專利名稱：一種復方非班太爾凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于獸用藥物制劑領域，尤其涉及一種獸用化學治療藥物復方非班太爾凝膠的組方及其制備方法。
背景技術(shù)：
家畜和伴侶動物的體內(nèi)寄生蟲疾病一直困擾畜主和寵物主人，同時也是給他們帶來巨大苦惱和經(jīng)濟損失的主要原因。因此，對于體內(nèi)寄生蟲的有效控制是人們極度希望并且也是可以通過適當?shù)臍珞w內(nèi)寄生蟲的藥物來實現(xiàn)的，比如非班太爾、吡喹酮和雙羥萘酸噻嘧啶。非班太爾(Febantel)又稱苯硫胍，是一種廣譜驅(qū)蟲藥，對各種線蟲(包括鞭蟲)有高度活性。非班太爾屬苯并咪唑類前體驅(qū)蟲劑，在美國已批準用于各種動物的驅(qū)線蟲藥。非班太爾屬苯并咪唑類前體藥物，即在胃腸道內(nèi)轉(zhuǎn)變成芬苯達唑(及其亞砜)和奧芬達唑而發(fā)揮有效的驅(qū)蟲效應。非班太爾主要通過影響蠕蟲的糖類代謝活動產(chǎn)生殺蟲作用。它可以抑制線粒體內(nèi)延胡索酸還原酶，減少葡萄糖的轉(zhuǎn)運，對成蟲和幼蟲卵均有效果。卩比喹酮(Praziquantel)為廣譜抗吸蟲和絳蟲藥物。適用于各種血吸蟲病、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、姜片蟲病以及絳蟲病和囊蟲病。主要通過5-HT樣作用使宿主體內(nèi)血吸蟲、絳蟲產(chǎn)生痙攣性麻痹脫落，對多數(shù)絳蟲成蟲和未成熟蟲體都有較好效果，同時能影響蟲體肌細胞內(nèi)鈣離子通透性，使鈣離子內(nèi)流增加，抑制肌漿網(wǎng)鈣泵的再攝取，蟲體肌細胞內(nèi)鈣離子含量大增，使蟲體麻痹脫落。雙輕萘酸噻卩密唳(Pyranetel embonate)為一合成的廣譜、高效驅(qū)腸蟲藥。作用是通過抑制膽堿酯酶，使蟲體肌肉強烈收縮，并導致痙攣性麻痹；但不引起蛔蟲騷動。本品是去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑，具有明顯的煙堿樣活性，也能抑制膽堿酯酶，使乙酰膽堿堆積，導致蟲體痙攣性麻痹而排出體外；另外，它可使蟲體單個細胞去極化，峰電位發(fā)放頻率增加，肌張力亦增加，使蟲體失去自主活動。與哌嗪不同的是其作用快，先顯著收縮，其后麻痹不動?；紫x、鉤蟲、蟯蟲及其混合感染，以驅(qū)鉤蟲療效最佳。非班太爾與吡喹酮和雙羥萘酸噻嘧啶組方具有協(xié)同作用，使抗線蟲譜更廣；吡喹酮與非班太爾和雙羥萘酸噻嘧啶組方具有相加作用，將抗蟲譜擴寬至絳蟲。凝膠劑指藥物與適宜的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑有單相分散系統(tǒng)和雙相分散系統(tǒng)之分，屬雙相分散系統(tǒng)的凝膠劑是小分子無機藥物膠體微粒以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在于液體中，具有觸變性，也稱混懸凝膠劑。潔凈、易于使用的凝膠形式比片劑更為優(yōu)選，因為對于動物和管理員來說，該形式都更為簡易；污染易于被察覺，并且凝膠的物理狀態(tài)易于通過應用剪切和升溫轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w。這一從凝膠到液體的變化有助于凝膠在進入口腔時在動物口中快速崩解。這一過程使制劑容易從口輸送到胃腸道，即該產(chǎn)品易于吞咽。 相反，片劑保持其結(jié)構(gòu)并經(jīng)常被動物從口中吐出來。在該領域的試驗表明，用凝膠形式活性成分來治療的動物沒有表現(xiàn)出任何厭惡和不適的跡象，如搖頭，卷舌，吐啐或不進食，而這些正是用片劑形式活性成分治療動物時的特征。
