或者R1代表吡啶基或噻吩基;
R2代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基在每一種情況下均可被下列基團(tuán)取代-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，且具有下面所給出的R6的定義，并與之相同或不同，b表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0、1、2、3或4，c表示數(shù)字0或2，R15和R16表示苯基，R19和R20可相同或不同，且表示具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被氟、氯或苯基取代，該苯基本身又可被甲基或甲氧基取代，或表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者表示被氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基，或者R19和R20與氮原子一起形成5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)可被氧或硫原子或式-NR21基團(tuán)任選間斷，其中R21表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被苯基任選取代，或者該烴基被吡啶基或哌啶基、或被下列各式基團(tuán)取代 上述基團(tuán)本身又可被芐基取代，或者該烴基被氧或式-NR6基團(tuán)間斷，其中R6表示氫、苯基、芐基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，并且該烴基任選被苯基取代;
R3代表氫或具有至多2個(gè)碳原子的烷基。
本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的制備的特征在于使通式(Ⅱ)的醛 其中R1具有上面所給出的定義，直接與通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有上面所給出的定義，以及互變異構(gòu)的式(Ⅳ)和(Ⅳa)化合物在惰性溶劑中在10℃～150℃的溫度下反應(yīng)， 其中R2具有上面所給出的定義，
或者[B]使通式(Ⅴ)的亞基化合物 其中R1和R3具有上面所給出的定義，任選在惰性有機(jī)溶劑的存在下在10℃至150℃的溫度下與通式(Ⅵ)或(Ⅵa)化合物反應(yīng)， 其中R2具有上面所給出的定義，X代表氨基或C1-C4-烷氧基，當(dāng)X代表C1-C4-烷氧基時(shí)，則加入銨鹽例如乙酸銨。
在制備純對(duì)映體的情況中，或者首先分離其中R2代表所定義的手性基團(tuán)的各個(gè)通式(Ⅰ)化合物的非對(duì)映體所形成的混合物，然后將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸(R2＝H)，并且在最后一步進(jìn)行酯化或者將各個(gè)非對(duì)映體用相應(yīng)的醇，特別是以醇化物形式存在的醇直接進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移作用。
本發(fā)明的方法可通過(guò)下列各式的反應(yīng)流程加以說(shuō)明
本文中適宜的溶劑為在反應(yīng)條件下不發(fā)生反應(yīng)的所有惰性有機(jī)溶劑。優(yōu)選溶劑包括醇類例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇;或醚類例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚;乙腈或酰胺類例如磷酰六甲基三胺或二甲基甲酰胺;或乙酸或鹵代烴類例如二氯甲烷、四氯化碳;烴類例如苯或甲苯。也可能使用所述溶劑的混合物。根據(jù)具體的方法變體[A]或[B]，優(yōu)選甲醇、異丙醇、乙醇和正丙醇、乙腈或四氫呋喃。
反應(yīng)溫度可以在大范圍內(nèi)變化。一般在+10℃和+150℃之間優(yōu)選+20℃和+100℃之間特別是在各個(gè)溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)可以在大氣壓力下進(jìn)行，也可在升高或降低的壓力(例如0.5-3巴)下進(jìn)行。一般在大氣壓力下進(jìn)行。
適宜的手性酯基為對(duì)映體純的醇的所有酯，所述對(duì)映體純的醇為例如2-丁醇、1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯、扁桃酸、扁桃酸酯、2-氨基醇類、糖衍生物、羥基氨基酸衍生物以及許多其他對(duì)映體純的醇。
非對(duì)映體的分離一般通過(guò)分級(jí)結(jié)晶、柱色譜法或Craig分配法進(jìn)行。哪一種是最好的方法依具體情況而定;有時(shí)使用各個(gè)方法的結(jié)合也是方便的。特別適宜的分離方法是結(jié)晶或Craig分配法，或這兩種方法的結(jié)合。
某些通式(Ⅱ)化合物是已知的，或可通過(guò)常規(guī)方法例如通過(guò)氧化相應(yīng)的烷基-或羥基烷基-喹啉類化合物或還原相應(yīng)的羧基喹啉類化合物加以制備。
作為一種可供選擇的方式，也可在催化劑優(yōu)選鈀/硫酸鋇存在下，使4-氨基-3-羥基-2-苯并[c]呋喃酮(其獲得可通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)中已知的4-硝基-3-羥基-2-苯并[c]呋喃酮進(jìn)行常規(guī)氫化作用)與通式R1-CH2-CHO化合物[其中部分是已知的，參見(jiàn)例如Beilstein 7，292]反應(yīng)，通過(guò)相應(yīng)的羧酸，得到通式(Ⅱ)化合物。
通式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅳa)化合物是已知的，或可通過(guò)文獻(xiàn)中已知的方法制備。
某些通式(Ⅴ)的亞基化合物是已知的，或可通過(guò)下述方法制備用堿金屬氫氧化物或堿金屬醇化物將通式(Ⅶ)化合物轉(zhuǎn)化為通式(Ⅷ)化合物的堿金屬鹽，
其中R3具有上面所給出的定義，
其中R3具有上面所給出的定義，并且就地或分離后使上述鹽與通式(Ⅱ)的醛反應(yīng)，所述反應(yīng)在上面所列出的一種惰性溶劑(優(yōu)選在醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、氯仿或醚)中并加入酸(優(yōu)選乙酸)，并任選在催化劑(例如乙酸哌啶)存在下，在0℃至150℃，優(yōu)選20℃至110℃的溫度下進(jìn)行。
