專利名稱：取代的5-氟-1h-吡唑并吡啶類化合物及其用途的制作方法
取代的5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物及其用途本申請涉及新型取代的5-氟-IH-吡唑并吡啶類化合物、其制備方法、其單獨或組合用于疾病治療和/或預(yù)防的用途，和涉及其用于制備疾病治療和/或預(yù)防的藥物中的用途，特別是在用 于心血管疾病的治療和/或預(yù)防的藥物中的用途。哺乳動物細胞中最重要的細胞載運系統(tǒng)之一是環(huán)一磷酸鳥苷(cGMP)。其與從內(nèi)皮組織釋放出來并傳輸激素與機械信號的一氧化氮(NO) —起，形成了 NO/cGMP系統(tǒng)。鳥苷酸環(huán)化酶催化由三磷酸鳥苷(GTP)生物合成cGMP。此族類目前已知的代表可以根據(jù)結(jié)構(gòu)特征和配位體類型分為兩組可被利鈉肽刺激的粒狀鳥苷酸環(huán)化酶，和可被NO刺激的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶?？扇苄缘镍B苷酸環(huán)化酶由兩個亞單元組成并且每個異源二聚體非常可能包含一個血紅素，這是調(diào)節(jié)中心的一部分。這對于激活機制具有中心意義。NO能夠與血紅素的鐵原子結(jié)合，從而顯著地增加酶的活性。相反地，不含血紅素的制劑不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能夠附著到血紅素的中心鐵原子上，但是被CO刺激顯著低于被NO刺激。通過形成cGMP，和由此所產(chǎn)生的對磷酸二酯酶、離子通道和蛋白激酶的調(diào)節(jié)，鳥苷酸環(huán)化酶在各種生理過程起著重要的作用，特別是在平滑肌細胞的松弛和增殖中，在血小板凝集和血小板粘附，在神經(jīng)元信號傳輸中以及還有在基于上述過程紊亂的疾病中。在病理生理學(xué)條件下，NO/cGMP系統(tǒng)可被抑制，這可導(dǎo)致例如高血壓、血小板激活、增加的細胞增生、內(nèi)皮機能障礙、動脈硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中風和性功能障礙。由于所期望的高效率和很少的副作用，目的在于影響有機體中的cGMP信號路徑和不依賴NO的對于該類疾病的治療方法是有希望的途徑。至今為止，為了對于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶進行治療性刺激，僅使用其效果以NO為基礎(chǔ)的化合物如有機硝酸鹽類。這是通過生物轉(zhuǎn)化形成的并且通過進攻血紅素的中心鐵原子激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。除了副作用，耐受性的發(fā)展也是此類治療方法決定性的缺點
之一 O近年來，一些直接地即無需事先釋放NO條件下刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的物質(zhì)已經(jīng)有了描述，如例如3-(5’_羥基甲基-2’-呋喃基)-1-芐基吲唑[YC-1; Wu等人，BloocI 84 (1994)，4226; Mulsch 等人，Brit. J. Pharmacol. 120 (1997)，681],脂肪酸[Goldberg等人，J. Biol. Chem. 252 (1977)，1279]，二苯碘鎗六氟磷酸鹽[Pettibone 等人，Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307],異甘草素[Yu 等人，Brit.J. Pharmacol. 114 (1995)，1587]和各種取代的吡唑衍生物(W0 98/16223)。WO 00/06569公開了稠合的吡唑衍生物，和W003/095451公開了氨基甲酸酯取代的3-卩密唳基卩比唑并卩比唳類化合物(3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine)作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激劑。本發(fā)明的目的在于提供新型物質(zhì)，所述新型物質(zhì)充當可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激劑并且與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比具有相同或者改善的治療性能，例如就它們的體內(nèi)性能例如它們的藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)行為和/或它們的劑量-效果關(guān)系來說。本發(fā)明提供了式(I)的化合物和它們的氧化物、鹽、溶劑化物、氧化物的鹽以及氧化物和鹽的溶劑化物，
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物，
2.如權(quán)利要求I所述的式(I)的化合物，其中 R1代表氫或甲基，其中甲基能夠被一個三氟甲基取代基取代，和它們的鹽、溶劑化物以及所述鹽的溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的式(I)的化合物，選自如下化合物組成的組{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟芐基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基} 氨基甲酸甲基酯{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟芐基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基} 甲基氨基甲酸甲基酯{4，6-二氨基-2-[5-氟-I- (2-氟節(jié)基)-IH-批唑并[3，(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸甲基酯{4，6-二氨基-2-[5-氟-I- (2-氟節(jié)基)-IH-批唑并[3，氨基甲酸甲基酯鹽酸鹽{4，6-二氨基-2-[5-氟-I- (2-氟節(jié)基)-IH-批唑并[3，氨基甲酸甲基酯硫酸鹽{4，6-二氨基-2-[5-氟-I- (2-氟節(jié)基)-IH-批唑并[3，氨基甲酸甲基酯磷酸鹽{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟芐基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基}4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基} 4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基} 4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基} 4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基}氨基甲酸甲基酯甲磺酸鹽{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟芐基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基} 氨基甲酸甲基酯_乙烷-1，2- 二磺酸鹽{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟芐基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基} 氨基甲酸甲基酯馬來酸鹽{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟芐基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基} 氨基甲酸甲基酯硝酸鹽。
4.制備如權(quán)利要求1-3任一項中定義的式(I)的化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物
5.如權(quán)利要求1-3中任一項所定義的式(I)的化合物，用于治療和/或預(yù)防疾病。
6.如權(quán)利要求1-3中任一項所定義的式(I)的化合物，用在治療和/或預(yù)防如下疾病的方法中心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血癥、血管疾病、腎衰竭、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化。
7.如權(quán)利要求1-3中任一項所定義的式(I)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防下述疾病的藥物中的用途心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血癥、血管疾病、腎衰竭、 血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化。
8.藥物，其含有如權(quán)利要求1-3中任一項所定義的式(I)的化合物連同惰性、無毒、藥物上適合的助劑。
9.藥物，其含有如權(quán)利要求1-3中任一項所定義的式(I)的化合物連同另外的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)選自如下組成的組有機硝酸鹽、NO供體、cGMP-PDE抑制劑、具有抗血栓形成活性的試劑、降低血壓的試劑和改變脂類代謝的試劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的藥物，用于治療和/或預(yù)防如下疾病心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血癥、血管疾病、腎衰竭、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化。
11.通過將有效量的至少一種如權(quán)利要求1-3中任一項所定義的式(I)的化合物或有效量的如權(quán)利要求8-10中任一項所定義的藥物給藥用于治療和/或預(yù)防人和動物的如下疾病的方法心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血癥、血管疾病、腎衰竭、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的取代5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物、其制備方法、其單獨或組合用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，涉及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物的用途，特別是在用于心血管疾病的治療和/或預(yù)防的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/437GK102939289SQ201180026010
公開日2013年2月20日 申請日期2011年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月26日
發(fā)明者M.福爾曼, J-P.施塔施, G.雷德利希, J.阿克施塔夫, N.格里貝諾夫, W.克羅, A.克諾爾, E-M.貝克, F.文德, V.M-J.李, E.哈特曼, J.米滕多夫, K-H.施萊默, R.堯泰拉特, D.比雷爾 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責任公司