專利名稱：雙官能rho激酶抑制劑化合物、組合物及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成的雙官能化合物，包括通過生物不穩(wěn)定鍵共價連接至第二種藥學活性化合物的第一種rho相關(guān)激酶(ROCK)抑制化合物。所述第二種活性化合物為毛果蕓香堿、前列腺素或其衍生物。本發(fā)明還涉及使用這樣的雙官能化合物治療眼科疾病的方法，例如其中眼內(nèi)壓提高的疾病，例如原發(fā)性開角型青光眼。
背景技術(shù)：
小GTP結(jié)合蛋白的Rho家族可被幾個細胞外刺激源(例如生長因子、激素和機械應(yīng)力)激活，并通過失活的GDP結(jié)合形態(tài)和激活的GTP結(jié)合形態(tài)之間的循環(huán)而作為分子信號開關(guān)以引發(fā)細胞應(yīng)答。Rho激酶(ROCK)的功能為Rho關(guān)鍵的下游介導子，并且存在兩種廣泛表達的同工型(R0CK1和R0CK2)。ROCK為調(diào)節(jié)許多底物的功能的絲氨酸/蘇氨酸激酶，所述底物包含細胞骨架蛋白，例如內(nèi)收蛋白、膜突蛋白、Na+-H+交換蛋白I (NHEl)、LIM激酶和波形蛋白；收縮蛋白類，例如肌球蛋白輕鏈磷酸酶結(jié)合亞基(MYPT-1)、CP1-17、肌球蛋白輕鏈和I丐結(jié)合蛋白(calponin);微管相關(guān)蛋白質(zhì),例如Tau和MAP-2 ;神經(jīng)生長錐相關(guān)蛋白，例如CRMP-2 ;信號蛋白，例如PTEN ;和轉(zhuǎn)錄因子，例如血清應(yīng)答因子(Loirand等，CircRes 98:322-334(2006))。RhoA誘導的細胞轉(zhuǎn)化也需要ROCK。作為多個信號通路的關(guān)鍵的中間介導子，ROCK調(diào)節(jié)多種的細胞 現(xiàn)象，包含細胞骨架重排、肌動蛋白應(yīng)力纖維的形成、增殖、趨化現(xiàn)象、胞質(zhì)分裂、細胞因子和趨化因子的分泌、內(nèi)皮或上皮細胞連接的完整性、細胞凋亡、轉(zhuǎn)錄激活和平滑肌收縮。作為這些細胞作用的結(jié)果，ROCK調(diào)節(jié)許多生理過程，例如血管收縮、支氣管狹窄、組織改造、發(fā)炎、水腫、血小板聚集和增生性疾病。平滑肌收縮做為ROCK活性的實例已有很多文獻記載。在平滑肌細胞中，ROCK介導鈣致敏和平滑肌收縮。結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體的激動劑(去甲腎上腺素、乙酰膽堿、內(nèi)皮素等)通過增加胞質(zhì)Ca2+濃度和收縮元件對Ca2+的敏感性而產(chǎn)生收縮。平滑肌收縮劑的Ca2+敏感效應(yīng)歸因于ROCK介導的MYPT-1的磷酸化，肌球蛋白輕鏈磷酸酶(MLCP)的調(diào)節(jié)亞基抑制MLCP的活性，導致肌球蛋白輕鏈磷酸化水平提高和平滑肌收縮(WO 2005/003101A2，WO2005/034866A2)。ROCK抑制劑在治療許多疾病中有用。一個實例為治療眼科疾病，例如青光眼、過敏性結(jié)膜炎、黃斑水腫和退化、和眼瞼炎。青光眼為導致不可逆的視覺損傷的眼科疾病。在美國它是引起失明的第四個最普通的原因和引起視覺損失的第二個最普通的原因，以及非裔美國人中引起不可逆視覺損失的最重要的原因。通常說來，該疾病的特征為眼內(nèi)壓增加導致的有害效應(yīng)部分導致的漸進性視神經(jīng)病變。在正常個體中，眼內(nèi)壓為12至20mm Hg,平均大約16mmHg。然而,在患原發(fā)性開角型青光眼的個體中，眼內(nèi)壓通常高于22至30_ Hg。在閉角型青光眼和急性青光眼中，眼內(nèi)壓可高達70_ Hg，導致幾天內(nèi)失明。典型青光眼治療包括各種減小眼內(nèi)壓(IOP)的藥物方法，但是每個都有一些缺點。3 -阻斷劑和碳酸酐酶抑制劑減小房水的產(chǎn)生，然而無血管的透鏡和角膜內(nèi)皮細胞需要房水的滋養(yǎng)。前列腺素影響僅占總流暢系數(shù)10%的葡萄膜鞏膜的流出通路。