通式(Ⅵ)、(Ⅵa)、(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物是已知的，或可通過(guò)常規(guī)方法制備。
本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出不可預(yù)見(jiàn)的有價(jià)值的藥理活性譜。它們對(duì)心肌收縮力和平滑肌緊張性產(chǎn)生影響。它們特別具有增強(qiáng)收縮力作用。因此它們?cè)谒幬镏杏糜诠跔钪委熞员銓?duì)病理上改變的血壓產(chǎn)生影響，并且用于治療心機(jī)能不全。而且它們也可用于治療心律失常、降低血糖、粘膜消腫以及影響鹽和液體平衡。
使用分離出的灌注的豚鼠心臟證明心臟和血管作用。為此目的，使用體重為250-350g的豚鼠心臟。通過(guò)擊動(dòng)物的頭將動(dòng)物殺死，打開(kāi)胸腔，并將金屬套管插入并連接在分離出的主動(dòng)脈中。將心臟和肺一起從胸腔中分離出來(lái)，并通過(guò)主動(dòng)脈套管在灌注過(guò)程中與灌注裝置連接。在肺根處分離出肺。所用的灌注介質(zhì)為Krebs-Henseleit溶液(118.5mmol/l NaCl，4.75mmol/l KC1，1.19mmol/l KH2PO4，1.19mmol/l MgSO4，25mmol/l NaHCO3及0.013mmol/l Na2EDTA)，其中CaCl2含量為1.2mmol/l。加入10mmol/l葡萄糖作為提供能量的基質(zhì)。在灌注之前，將溶液過(guò)濾以除去所有顆粒。向溶液中充入卡波金(95% O2，5% CO2)以便保持pH為7.4。用蠕動(dòng)泵以恒定的流速(10ml/min)并在32℃下灌注心臟。
為了測(cè)定心功能，將裝滿液體并通過(guò)液體柱與壓力換能器連接的膠乳球通過(guò)左心房導(dǎo)入至左心室中，在快速記錄儀上記錄等體積收縮。使用連接在心臟前段的灌注系統(tǒng)的壓力換能器記錄灌注壓。在這些條件下，灌注壓減少表明冠狀擴(kuò)張，而左心室收縮幅度的增大或減少分別表明心肌收縮力的降低或升高。在適宜的稀釋劑中將本發(fā)明化合物加到位于分離出的心臟前面一小段距離的灌注系統(tǒng)中。
按已知方法，使用惰性、無(wú)毒、藥物上合適的賦形劑或溶劑，將本發(fā)明的新化合物轉(zhuǎn)化為常規(guī)制劑，如包衣和未包衣的片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液和溶液。在此，在每一情況下治療活性化合物應(yīng)以占總混合物的大約0.5-90%(重量)的濃度存在，即其量應(yīng)足以達(dá)到所表明的劑量范圍。
制劑的制備例如可通過(guò)用溶劑和/或賦形劑使活性化合物擴(kuò)散，任選使用乳化劑和/或分散劑，在用水作為稀釋劑的情況下，可任選使用有機(jī)溶劑作為輔助溶劑。
可按常規(guī)方式進(jìn)行給藥，優(yōu)選口服或腸胃外給藥，特別是經(jīng)舌給藥或靜脈內(nèi)給藥。
一般地，已證明有利的是對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，給藥量為大約0.001-1mg/kg，優(yōu)選大約0.01-0.5mg/kg體重以便達(dá)到有效的結(jié)果;口服給藥時(shí)劑量為大約0.01-20mg/kg，優(yōu)選0.1-10mg/kg體重。
盡管如此，也可能必須與上述劑量不一致，具體取決于體重或給藥途徑的性質(zhì)、個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)、其制劑的性質(zhì)和進(jìn)行給藥的時(shí)間或間隔。例如，在某些情況下，使用低于上面所述的最低量則已足夠，而在其他情況下，則必須超過(guò)上述上限。當(dāng)給藥劑量較大時(shí)，最好將其分成可在全天內(nèi)給藥的兩個(gè)或多個(gè)單一劑量。
實(shí)施例12-氨基-5-氰基-6-甲基-4-(3-苯基-5-喹啉基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1S，2R-2-芐氧羰基氨基-1-苯基-丙基)酯
在10ml異丙醇中將1.5g(5mmol)2-(3-苯基-5-喹啉亞基)-3-氧代-丁腈與2g(5mmol)3-乙氧基-3-亞氨基-丙酸(1S，2R-2-芐氧羰基氨基-1-苯基-丙基)酯和770mg乙酸銨加熱回流18小時(shí)。將混合物冷卻并濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯/水中，進(jìn)行相分離，乙酸乙酯相用水洗滌，干燥并濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗脫，在硅膠柱上分離這兩個(gè)非對(duì)映體。得到514mg非對(duì)映體A，mp159-163℃。
Rf值＝0.6，TLC鋁板，Merck，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1，非對(duì)映體Bmp自160℃，Rf值＝0.48。
用類似于實(shí)施例1的方法制備列于表1中的化合物
表1
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的2-氨基-5-氰基-4-喹啉基二氫吡啶酯類及其鹽 其中R1代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多3次鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基、具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基本身又可被具有6-10個(gè)碳原子的芳基取代；或者被下列基團(tuán)取代各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、羧基、氨基或式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5可相同或不同，并表示氫、具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基；或者R1代表可被鹵素任選取代的吡啶基或噻吩基；R2代表具有至多12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，該烴基在每一種情況下均可被相同或不同的下列取代基取代一或二次-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，并具有下面所給出的R6的定義，且與之相同或不同，b表示數(shù)字1、2、3、4或5，d表示數(shù)字0、1