專利名稱：特定劑量的Fondaparinux Sodi um在治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特定劑量的Fondaparinux Sodium在制備治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的藥物中的新應(yīng)用。
背景技術(shù)：
急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)是影響健康的一個(gè)主要問題，很多人因此而需入院治療(美國有100萬人/全球有200至250萬人)(Braunwald E.等，Department of Health and Human Services 1994；10154/Cannon C.P.，Journalof Thrombosis and Thrombolysis 1995；2205-218)，死亡率/再梗塞率很高，從3個(gè)月的10％至24個(gè)月的17％(二十世紀(jì)六十年代和七十年代所做的幾項(xiàng)研究)(Bertrand M.E.等European Heart Journal 2000；211406-1432)。
有病理和血管造影證據(jù)顯示，ACS由不同程度的疊加冠狀動(dòng)脈血栓的破裂或腐蝕動(dòng)脈粥樣硬化斑造成。對(duì)非ST段抬高的ACS(≈不穩(wěn)定心絞痛/無Q波急性心肌梗塞(AMI))患者而言，治療策略是針對(duì)減輕缺血及相關(guān)病狀。ACCP共識(shí)會(huì)議認(rèn)為，抗血栓藥物是治療策略的一個(gè)重要元素(Cairns J.A.等，Chest 2001；119228S-252S)。
業(yè)已證明，肝磷脂(UFH)和乙酰水楊酸(ASA)的組合改善了非ST段抬高的ACS患者的臨床病程(The RISC group.Lancet 1990；336827-830/ThérouxP.，等，Circulation，1993；88(part 1)2045-2048/Cohen M.等，Am J Cardiol1994；8981-88/Oler A.等JAMA 1996；276811-815)。Eikelboom J.W.等人的綜合分析(metaanalysis)(Lancet 2000；3551936-1942)指出，在乙酰水楊酸中加入U(xiǎn)FH或低分子量肝磷脂(LMWH)最多7天，可使非ST段抬高的ACS患者非致命梗塞或死亡的發(fā)生率減少約50％。對(duì)使用依諾肝素(enoxaparin)的兩個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)作綜合分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)依諾肝素的效果較UFH好(Antman E.M.等，Circulation 1999；1001602-1608)。目前，依諾肝素是非ST段抬高的ACS急性期治療中最普遍采用的LMWH。
UFH和LMWH對(duì)凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的幾個(gè)階段都有影響，二者均抑制因子Xa和凝血酶(因子IIa)。因子Xa催化凝血酶的產(chǎn)生，然后凝血酶再調(diào)節(jié)凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的最后步驟。凝血酶的主要功能是切割纖維蛋白原，產(chǎn)生纖維蛋白單體，其再通過交聯(lián)作用形成不溶性膠，從而啟動(dòng)血栓形成。
作為一種新的抗血栓形成產(chǎn)品，fondaparinux Sodium(參見ChemicalSynthesis to Glycosaminoglycans，Supplement to Nature 1991，350，30-33所述)是一種純的因子Xa抑制劑，保留了LMWH的優(yōu)點(diǎn)，如皮下給予和無需生物監(jiān)測，而且還有其他優(yōu)點(diǎn)，例如，全化學(xué)控制合成。已證實(shí)，在早期臨床治療中Fondaparinux Sodium對(duì)ACS是有效的(Pentalyse Study，Eur Heart J，2001；221716-1724)。
為了治療ACS患者，選取的UFH或LMWH劑量總會(huì)比預(yù)防深靜脈血栓(DVT)所需的劑量高3至4倍(例如可參見Turpie A.G.G.等，Arch InternMed/Vol.161，June 25，2001及其引用文獻(xiàn))。因?yàn)轭A(yù)防DVT的fondaparinuxSodium劑量是2.5毫克(Turpie A.G.G.等，N Engl J Med 2001；344619-25/Eriksson B.I.等，N Engl J Med 2001；3451298-1304/Bauer K.A.等，N EnglJ Med 2001；3451305-10)，所以按照慣常做法，治療ACS的日劑量約為7.5至10毫克。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚奇的是，與本領(lǐng)域慣常做法不同，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，劑量低至2.5毫克戊五糖O-(2-脫氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脫氧-2-磺氨基-3，6-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2-O-磺基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脫氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷或其藥學(xué)上可接受的鹽(特別是其十鈉鹽FondaparinuxSodium)治療ACS患者是有效的，也是安全的。