現(xiàn)代的驅(qū)殺體內(nèi)寄生蟲藥物，如非班太爾、吡喹酮和雙羥萘酸噻嘧啶具有很高的安全系數(shù)，相當大的抗未成熟活幼蟲階段寄生蟲的活性和廣譜活性。然而，任何驅(qū)蟲藥的實用性都受藥物自身固有的效力、藥理作用、藥物動力學性質(zhì)、宿主動物的自身特點、目標寄生蟲和是要方式有關(guān)特點所限制。理想的驅(qū)殺體內(nèi)寄生蟲的給藥形式應該具有抗寄生蟲和幼蟲的廣譜活性，易于向大量動物給藥，有很高的安全系數(shù)，能與其他化合物相容，不會由于殘留問題而需要有很長休藥期，并且經(jīng)濟合算。非班太爾、吡喹酮與雙羥萘酸噻嘧啶組合現(xiàn)在主要為片劑，為了達到所需的驅(qū)蟲濃度，片劑往往做的很大，在給藥的方式上不是很方便，尤其對于易嘔吐的狗，這種方式的弱點是顯而易見的。因此，本發(fā)明的目的是提供一種殺滅體內(nèi)寄生蟲凝膠組合物，該組合物為均質(zhì)和潔凈的，而且使驅(qū)蟲藥物的濃度比以往已知劑型更高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種口服復方非班太爾殺體內(nèi)寄生蟲凝膠組方及其制備方法，所述凝膠劑中各組分百分含量為:非班太爾10.0 30.0% W/W ;雙羥萘酸噻嘧啶 8.0 30.0 % W/W ；吡喹酮3.0 15.0% W/W ;苯甲醇4.0 24.0% W/W ;乙醇1.0 34.0% W/W ;膠體二氧化硅2. 0 15.0% W/W ;表面活性劑1.0 20.0% W/W ;油狀基質(zhì)加至100%W/W各組分優(yōu)選百分含量為:非班太爾10.0 15.0% W/W ;雙羥萘酸噻嘧啶 9.0 14.0% W/W ；吡喹酮4.0 12.0% W/W ;苯甲醇8% 12.0%W/W;乙醇5.0 % 7.5 % W/W ;表面活性劑3.0% 6.0% W/W ;防腐劑0.01 0.5%W/W增稠劑0.1 0.5% W/W油狀基質(zhì)加至100%W/W。所述油狀基質(zhì)為丙二醇二辛酸酯、二癸酸酯活二辛酸、癸酸甘油三酯中的一種。所述防腐劑選自丁基化羥基甲苯，丁基化羥基甲醚，山梨酸，2-羥基-聯(lián)苯，優(yōu)選丁基化羥基甲苯。所述增稠劑選自乙基纖維素，黃原膠，鹿角菜膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選乙基纖維素。所述表面活性劑為聚氧乙烯山梨酸糖醇脂類的非離子表面活性劑，如:多氧乙基醚80、聚烴氧基35蓖麻油，優(yōu)選多氧乙基醚80。本發(fā)明提供的復方非班太爾殺體內(nèi)寄生蟲凝膠的制備方法:它包括以下步驟:(1)將增稠劑如乙基纖維素溶解于苯甲醇和乙醇的混合物中形成溶液A ;(2)將吡喹酮、非班太爾和雙羥萘酸噻嘧啶懸浮于已經(jīng)預熱80°C的油狀基質(zhì)中，形成懸浮液B ；(3)在溫度< 50°C下將溶液A與懸浮液B混合直至得到一個在室溫下均質(zhì)的溶液C；(4)將表面活性劑和防腐劑混入溶液C以形成溶液D ；(5)將膠體二氧化硅混入溶液D以形成凝膠E ；(6)在真空下攪拌凝膠E以形成一種明黃色的殺體內(nèi)寄生蟲凝膠組合物，該組合物基本不含空氣。本發(fā)明的有益效果是:
本發(fā)明所述凝膠組合物，理化性質(zhì)穩(wěn)定，載藥量大，長期貯存和運輸后，不易沉降，便于投喂。口服后能夠迅速到達靶組織，溶于水的藥物經(jīng)吸收后迅速達到有效血藥濃度，保證藥物在體液內(nèi)長期處于有效血藥濃度以上，不僅延長了藥物的半衰期，提高了其生物利用度，還減少了給藥次數(shù)和藥物的毒副作用，降低了用藥量，節(jié)約了用藥成本和勞動成本。
具體實施例方式實施例1:復方非班太爾凝膠劑的組方:
權(quán)利要求