、2、3、4或5，c具有下面所給出的a的定義，并與之相同或不同，R15和R16可相同或不同，并表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R19和R20可相同或不同，并表示具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、或苯基，該苯基本身又可被下列基團(tuán)取代鹵素、硝基、羥基或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或表示具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有3-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、或被鹵素或硝基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代的苯基，或者R19和R20與氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，該雜環(huán)可被氧或硫原子或式-NR21基團(tuán)任選間斷，其中R21表示氫或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被苯基任選取代，而該苯基本身又可被鹵素取代；或表示可被鹵素任選取代的苯基，或者該烴基被具有至多3個(gè)選自S、N或O的雜原子的3-7元飽和或不飽和雜環(huán)或雜環(huán)氧基環(huán)取代，所述雜環(huán)和雜環(huán)氧基環(huán)本身又可以被相同或不同的下列取代基取代至多2次鹵素、羥基、具有6-10個(gè)碳原子的芳基磺?；霏h(huán)本身又可被相同或不同的下列取代基取代至多2次鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者該雜環(huán)可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，所述烷基和鏈烯基本身又可被相同或不同的-NR22R23取代基取代至多2次，其中R22和R23可相同或不同，并表示氫、或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、飽和、不飽和或環(huán)狀烴基，該烴基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次羥基、鹵素、具有3-6具碳原子的環(huán)烷基、或具有6-10個(gè)碳原子的芳基或芳氧基，所述芳基和芳氧基本身又可被相同或不同的下列取代基取代至多2次鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基本身又可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者R22和R23與氮原子一起形成具有至多3個(gè)選自S、N或O的雜原子的5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，或者該烷基或鏈烯基本身又可被苯基或苯氧基取代，所述苯或和苯氧基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，該烴基或被氧原子或具有6-10個(gè)碳原子的亞芳基任選間斷，該亞芳基可被下列基團(tuán)任選取代鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者該烴基被式-S(O)a或-NR6基團(tuán)任選取代，其中a表示數(shù)字0、1或2，R6表示氫、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基可被具有6-10個(gè)碳原子的芳基任選取代，此外所述烴基可被苯基任選取代，而該苯基本身又可被鹵素取代；和R3代表氫或代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其鹽其中R1代表苯基，它被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、或式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5可相同或不同，且表示氫、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基;或R1代表被氟、氯或溴任選取代的吡啶基或噻吩基;R2代表具有至多10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基在每一種情況下均可被相同或不同的下列取代基取代一或兩次-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，并且具有下面所給出的R6的定義，并可與之相同或不同，b表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0、1、2、3或4，c具有下面所給出的a的定義，并與它相同或不同，R15和R16可相同或不同，并表示苯基，該苯基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次氟、氯、硝基、羧基、或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R19和R20可相同或不同，并表示具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴或苯基，該苯基本身又可被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基;或表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或表示苯基，該苯基可被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴、硝基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，或者R19和R20與氮原子一起形成5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)可被氧或硫原子或式-NR21基團(tuán)任選間斷，其中R21表示氫或具有至多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被苯基任選取代，而該苯基本身又可被氟、氯或溴取代，或表示苯基，該苯基任選被氟、氯或溴取代，或該烴基可被下列基團(tuán)取代吡啶基、四氫吡喃基、吡唑基、呋喃基、苯并二氫吡喃基、哌嗪基、哌啶基、異喹啉基或下列各式基團(tuán) 上述基團(tuán)本身又可被氟、氯、芐基、苯基或苯磺?