目前沒有直接作用于小梁網(wǎng)的允許銷售的治療劑，小梁網(wǎng)做為房水引流的位點，在這一位點上對房水流出阻礙的增強是提高的IOP的原因。最常見的過敏性眼病，過敏性結(jié)膜炎(AC)可分成急性、季節(jié)性和長期類型。所有三種類型由典型的類型I IgE介導的超敏性導致(Abelson, MB等，Surv Ophthalmol ；38 (S) : 115，1993)。過敏性結(jié)膜炎為相對良性的年輕成人(平均20歲的發(fā)作年齡)的眼科疾病，雖然其不對視力造成威脅，但是其引起嚴重的痛苦，和衛(wèi)生資源的使用。估計視覺過敏每年影響百分之二十的人口，并且發(fā)生率正在增加(Abelson, MB等，SurvOphthalmol.,38 (S) :115，1993)。AC影響生產(chǎn)力，并且雖然有多個治療AC的試劑，仍然不能很好地控制許多患者的癥狀，并且一些患者忍受不期望的副反應(yīng)。調(diào)查顯示20%的AC患者不完全滿意它們的AC藥物，并且?guī)缀?0%感到他們未受到他們醫(yī)生的充分的關(guān)注(Mahrd等，AllergyAsthma Proc,28(4) :404-9,2007)。黃斑水腫為當受損的(或新形成的)血管泄露液體到黃斑區(qū)，其為視網(wǎng)膜上對視覺敏銳起關(guān)鍵作用的部分，引起其水腫和視覺模糊時發(fā)生的疾病。黃斑水腫為視網(wǎng)膜導管損傷引起水腫的糖尿病視網(wǎng)膜病變中的常見問題。當新形成的血管泄露液體到黃斑和/或玻璃體的任一或兩者時，水腫還出現(xiàn)于糖尿病視網(wǎng)膜病變的增殖期。黃斑水腫還是與年齡相關(guān)的黃斑變性(濕型)中的常見問題，其中新形成的毛細血管(血管生成)泄露液體到黃斑上。年齡相關(guān)的黃斑退化(AMD)為影響多達一千萬美國人的漸進性眼病。AMD是美國60歲以上成人中首要的視覺損失和法定盲的原因。隨著人口老齡化，和“嬰兒潮”進入它們的60多歲和70多歲，AMD的實際流行將變得普遍。該疾病影響眼中的黃斑，即最敏銳的中央視力發(fā)生的地方。雖然它很少導致完全的失明，其使個體喪失除了最外側(cè)的周圍視覺以外的所有視覺，在視覺的中心僅留下模糊的圖像或黑洞。眼瞼炎也被稱為瞼緣病(LMD)，是眼瞼的非傳染性炎癥，其表現(xiàn)為在睫毛周圍出現(xiàn)鱗片、過量皮脂和油脂性鱗屑的流出、膿性粘液溢、和無光澤的硬痂。在睫毛和瞼緣上硬痂的聚集、排出或碎片產(chǎn)生了在眼瞼皮膚上容易發(fā)現(xiàn)的葡萄球菌細菌的過度生長的理想環(huán)境，并增加了感染、過敏反應(yīng)和眼淚失控(tear break down)的幾率。眼瞼炎擾亂了淚膜的關(guān)鍵的外部磷脂層的產(chǎn)生，導致全部眼淚蒸發(fā)，產(chǎn)生眼睛干澀。減小的眼淚數(shù)量不能恰當?shù)叵♂尲毦痛碳の?，也不能從睫毛和蓋緣洗凈炎性產(chǎn)物，因此它們聚集，并導致進一步的炎癥而惡化疾病周期，眼瞼炎、瞼板腺功能障礙和干眼癥彼此維持。由于需要使用多種藥物制劑處理眼科疾病，所以存在單一制劑的需要，其以方便的、耐受性良好的形式結(jié)合了 ROCK抑制與輔助藥物活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通式III的化合物，包括共價連接到前列腺素或毛果蕓香堿上的rho激酶抑制劑，或其衍生物。所述共價連接代謝不穩(wěn)定，當給藥給對象時允許所述化合物分裂成其組成部分，從而提供每個組成部分 的加成效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)。本發(fā)明還涉及包含這樣的化合物和藥學可接受載體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及在預防和治療與細胞基質(zhì)粘連中細胞松弛和/或變化相關(guān)的眼科疾病疾病或狀況的方法。具體地，本發(fā)明提供了減小眼內(nèi)壓，包括治療例如原發(fā)性開角型青光眼的青光眼的方法。該方法包括的步驟有確定需要治療的對象，及向該對象施用治療該疾病有效量的通式III的化合物。所述活性化合物通過全身給藥或局部給藥輸送給對象。
