專利名稱：一種替加環(huán)素的新晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及替加環(huán)素的新晶型及其制備方法。發(fā)明背景替加環(huán)素是一種四環(huán)素類抗生素，為米諾環(huán)素的類似物，可用于對(duì)抗耐藥菌，并發(fā)現(xiàn)在其它抗生素治療失敗時(shí)仍有效。如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌、耐萬古霉素的腸球菌等，其仍有活性。替加環(huán)素特別表現(xiàn)出抗革蘭氏陰性菌引起的急性致命感染。替加環(huán)素比母體四環(huán)素及其迄今為止所發(fā)現(xiàn)的類似物具有更寬范圍的生物活性，并且可以以更低的頻率和更小的劑量給藥。替加環(huán)素已經(jīng)被Wyeth在商標(biāo)名TYGACIL下引入和市場(chǎng)化，TYGACIL是以靜脈注射用的冷凍干燥的粉末或者餅的形式來銷售的。替加環(huán)素被公開在美國專利5，494，903和5，284，963中，其結(jié)構(gòu)式如下
\ /\ z
NN
IH H =
丨I
OH O OH O O替加環(huán)素為具有廣譜抗菌活性的抗生素。然而，替加環(huán)素不大穩(wěn)定。通常替加環(huán)素是通過冷凍干燥制備無定形粉末，但由于替加環(huán)素容易降解，穩(wěn)定性差，這些無定形粉末需要在低氧低溫條件下進(jìn)行制備、加工和儲(chǔ)存，需要特殊的設(shè)備和操作，成本很高。無定形化合物由無序的分子構(gòu)成。而結(jié)晶化合物是分子內(nèi)有序排列的固體形式，這些排列稱為晶格，晶格由晶胞組成，同一化合物的不同的結(jié)晶形式通常具有不同的物理性質(zhì)，比如熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、溶解性等。一般情況下，同一化合物的結(jié)晶形式要比無定形物質(zhì)的穩(wěn)定性好。因此對(duì)替加環(huán)素進(jìn)行結(jié)晶化是工業(yè)化的一個(gè)重要課題。中國專利CN101248038A中描述了的五種晶型中國專利CN101479235中所述了另外的一種晶型，W02009092680中描述了用二氯甲烷和正庚烷兩種溶劑得到晶型XI的方法。W02009062964中提供了替加環(huán)素晶型X的制備,用2_ 丁醇作溶劑。以上文件中描述的替加環(huán)素晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)均在公開的專利文件中進(jìn)行了報(bào)道。本發(fā)明通過對(duì)上述多種晶型的研究，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的晶型容易轉(zhuǎn)化成無定形，同時(shí)通過對(duì)有機(jī)溶劑殘留的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，有機(jī)溶劑殘留量較高，工藝操作復(fù)雜，工業(yè)化成本偏高等問題。
為此本發(fā)明對(duì)替加環(huán)素晶型結(jié)構(gòu)進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，意外的發(fā)現(xiàn)一種一種替加環(huán)素新的晶型及其制備方法。本發(fā)明提供的晶型具有質(zhì)量穩(wěn)定，無溶劑殘留，吸濕性較低，臨床使用方便，成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開一種替加環(huán)素結(jié)晶，其在X-射線粉末衍射圖上具有以下衍射峰4. 6 ；6. 2 ；6. 6 ；8. 8 ；9. 3 ；9. 6 ；12. O ；12. 4 ；13. 6 ；17. 6 ；18. O ；20. O ；21. 4 ；23. 2 ；26. 6，因儀器系統(tǒng)偏差，以上衍射峰的偏差大約為±0.2° 2Θ的X-射線粉末衍射峰。本發(fā)明還公開了本發(fā)明替加環(huán)素結(jié)晶的制備方法，該方法包括從有機(jī)溶劑中結(jié)晶出替加環(huán)素結(jié)晶的步驟。其中所述溶劑選自乙腈和丙酮，加入量為替加環(huán)素重量的2至100倍體積， 優(yōu)選的，其中所述溶劑選自乙腈，加入量為替加環(huán)素重量的5-25倍體積。其中所述溶劑選自丙酮，加入量為替加環(huán)素重量的5-50倍體積。更優(yōu)選的，其中所述溶劑選自乙腈，加入量為替加環(huán)素重量的8-12倍體積。其中所述溶劑選自丙酮，加入量為替加環(huán)素重量的8-25倍體積。所述的倍量是指每g或kg替加環(huán)素需要加入溶劑的ml或L量。優(yōu)選的替加環(huán)素結(jié)晶的制備方法，步驟如下將替加環(huán)素，加入丙酮中，室溫?cái)嚢?0分鐘，溶解變紅后析出黃色沉淀，冰浴I小時(shí)，過濾，40°C真空干燥，得黃色固體?；?qū)⑻婕迎h(huán)素，加入丙酮中，攪拌加熱回流溶解，降溫緩慢攪拌析出黃色沉淀，冷凍I小時(shí)，過濾，40°C真空干燥，得黃色固體?；?qū)⑻婕迎h(huán)素，加入乙腈中，室溫?cái)嚢?，懸濁液變黃變稠，冷凍I. 5小時(shí)，過濾，40°C真空干燥，得黃色固體。最優(yōu)選的替加環(huán)素結(jié)晶的制備方法，步驟如下取14g替加環(huán)素，加入140ml丙酮，室溫?cái)嚢?0分鐘，溶解變紅后析出黃色沉淀，冰浴I小時(shí)，過濾，40°C真空干燥，得黃色固體。取14g替加環(huán)素，加入350ml丙酮，攪拌加熱回流溶解，降溫緩慢攪拌析出黃色沉淀，冷凍I小時(shí)，過濾，40°C真空干燥，得黃色固體。取14g替加環(huán)素，加入140ml乙腈，室溫?cái)嚢?，懸濁液變黃變稠，冷凍I. 5小時(shí)，過
