專利名稱：使用2-氨基嘌呤衍生物治療和預(yù)防人類皰疹病毒7感染的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)于由人類皰疹病毒7(HHV-7)引起的感染的治療，以及使用各種化合物制備用于治療這些癥狀的藥物。
這里所說(shuō)的“治療”適當(dāng)時(shí)包括預(yù)防。
EP-A-141927(Beecham集團(tuán)公司)公開了作為抗病毒藥的式(A)化合物Penciclovir及其鹽、磷酸酯和?；苌?在EP-A-216459(Beecham集團(tuán)公司)中公開了Penciclovir的鈉鹽水合物。在“第14屆國(guó)際微生物學(xué)會(huì)議摘要集”(Manchester，England，1986年9月7-13日)的Abstract p.V11-5p.193(Boyd等)也公開了Penciclovir及其抗病毒活性。
式(A)化合物的口服活性生物前體是式(B)化合物及其象式(A)化合物一樣定義的鹽和衍生物 其中X是C1-6烷氧基、NH2或氫。在EP-A-141927中公開了其中的X是C1-6烷氧基或NH2的式(B)化合物，而在EP-A-182024(Beecham集團(tuán)公司)中公開的其中X是氫的式(B)化合物是優(yōu)選的前體藥物。式(B)化合物的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)例是在EP-A-182024中提到的其中X是氫，而且兩個(gè)OH基采取乙?；苌镄问降氖?B)化合物，以后稱之為famciclovir。
已經(jīng)提到式(A)和(B)化合物及其鹽和衍生物在治療由皰疹病毒(例如1型單純性皰疹、2型單純性皰疹、水痘一帶形皰疹、EB病毒和細(xì)胞巨化病毒)引起的感染方面可能有效。
人類皰疹病毒7(HHV-7)是最近發(fā)現(xiàn)的皰疹病毒家族的成員。此病毒最早在1989年由健康個(gè)體的外圍血淋巴細(xì)胞(PBL)在導(dǎo)致T細(xì)胞活化的條件下培養(yǎng)時(shí)分離出來(lái)的。
此病毒DNA的限制性內(nèi)切核酸酶圖譜分析表明，這種新的病原體與其它已知的人類皰疹病毒不同。自那時(shí)以后，已經(jīng)由多達(dá)75％的健康成人的唾液中分離得到了HHV-7。在約90％的正常人的血清中可以檢測(cè)出HHV-7的抗體，血清轉(zhuǎn)化常在2歲后的兒童時(shí)期發(fā)生。
HHV-7有可能在人類免疫缺陷病毒(HIV-1)的活化中起重要作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，以上化合物具有潛在的抗HHV-7活性。
因此，本發(fā)明提供了一種治療人類中HHV-7感染的方法，該方法包括使需要這種治療的人服用有效數(shù)量的式(A)化合物或其生物前體，或者它們中任何一個(gè)的可藥用鹽、磷酸酯和/或?；苌?這里所用的“?；苌铩币辉~包括其中存在一個(gè)或多個(gè)?；娜魏问?A)化合物衍生物。除了那些本身有生物活性的衍生物之外，這些衍生物也屬于式(A)化合物的生物前體。
式(A)化合物可以采取EP-A-216459(Beecham集團(tuán)公司)中公開的各種形式之一。
在上述的歐洲專利文獻(xiàn)中敘述了生物前體可藥用鹽和衍生物的實(shí)例，其內(nèi)容在本文中引用作為參考。
一種特別有意義的式(B)化合物是稱為famciclovir(FCV)的9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤，它是Penciclovir(PCV)的很好吸收的口服形式。
式(A)化合物及其生物前體、鹽和衍生物可以按照在前述歐洲專利文獻(xiàn)中所述制備。
具體地說(shuō)，化合物famciclovir可以對(duì)人類口服，并且可以配成糖漿、片劑或膠囊的形式。若采用片劑形式，任何適合配制這種固體組合物的藥物載體均可使用，例如硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、葡萄糖、大米、面粉和白堊。該化合物也可以采取包含在可攝取的膠囊(例如明膠)中的形式，或者做成糖漿、溶液或懸浮液。合適的液體藥物載體包括乙醇、甘油、鹽水和水，其中可以加入香味劑或著色劑以形成糖漿。
對(duì)于非腸道用藥，制備含有此化合物和滅菌的載體的流體單位劑量形式。根據(jù)載體和濃度，該化合物可以是懸浮的或是溶解的。非腸道用的溶液通常由化合物溶在載體中，過(guò)濾滅后菌裝入合適的小瓶或安瓿瓶中并密封之來(lái)制備。最好是將諸如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑等輔助劑也溶在載體中。為了提高穩(wěn)定性，可以將組合物裝入小瓶并減壓去水后冷凍。
非腸道用的懸浮液按照基本上相同的方式制備，只是化合物是懸浮而不是溶解在載體中，而且在懸浮于滅菌的載體中之前先在環(huán)氧乙烷作用下滅菌。最好是在組合物中加有一種表面活性劑或潤(rùn)濕劑，以便有利于本發(fā)明化合物的均勻分布。