具體實施例方式除非另外指出，下面的術(shù)語存在時通常，但不限于以下定義鹵素取代選自氟、氯、溴和碘?！巴榛笔侵赴琁至12個碳原子、更優(yōu)選包含I至8個碳原子、最優(yōu)選包含I至6個碳原子的直鏈或支鏈基團?！跋┗笔侵赴辽僖粋€雙鍵、但可選擇地包含不止一個雙鍵的含2至12個碳原子的直鏈或支鏈基團?！叭不笔侵赴辽僖粋€三鍵、但可選擇地包含不止一個三鍵，并且另外可選擇地包含一個或多個雙鍵部分的含2至12個碳原子的直鏈或支鏈基團。“烷氧基”是指烷基-0-，其中，所述烷基按上面定義，可選擇地包含也按上面定義的取代的燒基?！跋┭趸笔侵赶┗?0-基，其中，所述烯基按上面定義，可選擇地包含也按上面定義的取代的烯基?！叭惭趸笔侵溉不?0-基，其中，所述炔基按上面定義，可選擇地包含也按上面定義的取代的塊基。

“芳基”是指具有單環(huán)(例如苯基)或多個稠合環(huán)(例如萘基或蒽基)的含6至14個碳原子的不飽和的芳香羧基。優(yōu)選的芳基包含苯基、萘基等。“芳烷基”是指優(yōu)選具有含I至6個碳原子的烷基部分和含6至10個碳原子的芳基部分的芳基-烷基-基團。這樣的芳烷基實例為苯甲基、苯乙基等。“芳烯基”是指優(yōu)選具有含2至6個碳原子的烯基部分和含6至10個碳原子的芳基部分的芳基-烯基-基團?！胺既不笔侵竷?yōu)選具有含2至6個碳原子的炔基部分和含6至10個碳原子的芳基部分的芳炔基。“環(huán)烷基”是指具有可選擇地I至3個烷基取代的單環(huán)或多稠合環(huán)的包含3至12個碳原子的環(huán)烷基。這樣的環(huán)烷基包含，例如，單環(huán)結(jié)構(gòu)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等；或多環(huán)結(jié)構(gòu)，例如金剛烷基等?！碍h(huán)烯基”是指具有單環(huán)或多個稠合環(huán)和可選擇地被I至3個烷基取代的至少一個環(huán)內(nèi)不飽和點的含4至12個碳原子的環(huán)烯基。合適的環(huán)烯基的實例包含，例如環(huán)丁-2-烯基、環(huán)戍_3_稀基、環(huán)羊-3-稀基等?！碍h(huán)烷基烷基”是指優(yōu)選具有含I至6個碳原子的烷基部分和含6至10個碳原子的環(huán)烷基部分的環(huán)烷基-烷基-基團。這樣的環(huán)烷基烷基實例包含環(huán)丙基甲基、環(huán)己基乙基等?！碍h(huán)烷基烯基”是指優(yōu)選在烯基部分具有2至6個碳原子和在環(huán)烷基部分包含6至10個碳原子的環(huán)烷基-烯基-基團。這樣的環(huán)烷基烯基實例包含環(huán)己基乙烯基等?！碍h(huán)烷基炔基”是指優(yōu)選地在炔基部分包含2至6個碳原子和在環(huán)烷基部分包含6至10個碳原子的環(huán)烷基-炔基-基團。這樣的環(huán)烷基炔基實例為環(huán)己基乙炔基等。
“雜芳基”是指包含I至10個碳原子和包含在環(huán)內(nèi)含選自氧、氮和硫的I至4個雜原子的單價芳香雜環(huán)基。這樣的雜芳基可具有單環(huán)(例如吡啶或呋喃基)或多個稠合環(huán)(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)。 “雜芳烷基”是指優(yōu)選在烷基部分包含I至6個碳原子并在雜芳基部分包含6至10個原子的雜芳基-烷基。這樣的雜芳烷基實例為吡啶基甲基等。“雜芳烯基”是指優(yōu)選在烯基部分包含2至6個碳原子并在雜芳基部分包含6至10個原子的雜芳基-烯基-基團?！半s芳炔基”是指優(yōu)選在炔基部分包含2至6個碳原子并在雜芳基部分包含6至10個原子的雜芳基-炔基-基團?！半s環(huán)”是指具有 單環(huán)或多個稠合環(huán)的飽和或不飽和的基團，在所述環(huán)內(nèi)包含I至8個碳原子和I至4個選自氮、硫或氧的雜原子。