1.一種復方非班太爾凝膠劑，其特征是所述凝膠劑中各組分百分含量為: 非班太爾10.0 30.0 % W/W 雙羥萘酸噻嘧啶 8.0 30.0 % W/W ； 吡喹酮3.0 15.0% W/W ; 苯甲醇4.0 24.0% W/W ; 乙醇1.0 34.0% W/W ; 膠體二氧化硅2.0 15.0% W/W ; 表面活性劑1.0 20.0% W/W ; 防腐劑0.01 0.5% W/W ; 增稠劑0.1 0.5%W/W; 油狀基質(zhì)加至100%W/W。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復方非班太爾凝膠劑，該組合物中各組分百分含量為: 非班太爾10.0 15.0% W/W ; 雙羥萘酸噻嘧啶 9.0 14.0 % W/W ； 吡喹酮4.0 12.0% W/W ; 苯甲醇18% 22.0% W/W ; 乙醇5.0% 7.5% W/W ; 表面活性劑3.0% 6.0% W/W ; 防腐劑0.01 0.5% W/W ; 增稠劑0.1 0.5%W/W; 油狀基質(zhì)加至100%W/W。
3.如權(quán)利要求1或2所述的一種復方非班太爾凝膠劑，其特征是所述油狀基質(zhì)為丙二醇二辛酸酯、二癸酸酯活二辛酸、癸酸甘油三酯中的一種。
4.如權(quán)利要求1或2所述的一種復方非班太爾凝膠劑，其特征是所述防腐劑選自丁基化羥基甲苯，丁基化羥基甲醚，山梨酸，2-羥基-聯(lián)苯。
5.如權(quán)利要求4所述的一種復方非班太爾凝膠劑，其特征是所述防腐劑為丁基化羥基甲苯。
6.如權(quán)利要求1或2所述的一種復方非班太爾凝膠劑，其特征是所述增稠劑選自乙基纖維素，黃原膠，鹿角菜膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素。
7.如權(quán)利要求6所述的一種復方非班太爾凝膠劑，其特征是所述增稠劑為乙基纖維素。
8.如權(quán)利要求1或2所述的一種復方非班太爾凝膠劑，其特征是所述表面活性劑為聚氧乙烯山梨酸糖醇脂類的非離子表面活性劑，如:多氧乙基醚80、聚烴氧基35蓖麻油。
9.如權(quán)利要求8所述的一種復方非班太爾凝膠劑，其特征是所述表面活性劑為多氧乙基醚80。
10.一種復方非班太爾凝膠劑，其特征是它包括以下技術(shù)步驟: (1)將增稠劑如乙基纖維素溶解于苯甲醇和乙醇的混合物中形成溶液A; (2)將吡喹酮、非班太爾和雙羥萘酸噻嘧啶懸浮于已經(jīng)預熱80°C的油狀基質(zhì)中，形成懸浮液B ；(3)在溫度<50°C下將溶液A與懸浮液B混合直至得到一個在室溫下均質(zhì)的溶液C ； (4)將表面活性劑和防腐劑混入溶液C以形成溶液D; (5)將膠體二氧化硅混入溶液D以形成凝膠E; (6)在真空下攪拌凝膠E以形成一種明黃色的殺體內(nèi)寄生蟲凝膠組合物，該組合物基本不 含空氣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復方非班太爾凝膠劑組合物及其制備方法，所述凝膠組合物采用重量份數(shù)為10.0～30.0％非班太爾、8.0～30.0％雙羥萘酸噻嘧啶、3.0～15.0％吡喹酮、4.0～24.0％苯甲醇、1.0～34.0％乙醇、2.0～15.0％膠體二氧化硅、1.0～20.0％表面活性劑與油狀基質(zhì)加至100％等制備而得。該凝膠組合物主要用于犬、馬等動物的體內(nèi)寄生蟲疾病。其優(yōu)勢在于能夠廣譜、長期的抗寄生蟲感染。并且能在單次給藥的情況下使有效藥物達到較高濃度。與以往驅(qū)蟲片劑相比，復方非班太爾凝膠劑具有投喂方便，不易吐出，能夠迅速吸收并且達到最大藥物濃度，動物口服后無嘔吐、搖頭，食欲不振等不良反應。
文檔編號A61K31/506GK103181925SQ20111045988
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月31日
發(fā)明者谷建, 魏德寶, 聶麗娜 申請人:瑞普(天津)生物藥業(yè)有限公司