；〈?，此外該烴基(R2)還可被氧、亞苯基(phenylidene)或-S(O)a或-NR6任選間斷，其中a表示數(shù)字0、1或2，R6表示氫、苯基、具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、或環(huán)己基，它們可被苯基任選取代，并且該烴基可任選被苯基取代，而該苯基本身又可被氟、氯或溴取代;R3代表氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其鹽其中R1代表苯基，該苯基可以被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次氟、氯、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5可相同或不同，且表示氫、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基，或代表吡啶基或噻吩基;R2代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基在每一種情況下都被下列基團(tuán)取代-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，并且具有下面所給出的R6的定義，并與之相同或不同，b表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0、1、2、3或4，c具有下面所給出的a的定義，并與之相同或不同，R15和R16可相同或不同，且表示苯基，該苯基可被氟、氯硝基或各自具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基任選取代，R19和R20可相同或不同，且表示具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被氟、氯、溴或苯基取代，而該苯基本身又可被甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代，或表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或表示苯基，該苯基被氟、氯、溴、硝基、甲基、乙基，甲氧基或乙氧基取代，或者R19和R20與氮原子一起形成5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)可被氧或硫原子或式-NR21基團(tuán)任選間斷，其中R21表示氫或具有至多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選被苯基取代，而該苯基本身又可被氟、氯或溴取代，或表示可被氟、氯或溴任選取代的苯基，或該烴基被下列基團(tuán)取代吡啶基、四氫吡喃基、呋喃基、苯并二氫吡喃基、哌嗪基或哌啶基，或被下列各式基團(tuán)取代 上述基團(tuán)本身又可被芐基取代，此外，該烴基(R2)可被氧、亞苯基或式-S(O)a或-NR6基團(tuán)任選間斷，其中a表示數(shù)字0、1或2，R6表示氫、苯基、芐基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，并且該烴基可任選被苯基取代，該苯基本身又可被氟、氯或溴取代;R3代表氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其鹽其中R1代表苯基，該苯基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次氟、氯、氰基、羥基、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基或-NR4R5，其中R4和R5可相同或不同，且表示氫、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基，或者R1代表吡啶基或噻吩基;R2代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基在每一種情況下均可被下列基團(tuán)取代-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，且具有下面所給出的R6的定義，并與之相同或不同，b表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0、1、2、3或4，c表示數(shù)字0或2，R15和R16表示苯基，R19和R20可相同或不同，且表示具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被氟、氯或苯基取代，該苯基本身又可被甲基或甲氧基取代，或表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者表示被氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基，或者R19和R20與氮原子一起形成5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)可被氧或硫原子或式-NR21基團(tuán)任選間斷，其中R21表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被苯基任選取代，或者該烴基被吡啶基或派啶基、或被下列各式基團(tuán)取代 上述基團(tuán)本身又可被芐基取代，或者該烴基被氧或式-NR6基團(tuán)間斷，其中R6表示氫、苯基、芐基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，并且該烴基任選被苯基取代;R3代表氫或具有至多2個(gè)碳原子的烷基。