本文所述的藥學(xué)上可接受的鹽是帶有相反離子的鹽，如堿金屬或堿土金屬離子，例如鈉、鈣或鎂。
因?yàn)锳CS治療方案由抗血栓形成與(一批不斷增加的)抗血小板療法組成，所述療法與侵入程序一起可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增大，最優(yōu)選劑量是確保有效和安全性的最低抗凝血?jiǎng)﹦┝俊?br> 本發(fā)明的劑量是特別優(yōu)選的非ST段抬高的ACS(包括不穩(wěn)定心絞通和無Q波心肌梗塞)的治療劑量。
本發(fā)明的五糖劑量以皮下注射方式給予要接受治療的患者。最好是人患者。
五糖可作藥物組合物來使用，所述藥物組合物包含所述五糖與藥學(xué)上可接受的輔助劑，以及任選的其他治療藥劑。術(shù)語“可接受的”指與組合物的其他成分相容，對(duì)接受者并不無害。
本發(fā)明的五糖劑量的腸胃外給予藥物組合物可以制成單劑或多劑包裝，例如預(yù)定量的注射液，如在密封小瓶或安瓿中，也可以儲(chǔ)存在凍干條件下，只需在使用前加入水等無菌液體載體。
例如，參照Gennaro等的Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack Publishing Company，1990，特別是第8部分Pharmaceutical Preparationsand Their Manufacture)中標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)所述，五糖與藥學(xué)上可接受的輔助劑和液體混合，可制成溶液、懸浮液或乳液等形式的流體組合物、注射劑?？刹捎盟畱腋∫骸⒌葷B鹽水溶液和無菌注射液，它們含有藥學(xué)上可接受的分散劑和/或潤濕劑，如丙二醇或丁二醇。優(yōu)選藥物組合物是五糖的等滲鹽水溶液。本發(fā)明的藥物組合物也可以制成獸用組合物形式，這些組合物可以用本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
以下將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例不穩(wěn)定心絞痛患者的Fondaparinux Sodium劑量范圍的研究進(jìn)行雙盲隨機(jī)化控制劑量范圍的研究，平行測試Fondaparinux Sodium的四種日劑量水平(2.5、4.0、8.0和12.0毫克)與依諾肝素的劑量方案(1毫克/千克，1日二次)。對(duì)不穩(wěn)定心絞痛/無Q波梗塞患者評(píng)估不同劑量的FondaparinuxSodium的功效(死亡、急性心肌梗塞、再缺血的復(fù)合參數(shù))和安全性。另外，對(duì)Fondaparinux Sodium的四種不同劑量水平與依諾肝素(1毫克/千克，1日二次)的安全性與功效進(jìn)行比較。
1.功效評(píng)估主要功效終點(diǎn)由首次給予活性藥物開始直至第9天包括第9天在內(nèi)(第1天是首次給予活性藥物的那天)的以下缺血事件的復(fù)合組成·除了與出血相關(guān)的死亡之外的任何原因所造成的死亡·在方案定義內(nèi)的急性心肌梗塞(AMI)·癥狀性再缺血(不包括冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)或經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)期間或之后的任何時(shí)間發(fā)生的缺血事件)或者連續(xù)48小時(shí)進(jìn)行12導(dǎo)聯(lián)心電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的任何缺血(Mortara)。
如果患者經(jīng)歷其中一件事件，就認(rèn)為二元復(fù)合結(jié)果是治療失敗。相反，如果沒有發(fā)生上述任何一件事件，就認(rèn)為復(fù)合缺血結(jié)果是治療成功。
功效分析對(duì)遵循研究方案(per protocol)的群體作主要功效參數(shù)分析。在未使試驗(yàn)失去判斷力之前要限制選擇為功效分析待排除出遵循研究方案的群體的患者。
主要功效分析主要功效的分析結(jié)果見表1。
表1 從首次注射至第9天所得到的心肌梗塞方案定義的主要功效評(píng)估結(jié)果—相應(yīng)的遵循分析方案的群體，不包括沒有足夠Moratara數(shù)據(jù)以及直至第9天無終點(diǎn)的患者

四種不同F(xiàn)omdaparinux Sodium劑量的治療組都沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)主要終點(diǎn)的劑量反應(yīng)。
第二功效分析第二終點(diǎn)的分析結(jié)果見表2。
表2 從首次注射至第9天所得到的心肌梗塞方案定義的臨床終點(diǎn)分析結(jié)果—相應(yīng)的遵循研究方案的群體，不包括沒有足夠Mortara數(shù)據(jù)的患者

2.安全性評(píng)估正如由對(duì)研究情況毫不知情的中央審判委員會(huì)裁定的那樣，主要安全終點(diǎn)是首次給予活性藥物直至第9天包括第9天在內(nèi)主要出血事件的發(fā)生率。任何主要或次要出血事件的發(fā)生率都看成是第二安全終點(diǎn)。