優(yōu)選的非腸道制劑包括用其中特別是含有Penciclovir鈉鹽水合物的滅菌的水或生理鹽水(pH在7.4附近或更大)配制的水基制劑。
這些組合物通常都附有關(guān)于有關(guān)的藥物治療的書寫或印刷的使用說(shuō)明。
對(duì)治療病毒感染有效的數(shù)量與感染的本質(zhì)及嚴(yán)重程度和哺乳動(dòng)物的重量有關(guān)。
合適的劑量單位可以包含50mg至1g活性組分，例如100至500mg。這些劑量可以每天服用1到4次或更常用的是每天2或3次。一般來(lái)說(shuō)，該化合物的有效劑量是每天每kg體重0.2至40mg，或者更常用的，每天每kg體重10至20mg。在famciclovir的情形，劑量單位為250mg、500mg或750mg，優(yōu)選250mg或500mg。
本發(fā)明還提供了式(A)化合物或其生物前體，或者它們中任何一個(gè)的可藥用的鹽，磷酸酯和/或?；苌镌谥苽溆糜谥委烪HV-7感染的藥物中的應(yīng)用。這種治療可以按照上面所述的方式進(jìn)行。
本發(fā)明還提供了一種用于治療HHV-7感染的藥物組合物，它包括有效數(shù)量的式(A)化合物或其生物前體，或者它們中任何一個(gè)的可藥用鹽，磷酸酯和/或?；苌铮约耙环N可藥用的載體。這類組合物可以按照上面所述的方式進(jìn)行。
式(A)化合物及其前體藥物與干擾素相組合顯示出增效的抗病毒作用，因此，使用含這兩種組分的組合產(chǎn)物以相同或不同的途徑順序或同時(shí)地服用的治療方法也屬于本發(fā)明的范圍。在EP-A-271270(Beecham集團(tuán)公司)中介紹了這類產(chǎn)物。
一種鑒定方法包括在0.01μM-100μM的劑量范圍內(nèi)進(jìn)行對(duì)人臍帶血細(xì)胞病變效應(yīng)的抑制作用?？偟牟襟E如“Human Herpesvirus；Epidemiology，Molecular Biology and Clinical Pathology-Conference proceedings”一書(Ablashi D.V.編)第23章中所述。
PCV對(duì)抗人臍帶血細(xì)胞中的HHV-7的鑒定a從臍帶血中分離出人單核細(xì)胞，用試驗(yàn)病毒接種一式三份。一小時(shí)后加入相同的化合物稀釋液，使最終濃度為0、5、10、50或100μM。3-6天后，除掉細(xì)胞，用特異的單克隆抗體使用間接免疫熒光法(IFA)試驗(yàn)病毒的存在。每個(gè)樣品讀取三個(gè)各100個(gè)細(xì)胞的區(qū)域。
a化合物的稀釋液是在人臍帶血病毒接種1小時(shí)后加入。用抗補(bǔ)體免疫熒光法(ACIF)測(cè)定感染的細(xì)胞％。所有的數(shù)字均為三名供血者的臍帶血的平均結(jié)果，每個(gè)樣品三份讀數(shù)。每個(gè)讀數(shù)代表實(shí)際計(jì)數(shù)3個(gè)區(qū)域。
權(quán)利要求
1.一種治療(包括預(yù)防)哺乳動(dòng)物(包括人)的HHV-6感染的方法，該方法包括使需要這種治療的哺乳動(dòng)物服用有效數(shù)量的式(A)化合物或其生物前體，或者它們中任何一個(gè)的可藥用鹽、磷酸酯和/或?；苌?。
2.式(A)化合物或其生物前體或者它們中任何一個(gè)的可藥用鹽、磷酸酯和/或?；苌镌谥圃煊糜谥委?包括預(yù)防)HHV-7感染中藥物的應(yīng)用。
3.一種用于治療(包括預(yù)防)HHV-7感染的藥物組合物，其中包括式(A)化合物或其生物前體，或它們中任何一個(gè)的可藥用鹽、磷酸酯和/或?；苌?，以及一種可藥用的載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，應(yīng)用或組合物，其中的治療是針對(duì)受人類免疫缺陷病毒感染的患者中的HHV-7感染。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，應(yīng)用或組合物，其中的化合物是famciclovir。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，應(yīng)用或組合物，其中famciclovir的用藥劑量為250mg、500mg或750mg，每天二或三次。
全文摘要
使用式(A)化合物或其生物前體，或者它們中任何一個(gè)的可藥用鹽、磷酸酯和/或酰基衍生物制造用于治療(包括預(yù)防)HHV-7的感染的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/52GK1136277SQ94194328
公開日1996年11月20日 申請(qǐng)日期1994年11月11日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月12日
發(fā)明者R·A·韋爾霍奇 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司