這樣的雜環(huán)基團可具有單環(huán)(例如，哌啶基或四氫呋喃基)或多個稠合環(huán)(例如，二氫吲哚基、二氫苯并呋喃或奎寧環(huán)基)。優(yōu)選地雜環(huán)包含哌啶基、吡咯烷基和四氫呋喃基。“雜環(huán)-烷基”是指優(yōu)選在烷基部分具有I至6碳原子和在雜環(huán)部分具有6至10個原子的雜環(huán)-烷基-基團。這樣的雜環(huán)基實例為嗎啉基乙基、吡咯烷基甲基等?！半s環(huán)-烯基”是指優(yōu)選在烯基部分具有2至6碳原子和在雜環(huán)部分具有6至10個原子的雜環(huán)-烯基-基團?！半s環(huán)-炔基”是指優(yōu)選在炔基部分具有2至6碳原子和在雜環(huán)部分具有6至10個原子的雜環(huán)-炔基-基團。雜環(huán)和雜芳的實例包含但不限于呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧唆、噠嗪、吲嗪、異吲哚、噴哚、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡唆、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、啡咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、二氫吲哚等。除非另外說明，上述基團中被氫占據(jù)的位點可進一步被取代基取代，所述取代基例如但不限于羥基、酮基、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、齒代燒氧基、氣、氣、漠、鵬、齒素、甲基、乙基、丙基、丁基、燒基、稀基、塊基、取代的燒基、二氣甲基、齒代燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、硫代、燒硫基、酸基、竣基、燒氧基擬基、竣酸胺基、取代的羧酰胺基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、烷基磺酰氨基、磺酰氨基、取代的磺酰氣基、氰1基、氣基、取代的氣基、燒基氣基、~■燒基氣基、氣基燒基、酸基氣基、脈基、胺I虧基(amidoximo)、氧廂?；?hydroxamoyl)、苯基、芳基、取代的芳基、芳氧基、芳燒基、芳烯基、芳炔基、吡啶基、咪唑基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、批略燒基、喊唳基、嗎琳代、雜環(huán)、(雜環(huán))氧基和(雜環(huán))燒基；并且，優(yōu)選的雜原子為氧、氣和硫。應(yīng)理解，當這些取代基上存在開放化合價時，它們可以被烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基進一步取代，當碳上存在這種開放化合價時，它們可以被鹵素、被氧、氮或硫鍵合的取代基進一步取代，當存在多個這種開放化合價時，這些基團可以直接形成鍵或通過與新的雜原子(優(yōu)選氧、氮或硫)成鍵，以連接形成一個環(huán)。還應(yīng)理解，只要用這些取代基取代氫沒有在本發(fā)明的分子中引入不能接受的不穩(wěn)定性，且是化學上合理的，就可以進行上述取代。
術(shù)語“含雜原子的取代基”是指包含至少一個非鹵素雜原子的取代基。這樣的取代基的實例包含但不限于羥基、酮基、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、齒代燒氧基、輕基燒基、燒氧基燒基、硫代、燒硫基、酸基、竣基、燒氧基擬基、擬酸胺基、取代的羰酰胺基、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基、烷基磺酰氨基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、氰1基、氣基、取代的氣基、燒基氣基、~■燒基氣基、氣基燒基、酸基氣基、脈基、胺廂基、氧I虧酸基、芳氧基、吡啶基、咪唑基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、環(huán)燒氧基、批略燒基、喊唳基、嗎琳代、雜環(huán)、(雜環(huán))氧基和(雜環(huán))燒基；并且，優(yōu)選的雜原子為氧、氮和硫。