其他安全終點(diǎn)包括死亡和所有不良事件(本文對(duì)后者沒有作說明)。
對(duì)“全部經(jīng)過治療的患者”群體進(jìn)行安全性分析。
安全性分析——出血事件主要、次要以及任何出血事件的發(fā)生率見表3。
表3 首次注射活性藥物至第9天內(nèi)發(fā)生裁定出血事件的患者人數(shù)(％)—全部經(jīng)過治療的患者群體

各治療組的主要、次要或“任何出血”(即主要和/或次要)事件沒有發(fā)現(xiàn)有相關(guān)性差異。
在2.5毫克Fondaparinux Sodium和依諾肝素治療組沒有發(fā)現(xiàn)主要出血事件。
ACS治療患者的出血風(fēng)險(xiǎn)是異質(zhì)性的，與血管再形成(PTCA和/或CABG)的發(fā)生率有關(guān)。在此項(xiàng)研究中，主要出血事件的發(fā)生率很低，大多數(shù)事件與冠狀動(dòng)脈干預(yù)相關(guān)。此項(xiàng)研究的8件主要出血事件中，3件與CABG有關(guān)，3件與冠狀動(dòng)脈造影有關(guān)。經(jīng)溶解血栓治療之后發(fā)生了一件主要出血事件(4毫克Fondaparinux Sodium治療組)。所以，在12毫克Fondaparinux Sodium治療組中發(fā)現(xiàn)只有一件是無減緩因素的主要出血事件。另有一些試驗(yàn)也報(bào)導(dǎo)了這種主要出血事件(腹部血腫)，評(píng)估了低分子量肝磷脂在治療DVT患者中的功效與安全性(Levine M.等，N Engl J Med 1996；334677-81)。
安全性分析—死亡死亡事件的發(fā)生率見表4。
表4 首次注射活性藥物后死亡的患者人數(shù)(％)—全部經(jīng)過治療的患者群體

1 30天前發(fā)生的死亡也包括在主要/第二功效終點(diǎn)內(nèi)。
由以上可見，沒有發(fā)現(xiàn)治療組之間的死亡百分率有相關(guān)性差異。30天前的大部分死亡是由中央審判委員會(huì)裁定的心臟事件引起的。
概括與結(jié)論·顯然，所有Fondaparinux Sodium劑量都是有效的，至少與1日二次1毫克/千克的依諾肝素一樣有效，全部Fondaparinux Sodium治療組的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率合計(jì)為37.0％，而依諾肝素治療組的是40.2％。
·Fondaparinux Sodium治療組與依諾肝素治療組的安全性參數(shù)沒有顯著性差異。
·基于功效與安全性數(shù)據(jù)，2.5毫克Fondaparinux Sodium是治療ACS的最佳劑量，其確保功效與安全性劑量最低。(參見表2，在2.5毫克FondaparinuxSodium治療組中的患者與其他Fondaparinux Sodium治療組中的患者相比，幾乎沒有發(fā)生死亡或急性心肌梗塞)。
權(quán)利要求
1.2.5毫克劑量的戊五糖O-(2-脫氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脫氧-2-磺氨基-3，6-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2-O-磺基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脫氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述的五糖是十鈉鹽形式。
3.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于用于治療非ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征。
4.急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的治療方法，其特征在于所述方法包括把2.5毫克劑量的戊五糖O-(2-脫氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脫氧-2-磺氨基-3，6-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2-O-磺基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脫氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷或其藥學(xué)上可接受的鹽給予所述患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及2.5毫克劑量的戊五糖O－(2－脫氧－2－磺氨基－6－O－磺基－α－D－吡喃葡萄糖基)－(1→4)－O－(β－D－吡喃葡萄糖醛酸)－(1→4)－O－(2－脫氧－2－磺氨基－3，6－二－O－磺基－α－D－吡喃葡萄糖基)－(1→4)－O－(2－O－磺基－α－L－吡喃艾杜糖醛酸)－(1→4)－2－脫氧－2－磺氨基－6－O－磺基－α－D－吡喃葡萄糖甲苷或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/7028GK1602197SQ02819256
公開日2005年3月30日 申請日期2002年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月13日
發(fā)明者A·W·A·蘭辛 申請人:法商沙諾費(fèi)-辛芷拉保公司