專利名稱：一種非有機(jī)溶劑制備鹽酸青藤堿緩釋片劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸青藤堿緩釋片劑的制備方法，具體涉及一種非有機(jī)溶劑提取青風(fēng)藤中有效成分鹽酸青藤堿緩釋片劑的方法。
背景技術(shù)：
青風(fēng)藤是傳統(tǒng)常用中藥，為防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤莖，早在《本草綱目》中就有記載，現(xiàn)收載于《中華人民共和國藥典》2010年版，具有祛風(fēng)、通經(jīng)絡(luò)、利小便之功效，用于治療風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫脹、麻痹瘙癢，還有抗心率失常和降壓等作用。青風(fēng)藤中主要成分是生物堿，目前已發(fā)現(xiàn)的成分有青藤堿(Sinomenine)，異青藤堿(Igoginomenine)，華青藤堿(SinoAcutine)，短青藤次堿(Acutumidine)，尖青藤堿 (Sinaetine)及雙青藤堿(Diginomenine),乙基青藤堿(ethylsinomenine)、四氫表小檗堿 (sinactine)、四氫表小檗堿、蝙蝠葛波酚堿、蝙蝠葛寧、四氫巴馬亭等。青藤堿(Sinomenine)是青風(fēng)藤中提取的一種生物堿單體，是青風(fēng)藤發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用的主要有效成分，最早由Ishiwari等從日本青風(fēng)藤中分離得到。20世紀(jì)60年代我國學(xué)者朱任宏從國產(chǎn)青風(fēng)藤中也發(fā)現(xiàn)青藤堿。臨床上常用其鹽酸鹽制劑如正清風(fēng)痛寧片、 正清風(fēng)痛寧緩釋片、正清風(fēng)痛寧注射液，用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，治療強(qiáng)直性脊椎炎、心律失常等，療效顯著。目前工業(yè)生產(chǎn)鹽酸青藤堿多采用堿化水提取工藝，其為在青風(fēng)藤中加入水及一定量熟石灰，堿化一段時(shí)間，然后加入一定量工業(yè)苯，回流提取，最后酸化、靜置、析晶。青風(fēng)藤稀硫酸滲漉液，以石灰水調(diào)PH值9，苯在50°C進(jìn)行逆流萃取，苯提取液以I %鹽酸進(jìn)行反相逆流萃取，活性炭脫色，結(jié)晶。在熱水中進(jìn)行重結(jié)晶，得純品。(陳玉昆《中藥提取工藝學(xué)》， 1992)，現(xiàn)行的方法均使用毒性很大的苯或氯仿作為提取溶劑，苯為一級(jí)有毒溶劑，制癌率很高，在制藥行業(yè)已被禁用，而且在溶劑的回收處理方面需通過很繁鎖的工藝才能達(dá)到環(huán)保要求，而氯仿為二級(jí)有毒試劑，因而在中藥提取中應(yīng)盡量避免使用苯及氯仿溶劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種鹽酸青藤堿緩釋片劑的制備方法。發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明鹽酸青藤堿緩釋片劑的制備方法包括如下步驟步驟一、鹽酸青藤堿的制備A、提取青風(fēng)藤粗粉100 1000重量份，用60 1000體積份的O. I lmol/L HCl 潤濕O. 5 8小時(shí)，裝滲漉筒，再加入O. I lmol/L HCl使液面蓋住藥粉2cm，浸潰6 48 小時(shí)后，按2 5ml/min的速度開始滲漉，6 24小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；B、上柱洗脫將滲漉液上已處理好的陽離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比 I 8-12，上樣速度為2-5倍柱體積/小時(shí)，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀，而薄層色譜檢測(cè)無生物堿斑點(diǎn)時(shí)停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時(shí)停止，用8-15%氨溶液浸泡樹脂或152型樹脂用3-10 %鹽酸溶液浸泡樹脂12小時(shí)，再用PH值為8 11的氨水-乙醇溶液洗脫或152型樹脂用3-10%鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用硅鎢酸試液檢查有沉淀時(shí)接收，接收洗脫液用硅鎢酸試液檢查無沉淀時(shí)停止，合并洗脫液，用鹽酸或氨水中和至pH = 6-8，除鹽，濃縮干燥，得鹽酸青藤堿粗品。