應(yīng)理解，當這些取代基上存在開放化合價時，它們可以被烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基進一步取代，當碳上存在這種開放化合價時，它們可以被鹵素、被氧、氮或硫鍵合的取代基進一步取代，當存在多個這種開放化合價時，這些基團可以直接形成鍵或通過與新的雜原子(優(yōu)選氧、氮或硫)形成鍵，以連接形成一個環(huán)。還應(yīng)理解，只要用這些取代基取代氫沒有在本發(fā)明的分子中引入不能接受的不穩(wěn)定性，且是化學上合理的，就可以進行上述取代。 “藥學上可接受的鹽”是保留了母體化合物的所需生物活性并且不會提供不希望的毒物學效應(yīng)的鹽。藥學上可接受的鹽的形式包括源自酸加成或堿加成的不同鹽的各種多晶以及無定形形式。酸加成鹽可以用無機或有機酸形成。這類酸的說明性但非限制性的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、萘甲酸、草酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、己二酸、乳酸、酒石酸、水楊酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸和乙磺酸。藥學上可接受的堿加成鹽可以用金屬或有機反離子形成，包括但不限于以下堿金屬鹽如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽如鎂或鈣鹽；和銨或四烷基銨鹽，即NX4+(其中X是。卜4)?！盎プ儺悩?gòu)體”是能以一種或多種稱作互變異構(gòu)形式存在的化合物，通過該化合物中一個或多個氫原子的遷移并伴隨相鄰雙鍵的重排，互變異構(gòu)體可以互變。這些互變異構(gòu)形式相互之間存在平衡，平衡點取決于化合物物理狀態(tài)的確切特性。應(yīng)理解，在可能有互變異構(gòu)形式的情況下，本發(fā)明涉及所有可能的互變異構(gòu)形式?！叭軇┗铩笔羌映山j(luò)合物，其中，本發(fā)明的化合物與藥學上可接受的助溶劑以確定的比例結(jié)合。助溶劑包括但不限于水、甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二噁烷和二乙醚。水合物是其中的助溶劑是水的溶劑化物。應(yīng)理解，對本發(fā)明的化合物的定義包括了所有可能的任何比例的具有所述活性的水合物和溶劑化物?！坝行Я俊睘橥ㄟ^改善病理狀態(tài)或減輕疾病的癥狀而有效地治療疾病的量?！坝行Я俊睘橛行У馗纳浦辽僖粋€與測量疾病相關(guān)的參數(shù)的量。雙官能rho激酶抑制劑化合物本發(fā)明涉及合成的一類雙官能化合物，其中，rho激酶(ROCK)抑制劑化合物共價連接到第二種藥學活性化合物。所述ROCK抑制劑化合物和該第二種藥學活性化合物具有互補的活性和相似的劑量要求。所述共價連接代謝不穩(wěn)定，當給藥給對象時允許所述化合物分裂成所述ROCK抑制劑化合物及所述第二種化合物，從而往往提供每個活性劑的加成效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)。當兩種試劑(rho激酶抑制劑和所述第二種藥物)的共傳輸有利時所述雙官能化合物是有用的。由于需要使用多種藥物制劑以處理眼科疾病，例如青光眼，所以可以在單一制劑中實現(xiàn)通過多個機理達成的效力的治療是有利的。單一治療劑允許更好的患者依從性。對本發(fā)明有用的雙官能rho激酶抑制劑化合物包含通式I的化合物、互變異構(gòu)體、藥學可接受鹽、溶劑化物和/或其水合物。通式I通式I的化合物如下通式I藥物2 (FG2)-連接基團-藥物(FG1)其中，藥物i (FG1)為包含官能團FG1的rho激酶抑制劑化合物；藥物2(FG2)為包含官能團FG2的第二種藥物。藥物2選自前列腺素F2a拮抗劑和毒蕈堿拮抗劑毛果蕓香堿的衍生物。FG1和FG2各自為分別在藥物I和藥物2上的官能團。FG1為能夠參于生物不穩(wěn)定鍵的官能團，包含羥基、羧酸、伯胺、仲胺、叔胺雜環(huán)氮、雜芳氮、和伯磺酰胺(primarysulfonam ide)及仲橫酉先胺(secondary sulfonamide)。FG2 為羧酸或酯、-OC (0)-。連接基團為與FG1和FG2形成生物不穩(wěn)定鍵的連接單元。連接基團選自下面具體的基團1.連接基團-1 :缺失