濾，40 °C真空干燥，得黃色固體。本發(fā)明的替加環(huán)素結(jié)晶，因從兩種不同溶劑得到，經(jīng)過測(cè)量，X-射線粉末衍射圖相似，因此認(rèn)為是同一晶型，但因儀器或其他系統(tǒng)性偏差，兩者在峰值上略有出入，但不影響晶型的形態(tài)。本發(fā)明還公開含有本發(fā)明替加環(huán)素結(jié)晶的藥物組合物，如口服制劑，外用制劑，局部用制劑，注射用制劑等。本發(fā)明將本發(fā)明的結(jié)晶和現(xiàn)有技術(shù)中的結(jié)晶進(jìn)行了對(duì)比，對(duì)比情況如下表I各晶型X射線粉末衍射數(shù)據(jù)與本發(fā)明所述晶型數(shù)據(jù)對(duì)比表
權(quán)利要求
1.一種替加環(huán)素結(jié)晶，其在X-射線粉末衍射圖上具有以下衍射峰4. 6 ；6. 2 ；6. 6 ； 8. 8 ；9. 3 ；9. 6 ；12. O ；12. 4 ；13. 6 ；17. .6 ；18. O ；20. O ；21. 4 ；23. 2 ；26. 6，上述衍射峰的偏差 值為±0. 2°。
2.權(quán)利要求I的替加環(huán)素結(jié)晶的制備方法，該方法包括從有機(jī)溶劑中結(jié)晶出替加環(huán)素 結(jié)晶的步驟，其中所述溶劑選自乙腈和丙酮，加入量為替加環(huán)素重量的2至100倍體積。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，其中所述溶劑選自乙腈，加入量為替加環(huán) 素重量的5-25倍體積。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，其中所述溶劑選自丙酮，加入量為替加環(huán) 素重量的5-50倍體積。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，其中所述溶劑選自乙腈，加入量為替加環(huán) 素重量的8-12倍體積。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，其中所述溶劑選自丙酮，加入量為替加環(huán) 素重量的8-25倍體積。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，步驟如下將替加環(huán)素，加入丙酮中，室溫?cái)嚢?0分鐘，溶解變紅后析出黃色沉淀，冰浴I小時(shí)，過 濾，40°C真空干燥，得黃色固體；或?qū)⑻婕迎h(huán)素，加入丙酮中，攪拌加熱回流溶解，降溫緩慢攪拌析出黃色沉淀，冷凍I小 時(shí)，過濾，40 °C真空干燥，得黃色固體。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，步驟如下將替加環(huán)素，加入乙腈中，室溫?cái)嚢?，懸濁液變黃變稠，冷凍I. 5小時(shí)，過濾，40°C真空 干燥，得黃色固體。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，步驟如下取14g替加環(huán)素，加入140ml丙酮，室溫?cái)嚢?0分鐘，溶解變紅后析出黃色沉淀，冰浴 I小時(shí)，過濾，40°C真空干燥，得黃色固體；或取14g替加環(huán)素，加入350ml丙酮，攪拌加熱回流溶解，降溫緩慢攪拌析出黃色沉淀， 冷凍I小時(shí)，過濾，40°C真空干燥，得黃色固體；或取14g替加環(huán)素，加入140ml乙腈，室溫?cái)嚢瑁瑧覞嵋鹤凕S變稠，冷凍I. 5小時(shí)，過濾， 40°C真空干燥，得黃色固體。
10.含有權(quán)利要求I的替加環(huán)素結(jié)晶的藥物組合物，選自口服制劑，外用制劑，局部用 制劑，注射用制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種替加環(huán)素的新晶型及其制備方法，其在X-射線粉末衍射圖上具有以下衍射峰4.6；6.2；6.6；8.8；9.3；9.6；12.0；12.4；13.6；17.6；18.0；20.0；21.4；23.2；26.6，上述衍射峰的偏差值為±0.2°。
文檔編號(hào)A61K31/65GK102924322SQ20121043698
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月5日
發(fā)明者趙軍旭, 劉子龍 申請(qǐng)人:趙軍旭