C、精制取鹽酸青藤堿粗品5 10重量份，用30 120體積份的10 95%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入3-6%重量倍的活性炭，保溫回流10 30分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用75-95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿；步驟二、取原料鹽酸青藤堿50 70重量份、羥丙甲纖維素80 90重量份、預(yù)膠化淀粉70 90 重量份、微晶纖維素80 90重量份、微粉硅膠I 2重量份、硬脂酸鎂I 2重量份；步驟三、緩釋片劑的制備取上述鹽酸青藤堿、羥丙甲纖維素、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素置多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合20 40分鐘；再加入上述硬脂酸鎂和微粉硅膠，繼續(xù)混合I 5分鐘，出料，壓片，包衣，鋁包，包裝即得。本發(fā)明鹽酸青藤堿緩釋片劑的制備方法中的步驟一中的參數(shù)優(yōu)選如下B步驟強(qiáng)陽離子交換樹脂優(yōu)選001*2. 5、001*4，大孔吸附樹脂優(yōu)選152型；樹脂徑高比優(yōu)選I : 10 ;上樣速度優(yōu)選3倍柱體積/小時(shí)；浸泡樹脂優(yōu)選10%氨溶液(或5% 鹽酸溶液)；以PH值為8 11的氨水-乙醇溶液作為陽離子交換樹脂的洗脫溶液，洗脫液用鹽酸中和至pH = 6 8 ;5% HCl溶液作為152型大孔吸附樹脂的洗脫溶液；C步驟加入4%重量倍的活性炭；加熱回流時(shí)優(yōu)選40%，55%，60%，75%，80%乙醇。本發(fā)明鹽酸青藤堿緩釋片劑制備方法中步驟二可以優(yōu)選為鹽酸青藤堿60重量份、羥丙甲纖維素87. 4重量份、預(yù)膠化淀粉80重量份、微晶纖維素86. 6重量份、微粉硅膠I. 6重量份、硬脂酸鎂I. 6重量份。本發(fā)明鹽酸青藤堿緩釋片劑制備方法中步驟三可以優(yōu)選為稱取鹽酸青藤堿、羥丙甲纖維素、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂， 取所述鹽酸青藤堿、羥丙甲纖維素、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素置多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合30 分鐘；再加入上述硬脂酸鎂和微粉硅膠，繼續(xù)混合3分鐘，出料，壓片，包衣，鋁包，包裝即得。上述鹽酸青藤堿緩釋片劑的制備方法中的重量份與體積份的關(guān)系為g/ml的關(guān)系O本發(fā)明方法采用通過陽離子交換樹脂或大孔吸附樹脂吸附取代傳統(tǒng)的毒性較大的苯提取及氯仿提取(萃取)工藝，提取收率高，操作更簡(jiǎn)便，克服了有機(jī)溶劑用量大、毒性大對(duì)操作人員健康及環(huán)境造成的危害和污染，減少了有機(jī)溶劑的處理過程，更有利于環(huán)境保護(hù)，減少了工廠的環(huán)保設(shè)施的投入，有利于環(huán)境友好生產(chǎn)。本方法提取分離的鹽酸青藤堿，作為醫(yī)藥制劑的原料，純度更高，無溶劑殘留，減少了對(duì)人體的潛在危害。下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例一青風(fēng)藤非有機(jī)溶劑的提取工藝研究I、實(shí)驗(yàn)方法
I. I材料與儀器青風(fēng)藤藥材粗粉、大孔吸附樹脂、鹽酸青藤堿對(duì)照品、鹽酸、氨水、氫氧化鈉、乙醇、 氯化鈉等。玻璃柱(直徑3cm，高30 40cm)、HPLC高效液相檢測(cè)儀、旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀。I. 2方法與結(jié)果I. 2. I判定方法(I)生物堿指示劑選擇按中國藥典2010年版一部方法配制碘化鉍鉀稀溶液、堿性鐵氰化鉀、硅鎢酸試液三種生物堿指示劑，分別取I 2滴滴于檢查液中，進(jìn)行沉淀、顯色反應(yīng)，經(jīng)前期實(shí)驗(yàn)對(duì)比， 表明硅鎢酸試液指示最為直觀、靈敏。本次實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)采用硅鎢酸試液作為終點(diǎn)判斷的指示劑。