O2.連接基團-23.連接基團-3 yDy
OA2 A14 連接基團-4、
\、0 /其中，仏和4各自為氫、低級烷基((卜6烷基)或芳烷基，且可選擇地被取代；并且A1和A2可選擇地通過直接結(jié)合或通過結(jié)合到氮、氧或硫形成環(huán)；D為燒基、稀基、芳基、芳燒基、芳稀基、雜芳基、雜芳燒基、雜芳稀基、環(huán)燒基、環(huán)稀基、環(huán)燒基燒基、環(huán)燒基稀基、雜環(huán)、(雜環(huán))燒基或(雜環(huán))稀基，且可選擇地被取代。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到一些連接基團I至4與官能團FG1和FG2的具體組合比其它組合在形成生物不穩(wěn)定鍵中更有用。一種優(yōu)選的組合是在FG2為羧酸，F(xiàn)G1為醇，從而形成一個或兩個酯鍵的情況下連接基團-1或連接基團-2的使用。另外優(yōu)選的組合為FG1和FG2同時為羧酸從而形成兩個酯鍵的情況下，或FG1為叔胺且FG2為羧酸從而形成酯-亞甲基-銨連接的情況下連接基團-3的使用。在FG1為在雜環(huán)或雜芳環(huán)(例如咪唑、吡唑或四唑)中帶有氫的非堿性或弱堿性氮時，或在FG1為具有帶有適度的酸性氫的氮的官能團(例如?；酋０坊蚧酋１桨?時，連接基團3也有用。另外優(yōu)選的組合為FG1為伯胺或仲胺的情況下連接基團-4的使用。可以選擇基團VAJPD從而優(yōu)化合成的通式I的化合物的藥學性狀。具體地，這些基團可被修飾以改變通式I的化合物的親脂性、親水性、結(jié)晶度和其它性質(zhì)。這些改變可用于使所述化合物的溶解度、用于傳輸?shù)呐浞交蜣D(zhuǎn)化成可呼吸的顆粒最優(yōu)化。此外，這些改變可用于調(diào)節(jié)這些化合物關(guān)于靶生物組織的滲透性。此外，可以改變所述化合物結(jié)構(gòu)從而優(yōu)化其在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成其兩個成分(即兩個藥學活性亞基)的速率。在這些結(jié)構(gòu)改變的一個應(yīng)用中，可以選擇基團ApA2和D來促進包含公式表示的通式I化合物的微胞或小泡的形成以延遲所述組成亞基的釋放?？稍诓桓淖兘M成的亞基的基本治療價值的同時做出上述結(jié)構(gòu)改變。優(yōu)選的A1和A2各自為氫、甲基和乙基。優(yōu)選的D包含苯基、吡啶基、(CH2) ^HA3 (CH2)j和(CH2) ^6H4 (CH2)」，其中，i和j各自包含0至4，并且A3為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。具體地，連接基團-2中，最優(yōu)選的D為CH2或CHCH3。對于連接基團_3，最優(yōu)選的D 為 CH2XH(CH3)、(CH2) 3、(CH2)4, (CH2)5 和(CH2) 2CHCH3。對于連接基團 _4，最優(yōu)選的 A1 為氫和最優(yōu)選的A2為氧和甲基。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中，通式I的藥物JFG1)為如在US2008/0214614A1的通式II公開的rho激酶抑制劑化合物。具體地，在這個實施方式中，藥物JFG1)為通式II的化合物通式II
權(quán)利要求
1.一種通式III的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 通式III
