專利名稱：一種嘧啶衍生物在制備預(yù)防和/或治療和/或輔助治療癌癥的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種嘧啶衍生物在制備預(yù)防和/或治療和/或輔助治療癌癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
Aurora激酶是一類在細(xì)胞生長(zhǎng)周期中具有重要調(diào)控作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與調(diào)節(jié)紡錘體形成、中心體成熟、染色體分化和胞質(zhì)分裂過程，對(duì)維持基因組的穩(wěn)定性具有關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，Aurora激酶的過度表達(dá)易導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂異常，與腫瘤的形成密切相關(guān)。Aurora激酶在許多癌細(xì)胞(如肺癌、乳腺癌、直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌)中過度表達(dá)，抑制Aurora激酶的活性可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞多倍體的聚集、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、阻斷細(xì)胞增殖。以Aurora激酶為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤藥物的研究開發(fā)也越來越受到人們的重視。Aurora激酶抑制劑屬于靶向抗腫瘤藥物，與其它非特異性細(xì)胞毒藥物相比，將具有更大的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)氨基酸序列的不同，人類Aurora激酶分為AuroraA、AuroraB和AuroraC三種亞型。這三種亞型具有非常保守的C-端催化區(qū)和N-端可變區(qū)，即具有高度同源的ATP結(jié)合位點(diǎn)(C-端催化區(qū))，但在N-末端的氨基酸長(zhǎng)度和序列上有較大差異。其中Aurora A位于復(fù)制的中心體和有絲分裂的紡錘體兩端，調(diào)節(jié)中心體的成熟、紡錘體的組裝以及有絲分裂的啟動(dòng)過程。Aurora A可以磷酸化細(xì)胞周期蛋白Bl-Cdkl的調(diào)節(jié)因子Cdc25b，活化Cdc25b后調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂的啟動(dòng)過程。AuroraA還通過參與調(diào)節(jié)三種中心體蛋白，即中心體蛋白(centroso分鐘,CNN)、轉(zhuǎn)化酸性卷曲螺旋蛋白(trans-for分鐘 gacidic coiled-coil protein,TACC)和紡錘體缺陷型蛋白(spindle defective-2,SPD-2)來保證有絲分裂過程中 中心體的成熟。自1998年科學(xué)家證實(shí)腫瘤的發(fā)生與Aurora激酶的過度表達(dá)有密切關(guān)系后，引發(fā)了學(xué)術(shù)界和制藥工業(yè)界將Aurora激酶作為抗腫瘤藥物作用祀點(diǎn)的研究熱潮。隨著Aurora激酶晶體結(jié)構(gòu)研究的深入和計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)的應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)合成的Aurora激酶抑制劑屬于ATP (三磷酸腺苷)競(jìng)爭(zhēng)性激酶抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)，切斷激酶直接的能量來源，從而抑制其活性。研究發(fā)現(xiàn)，ATP結(jié)構(gòu)中的嘌呤環(huán)可結(jié)合于Aurora激酶結(jié)構(gòu)的疏水口袋，并與連接區(qū)的氨基酸殘基形成氫鍵。ATP結(jié)合口袋由以下幾個(gè)區(qū)域組成:激酶鉸鏈區(qū)、疏水口袋結(jié)合區(qū)、磷酸鹽溝埋區(qū)、溶劑可及區(qū)以及核糖部分。Aurora激酶家族ATP結(jié)合位點(diǎn)具有很高的同源性，這使得激酶抑制劑的選擇性成為一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。許多報(bào)道的Aurora激酶抑制劑仍能體現(xiàn)出良好的選擇性，其中一個(gè)重要原因是抑制劑除了通過ATP結(jié)合位點(diǎn)與激酶相互作用外，還作用于ATP結(jié)合口袋附近的區(qū)域，包括激酶后部的疏水口袋，所有這些作用區(qū)域氨基酸殘基的不同共同決定了激酶抑制劑選擇性的差異。已報(bào)道的激酶抑制劑的基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是:具有一個(gè)平面的雜環(huán)體系以競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合激酶的ATP 口袋并模擬腺嘌呤與激酶的相互作用；抑制劑與激酶鉸鏈區(qū)之間還可通過氫鍵作用形成“供體-受體-供體”作用模式；抑制劑的官能團(tuán)往往能夠進(jìn)入激酶磷酸鹽結(jié)合區(qū)域或者選擇性結(jié)合口袋。從結(jié)構(gòu)上看，目前合成的Aurora激酶抑制劑主要為嘧啶環(huán)類、批咯并吡唑類、噴哚類、喹唑啉類、苯并氮草并嘧啶類以及其它結(jié)構(gòu)類化合物。B密唳類化合物是最早報(bào)道的Aurora激酶抑制劑，美國(guó)威泰克斯(Vertex)公司(US7361492B2, W003092607A2) 2003年首次報(bào)道了 AuroraA激酶與嘧啶化合物N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基喹唑啉-4-胺復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。