(2)薄層色譜固定相硅膠薄層板；展開劑甲醇水氨水=8:1:1 ;顯色劑稀碘化秘鉀溶液。(3)高效液相色譜法用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-O. 78%磷酸二氫鈉溶液(12 88) 為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為265nm。柱溫30°C，流速I. Oml/min。I. 2. 2.樹脂的選型(I)樹脂型號(hào)D-IOl型，非極性大孔吸附樹脂，生產(chǎn)廠家天津海光化工；LSDOOl型，極性大孔吸附樹脂，生產(chǎn)廠家西安藍(lán)曉科技有限公司；D-312型，大孔吸附樹脂，生產(chǎn)廠家山東魯抗立科藥物化學(xué)有限公司；DM21型，大孔吸附樹脂，生產(chǎn)廠家山東魯抗立科藥物化學(xué)有限公司；HPD722型，弱極性大孔吸附樹脂，生產(chǎn)廠家滄州寶恩吸附材料科技有限公司。152型，陽離子交換樹脂，生產(chǎn)廠家山東魯抗立科藥物化學(xué)有限公司；732型，鈉型陽離子交換樹脂，生產(chǎn)廠家滄州寶恩吸附材料科技有限公司。001X2. 5型，H型陽離子交換樹脂，生產(chǎn)廠家山東魯抗立科藥物化學(xué)有限公司；001X4型，H型陽離子交換樹脂，生產(chǎn)廠家山東魯抗立科藥物化學(xué)有限公司；(2)方法選取上述不同廠家、不同型號(hào)的大孔樹脂或離子交換樹脂IOg 20g，預(yù)處理后上 30mm*300mm玻璃交換柱，取IOOOg藥材的滲漉液(將pH調(diào)至3)，分成7等份，按一定的速度流過樹脂，一般上樣速度為2 3BV/h，特殊的按樹脂參考速度，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀停止上樣，用水洗至洗脫液基本無顏色為止。對(duì)比不同樹脂的上樣量及吸附能力，選定好最佳廠家的樹脂型號(hào)，選取2 3種樹脂作為本產(chǎn)品的吸附材料。表I不同型號(hào)樹脂上柱的吸附情況
權(quán)利要求
1.一種鹽酸青藤堿緩釋片劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟步驟一、鹽酸青藤堿的制備A、提取青風(fēng)藤粗粉100 1000重量份，用60 1000體積份的O.I lmol/L HCl潤濕O. 5 8小時(shí)，裝滲漉筒，再加入O. I lmol/L HCl使液面蓋住藥粉2cm，浸潰6 48小時(shí)后，按2 5ml/min的速度開始滲漉，6 24小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；B、上柱洗脫將滲漉液上已處理好的陽離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比I: 8-12， 上樣速度為2-5倍柱體積/小時(shí)，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀，而薄層色譜檢測(cè)無生物堿斑點(diǎn)時(shí)停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時(shí)停止，用8-15%氨溶液浸泡樹脂或 152型樹脂用3-10%鹽酸溶液浸泡樹脂12小時(shí)，再用PH值為8 11的氨水-乙醇溶液洗脫或152型樹脂用3-10%鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用硅鎢酸試液檢查有沉淀時(shí)接收，接收洗脫液用硅鎢酸試液檢查無沉淀時(shí)停止，合并洗脫液，用鹽酸或氨水中和至pH = 6-8，除鹽，濃縮干燥，得鹽酸青藤堿粗品。C、精制取鹽酸青藤堿粗品5 10重量份，用30 120體積份的10 95%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入3-6%重量倍的活性炭，保溫回流10 30分鐘，趁熱濾過， 濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用75-95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿；步驟二、取原料鹽酸青藤堿50 70重量份、羥丙甲纖維素80 90重量份、預(yù)膠化淀粉70 90重量份、微晶纖維素80 90重量份、微粉硅膠I 2重量份、硬脂酸鎂I 2重量份；步驟三、緩釋片劑的制備取上述鹽酸青藤堿、羥丙甲纖維素、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素置多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合 20 40分鐘；再加入上述硬脂酸鎂和微粉硅膠，繼續(xù)混合I 5分鐘，出料，壓片，包衣，鋁包，包裝即得。