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R2為R2-1或R2-1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Ii1= n2 = I,或Ii1 = 2且n2 = I。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，藥物2為藥物2_1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，藥物2為藥物2_2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，A1和A2各自為氫、甲基或こ基；D為苯基、吡啶基、(CH2)iCHA3 (CHふ或(CH2) AH4 (CHふ，其中，i和j各自為O至4，并且A3為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述連接基團為連接基團_2，并且D為CH2或CHCH3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述連接基團為連接基團_3，并且D為CH2、CH (CH3)、(CH2) 3、(CH2)4, (CH2)5 或(CH2) 2CHCH3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述連接基團為連接基團_4，A1為氫，并且A2為氫或甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Q為(CR4CR5)n3;并且n3為I至3。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R3>R4和R5為H，并且R8為H、烷基、芳烷基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基或雜環(huán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自由(Z)-2-(5-(((R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)こ基7_((1R，2R，3R，5S)-3，5-ニ羥基-2-((R)-3-羥基-5-苯基戊基)環(huán)戊基)庚-5-烯酸酯，化合物I ;(Z)-2-(5-(((R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)こ基7_ ((IR, 2R, 3R, 5S) -3, 5- ニ輕基 _2_ ((R, E) -3-輕基-4- (3- ( ニ氣甲基)苯氧基)丁 -1-稀基)環(huán)戊基)庚-5_烯酸酯，化合物2;(Z)-2-(5-(((R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)こ基7-((11 ，21 ，31 ，55)-3，5-ニ羥基-2-(3-氧代癸基)環(huán)戊基)庚-5_烯酸酯，化合物3 ;(Z)-2-(5-(((R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯燒-1-基)甲基)-2_甲基苯氧基)こ基7_ ((IR, 2R, 3R, 5S) _2_ ((E)-3, 3_ ニ氣_4_苯氧丁 -1-烯基)_3，5- ニ羥基環(huán)戊基)庚-5-烯酸酷，化合物4 ； (5Z) -2- (5- (((R) -3- (1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)こ基7-((lR，2R，3R，5S)-3，5-ニ羥基-2-((S，E)-3-羥基-5-苯基戊-1-烯基)環(huán)戊基)庚-5-烯酸酯，化合物5 ;(Z)-3-(2-(5-(((R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷_1_基)甲基)-2-甲基苯氧基)こ酰氧基)丙基7-((lR，2R，3R，5S)-3，5-ニ羥基-2-((R)-3-羥基-5-苯基戊基)環(huán)戊基)庚-5_烯酸酯，化合物6 ; (Z) -3- (2- (3-((⑶-3- (1H-吲唑_5_基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)こ酰氧基)丙基7-((11 ，21 ，31 ，55)-3，5-ニ羥基-2-(00-3-羥基-5-苯基戊基)環(huán)戊基)庚-5-烯酸酷，化合物7 ;(Z)-l-(N-(5-(((R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯基)こ磺酰胺基)こ基7_((1R，2R，3R，5S)-3，5-ニ羥基-2-((R)-3-羥基-5-苯基戊基)環(huán)戊基)庚-5-烯酸酯，化合物8 ;(Z)-1-(N-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)こ基7-((IR，2R，3R，5S)-3，5-ニ羥基-2-((R)-3-羥基-5-苯基戊基)環(huán)戊基)庚-5-烯酸酷，化合物9 ; (Z)-1-(6-(((R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)こ基7-((lR，2R，3R，5S)-3，5-ニ羥基-2-((R)-3-羥基-5-苯基戊基)環(huán)戊基)庚-5_烯酸酯，化合物10 ; (Z)-1-(6-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)こ基 7- ((IR，2R，3R，5S) -3，5- ニ羥基-2- ((R) -3-羥基-5-苯基戊基)環(huán)戊基)庚-5_烯酸酯，化合物11 ; (Z)-1-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲基氨甲酰氧基)こ基7-((11 ，21 ，31 ，55)-3，5-ニ羥基-2-(00-3-羥基-5-苯基戊基)環(huán)戊基)庚-5-烯酸酯，化合物12 ;和(2S，3R)-2-(5-(((R)-3-(,_啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)こ基2-こ基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(丙酰氧基甲基)丁酸酷，化合物13組成的組中。
13.ー種降低對象眼內(nèi)壓的方法，包含步驟 識別需要所述方法的對象，和 對所述對象給藥有效量的權(quán)利要求1至12的任一項所述化合物以降低所述對象的眼內(nèi)壓。
14.一種治療對象的過敏性結(jié)膜炎、黃斑水腫、黃斑退化或眼瞼炎的方法，包括步驟 識別需要所述方法的對象，和 對所述對象給藥有效量的權(quán)利要求1至12的任一項所述化合物以降低所述對象的眼內(nèi)壓。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成的雙官能化合物，包括第一種rho相關(guān)激酶(ROCK)抑制化合物和具有補充活性的第二種藥學活性化合物；所述第一種和第二種化合物通過生物不穩(wěn)定鍵共價連接。本發(fā)明還涉及制造這種化合物的方法。本發(fā)明還涉及在受細胞骨架的完整性變化或重建影響或協(xié)助的疾病或狀況的預防和治療中使用這種雙官能化合物。具體地，本發(fā)明涉及使用所述雙官能化合物治療眼科疾病，例如其中眼內(nèi)壓提高的疾病，例如原發(fā)性開角型青光眼的方法。
文檔編號A61M36/14GK103052406SQ201180035587
公開日2013年4月17日 申請日期2011年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月19日
發(fā)明者約翰·W·蘭普, 保羅·S·沃森, 杰森·L·維蒂坦, 沃德·M·彼德森 申請人:印斯拜爾藥品股份有限公司