專利中指出，該復(fù)合物吡唑環(huán)上的兩個(gè)N原子與激酶的鉸鏈區(qū)形成氫鍵作用，在激酶的甘氨酸富集區(qū)域，激酶與該復(fù)合物的苯環(huán)之間有π相互作用。Vertex公司的研究成果為后續(xù)合理設(shè)計(jì)Aurora激酶抑制劑打下了良好的基礎(chǔ)。專利W003092607A2中化合物結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.一種嘧啶衍生物在制備預(yù)防和/或治療和/或輔助治療腫瘤的藥物中的用途，其特征在于，所述嘧啶衍生物包括具有結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶化合物、其藥學(xué)上可以接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體、前藥，或者含有所述嘧啶化合物的組合物， 所述結(jié)構(gòu)式(I)如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，合成所述具有結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶化合物的方法包括以下步驟: 將具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物A與1-甲基哌嗪按照摩爾比1: 8 12溶解到1，4_ 二氧六環(huán)中，100 140°C，微波反應(yīng)30 60分鐘，反應(yīng)所得混合物旋干溶劑，即得所述具有結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶化合物，
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，合成所述具有結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶化合物的方法中旋干溶劑處理后進(jìn)一步包括用反相硅膠柱純化的步驟，用反相硅膠柱純化的步驟為用體積比為80: 20 40: 60的水和甲醇混合溶劑進(jìn)行洗脫，收集純化的所述具有結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，合成所述化合物A的方法如下: 將具有結(jié)構(gòu)式(2)的化合物B與對(duì)氨基苯甲酸甲酯，對(duì)甲苯磺酸按照摩爾比1:1 1.2: 0.8 I溶于正丁醇中，130 150°C下回流反應(yīng)10 12h，反應(yīng)后冷卻至室溫，加入飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)pH至7 8，使用乙酸乙酯萃取3 5次，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌3 5次，再用無水Na2SO4干燥，旋干溶劑即得所述化合物A，
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，合成所述化合物A的方法中旋干溶劑處理后進(jìn)一步包括用柱色譜純化的步驟，用柱色譜純化的步驟為用體積比為3: 1-1: 2的石油醚和乙酸乙酯混合溶劑進(jìn)行洗脫，收集純化的所述化合物A。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，合成所述化合物B的方法如下: 將2，4，6-三鹵代嘧啶和3-氨基-5-甲基吡唑按照摩爾比1:1 2溶于無水乙醇中，加入三乙胺，(TC攪拌反應(yīng)8 16h，反應(yīng)停止后，往反應(yīng)體系中加入水，析出白色固體后抽濾，依次采用冰水和冰甲醇洗滌，干燥后得到所述化合物B。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，合成所述化合物B的方法中所述2，4，6-三鹵代嘧啶為2，4，6-三氯嘧啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)中所述的用途，其特征在于，所述腫瘤為因Aurora激酶的異常表達(dá)引起的腫瘤。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述腫瘤為鼻咽癌、乳腺癌、以及血液腫瘤。
10.一種嘧啶衍生物體外抑制癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)的用途，其特征在于，所述嘧啶衍生物包括具有結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶化合物、其藥學(xué)上可以接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體、前藥，或者含有所述嘧啶化合物的組合物， 所述結(jié)構(gòu)式(I)如下:
全文摘要
本發(fā)明公開了一種嘧啶衍生物在制備預(yù)防和/或治療和/或輔助治療癌癥的藥物中的用途。該嘧啶衍生物包括具有結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶化合物、其藥學(xué)上可以接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體、前藥，或者含有嘧啶化合物的組合物，結(jié)構(gòu)式(I)如下在本發(fā)明中通過在嘧啶環(huán)的2，4，6-位，分別進(jìn)行不同的C-N偶聯(lián)，引入不同的藥效團(tuán)，形成新的具有Aurora激酶抑制活性的嘧啶衍生物，這種嘧啶衍生物可制備成能夠預(yù)防和/或治療和/或輔助治療癌癥的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/506GK103202843SQ20121059785
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2012年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月31日
發(fā)明者劉強(qiáng), 龍梓潔, 魯桂, 王靜, 鄧延秋 申請(qǐng)人:劉強(qiáng), 龍梓潔