5.制備通式(Ⅰ)化合物及其鹽的方法， 其中R1代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多3次鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基、具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基本身又可被具有6-10個(gè)碳原子的芳基取代;或者被下列基團(tuán)取代各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、羧基、氨基或式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5可相同或不同，并表示氫、具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基;或者R1代表可被鹵素任選取代的吡啶基或噻吩基;R2代表具有至多12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，該烴基在每一種情況下均可被相同或不同的下列取代基取代一或二次-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，并具有下面所給出的R6的定義，且與之相同或不同，b表示數(shù)字1、2、3、4或5，d表示數(shù)字0、1、2、3、4或5，c具有下面所給出的a的定義，并與之相同或不同，R15和R16可相同或不同，并表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R19和R20可相同或不同，并表示具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、或苯基，該苯基本身又可被下列基團(tuán)取代鹵素、硝基、羥基或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或表示具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有3-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、或被鹵素或硝基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代的苯基，或者R19和R20與氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，該雜環(huán)可被氧或硫原子或式-NR21基團(tuán)任選間斷，其中R21表示氫或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被苯基任選取代，而該苯基本身又可被鹵素取代;或表示可被鹵素任選的苯基，或者該烴基被具有至多3個(gè)選自S、N或O的雜原子的3-7元飽和或不飽和雜環(huán)或雜環(huán)氧基環(huán)取代，所述雜環(huán)和雜環(huán)氧基環(huán)本身又可以被相同或不同的下列取代基取代至多2次鹵素、羥基、具有6-10個(gè)碳原子的芳基或芳基磺?；?，所述環(huán)本身又可被相同或不同的下列取代基取代至多2次鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者該雜環(huán)可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，所述烷基和鏈烯基本身又可被相同或不同的-NR22R23取代基取代至多2次，其中R22和R23可相同或不同，并表示氫、或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、飽和、不飽和或環(huán)狀烴基，該烴基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次羥基、鹵素、具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或具有6-10個(gè)碳原子的芳基或芳氧基，所述芳基和芳氧基本身又可被相同或不同的下列取代基取代至多2次鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基本身又可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者R22和R23與氮原子一起形成具有至多3個(gè)選自S、N或O的雜原子的5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，或者該烷基或鏈烯基本身又可被苯基或苯氧基取代，所述苯基和苯氧基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多2次鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，該烴基可被氧原子或具有6-10個(gè)碳原子的亞芳基任選間斷，該亞芳基可被下列基團(tuán)任選取代鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者該烴基可被式-S(O)a或-NR6基團(tuán)任選取代，其中a表示數(shù)字0、1或2，R6表示氫、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基可被具有6-10個(gè)碳原子的芳基任選取代，此外所述烴基可被苯基任選取代，而該苯基本身又可被鹵素取代;和R3代表氫或代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。該方法的特征在于[A]使通式(Ⅱ)的醛 其中R1具有上面所給出的定義，直接與通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有上面所給出的定義，以及互變異構(gòu)的式(Ⅳ)和(Ⅳa)化合物在惰性溶劑中在10℃～150℃的溫度下反應(yīng)， 其中R2具有上面所給出的定義，或者[B]使通式(Ⅴ)的亞基化合物 其中R1和R3具有上面所給出的定義，任選在惰性有機(jī)溶劑的存在下在10℃至150℃的溫度下與通式(Ⅵ)或(Ⅵa)化合物反應(yīng)， 其中R2具有上面所給出的定義，X代表氨基或C1-C4-烷氧基，當(dāng)X代表C1-C4-烷氧基時(shí)，則加入銨鹽。
6.用于治療心血管疾病的權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物。
7.含有至少一種權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的藥物。
8.制備藥物的方法，其特征在于任選用常規(guī)輔助劑和賦形劑使至少一種權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為適宜的給藥形式。
9.權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物在具有增強(qiáng)收縮力作用的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的2-氨基-5-氰基-4-喹啉基-1，4-二氫吡啶酯類(其中R
文檔編號(hào)A61K31/47GK1100418SQ9410468
公開(kāi)日1995年3月22日 申請(qǐng)日期1994年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月27日
發(fā)明者J·施托爾特富斯, S·戈德曼, A·施特勞布, M·比徹姆, R·格羅斯, S·赫比什, J·胡特, H·-P·朗丁 申請(qǐng)人:拜爾公司