2.如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿緩釋片劑的制備方法，其特征在于該方法中步驟一 B步驟中，強(qiáng)陽離子交換樹脂為001*2. 5,001*4型樹脂，大孔吸附樹脂為152型；樹脂徑高比為I : 10。
3.如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿緩釋片劑的制備方法，其特征在于該方法中步驟一 C步驟中，加入4%重量倍的活性炭；加熱回流時(shí)乙醇濃度為40 %，55 %，60 %，75 %或80 %。
4.如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿緩釋片劑的制備方法，其特征在于該方法中步驟一 B步驟中，上樣速度為3倍柱體積/小時(shí)；浸泡樹脂用10%氨溶液或5%鹽酸溶液。
5.如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿緩釋片劑的制備方法，其特征在于該方法中步驟一 B步驟中，以pH8-ll的氨水-乙醇溶液作為陽離子交換樹脂的洗脫溶液，洗脫液用鹽酸中和至pH = 6 8 ;5% HCl溶液作為152型大孔吸附樹脂的洗脫溶液。
6.如權(quán)利要求I—5任一所述的鹽酸青藤堿緩釋片劑的制備方法，其特征在于該方法中步驟二為鹽酸青藤堿60重量份、羥丙甲纖維素87. 4重量份、預(yù)膠化淀粉80重量份、微晶纖維素86. 6重量份、微粉硅膠I. 6重量份、硬脂酸鎂I. 6重量份。
7.如權(quán)利要求I—5任一所述的鹽酸青藤堿緩釋片劑的制備方法，其特征在于該方法中步驟三為稱取鹽酸青藤堿、羥丙甲纖維素、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，取所述鹽酸青藤堿、羥丙甲纖維素、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素置多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合30分鐘；再加入上述硬脂酸鎂和微粉硅膠，繼續(xù)混合3分鐘，出料，壓片，包衣，鋁包，包裝即得。
8.如權(quán)利要求6所述的鹽酸青藤堿緩釋片劑的制備方法，其特征在于該方法中步驟三為稱取鹽酸青藤堿、羥丙甲纖維素、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，取所述鹽酸青藤堿、羥丙甲纖維素、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素置多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合30分鐘； 再加入上述硬脂酸鎂和微粉硅膠，繼續(xù)混合3分鐘，出料，壓片，包衣，鋁包，包裝即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸青藤堿緩釋片劑的制備方法，本發(fā)明方法采用通過陽離子交換樹脂或大孔吸附樹脂吸附取代傳統(tǒng)的毒性較大的苯提取及氯仿提取(萃取)工藝，提取收率高，操作更簡(jiǎn)便，克服了有機(jī)溶劑用量大、毒性大對(duì)操作人員健康及環(huán)境造成的危害和污染，減少了有機(jī)溶劑的處理過程，更有利于環(huán)境保護(hù)，減少了工廠的環(huán)保設(shè)施的投入，有利于環(huán)境友好生產(chǎn)。本方法提取分離的鹽酸青藤堿，作為醫(yī)藥制劑的原料，純度更高，無溶劑殘留，減少了對(duì)人體的潛在危害。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102600099SQ201210088210
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月29日
發(fā)明者仇萍, 吳飛馳, 彭祖仁, 文迎藝, 滕健, 王小偉, 董紹象, 許李 申請(qǐng)人:湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司, 長(zhǎng)沙原道醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司