專利名稱：一種醋酸奧曲肽制劑及制備方法
一種醋酸奧曲肽制劑及制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)-多肽類藥物與傳統(tǒng)藥物相比，不僅具有用藥劑量小、療效好、毒副作用低等突出優(yōu)點，同時還具有一些不同于傳統(tǒng)藥物的新特點，如(1)蛋白質(zhì)具有空間結(jié)構(gòu)，并且完整的空間結(jié)構(gòu)往往是其發(fā)揮活性的基礎(chǔ)；(2)蛋白質(zhì)類藥物體內(nèi)外均不穩(wěn)定性。在體外， 環(huán)境中的高溫、光照、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等因素均可是蛋白質(zhì)變性失活；在體內(nèi)，易受酶、細(xì)菌及體液的破壞，導(dǎo)致其半衰期短、清除率高、非注射給藥生物利用度低；(3)蛋白質(zhì)類藥物分子量大，通過生物屏障(如細(xì)胞膜)的能力較差，更加影響了其藥效的發(fā)揮。因此，如何設(shè)計出安全、有效和穩(wěn)定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)-多肽類藥物的新型給藥系統(tǒng)是當(dāng)今制劑界面臨的一個重大難題。
目前，蛋白質(zhì)-多肽類藥物脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的研究是一個十分活躍的領(lǐng)域。將蛋白質(zhì)、多肽包載入脂質(zhì)體內(nèi)，具有眾多優(yōu)點(1)脂質(zhì)體的主要成份是磷脂和膽固醇，為哺乳動物細(xì)胞膜的天然成分，因此具有良好的生物相容性，有助于蛋白質(zhì)-多肽類藥物透過細(xì)胞膜，并在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮藥效；(2)脂質(zhì)體可保護(hù)蛋白質(zhì)和多肽免受外界環(huán)境因素及體內(nèi)酶的破壞，提高了此類藥物的體內(nèi)外穩(wěn)定性；(3)脂質(zhì)體藥物具有一定的靶向性和控釋性。
然而，由于蛋白質(zhì)-多肽類藥物具有分子量大、容易變性失活等特點，所以在使用薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、鈣融合法、表面活性劑處理法或擠出法等常規(guī)手段制備蛋白質(zhì)-多肽類藥物脂質(zhì)體制劑時，常常存在包封率低，易泄露以及藥物失活的問題。因此，尋找適合于蛋白多肽藥物的脂質(zhì)體制備方法迫在眉睫。
近年來，冷凍干燥技術(shù)廣泛地應(yīng)用于藥物制劑的制備，通常情況下，水是唯一的溶劑。但在某些物質(zhì)不溶于水的情況下，可采用有機(jī)溶劑-水共溶劑體系作為溶劑。在眾多有機(jī)溶劑中，叔丁醇是最為理想的凍干溶劑，其具有多種優(yōu)勢①凝固點高，純的叔丁醇在室溫下(25 °C)就可以凍結(jié)，與水混合后也可以在零下幾度凍結(jié)。②蒸汽壓較高，有利于升華，縮短凍干時間。③叔丁醇可與水以任意比例混合，從而增大脂溶性藥物在水中的溶解度，同時對一些水溶液中不穩(wěn)定的藥物，加入適量的叔丁醇可以抑制藥物的分解，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性。④叔丁醇在凍結(jié)過程中可以形成針狀結(jié)晶，能改變?nèi)苜|(zhì)的結(jié)晶方式，利于升華。 而當(dāng)少量的叔丁醇加入到水中形成叔丁醇-水共溶劑后，能夠改變水的結(jié)晶狀態(tài)，在凍結(jié)過程中形成針狀結(jié)晶，具有更大的表面積，同時冰晶升華后，留下了管狀通道，使水蒸汽流動阻力大大減小，升華速率顯著提高，因此可用叔丁醇來加快冷凍干燥過程中的傳質(zhì)過程。 ⑤叔丁醇毒性微弱并在凍干后在制劑中殘留量很低，對藥物制劑的安全性影響小。
應(yīng)用叔丁醇-水共溶劑體系進(jìn)行冷凍干燥可以制備固體分散體及膠束等制劑類型。將難溶于水的藥物溶于叔丁醇中，水溶性物質(zhì)溶解于水中，兩者以適當(dāng)?shù)谋壤旌希玫娇梢怨餐芙馑苄耘c脂溶性物質(zhì)的澄明共溶劑，將此溶液凍干可以得到固體分散體。目前，采用此凍干工藝生產(chǎn)的前列腺素E無菌粉末制劑CAVERJECT 已在國外上市。
醋酸奧曲肽(Octreotide acetate，以下簡稱OCT)是一種人工合成的八肽，與天然的內(nèi)源性生長抑素有類似的作用，因而叫做生長抑素類似物(somotostatin analogue, SSA)。1982年，瑞士 Sandoz公司首先合成了 OCT，相比于天然生長抑素，其藥理作用更強(qiáng)，半衰期更長，因而得到了廣泛的應(yīng)用。臨床上OCT主要用于肢端肥大癥、胰腺炎、上消化道出血以及類癌瘤，內(nèi)分泌瘤等。近年來發(fā)現(xiàn)OCT對乳腺癌、大腸癌、肝癌、肺癌等普通實體瘤有良好的治療效果，從而使其得到了更廣泛的關(guān)注。自Sandoz公司首先合成了奧曲肽(善寧) 后，其水溶液注射劑就開始廣泛的應(yīng)用于臨床。1994年，諾華公司生產(chǎn)的醋酸奧曲肽注射液首先獲準(zhǔn)在我國上市，商品名為“善寧”(SandostatirO，為短效皮下注射制劑。之后，諾華公司開發(fā)出一種長效微球制劑，即用PLGA包裹奧曲肽的醋酸奧曲肽微球，商品名為“善龍，，(Sandostatin LAR D印ot)，2003 年在我國上市(中國專利 200380103249. 5)。但“善龍”制備工藝中有二氯甲烷的引入，而二氯甲烷對生物體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有較大的毒性并且具有致突變性，所以必須對溶劑殘留進(jìn)行嚴(yán)格控制，增加了生產(chǎn)成本；此外，其工藝中還引入了硅油和普朗尼克F68，使得制劑的成分復(fù)雜，質(zhì)量控制難度增加。而脂質(zhì)體作為具有極佳生物相容性的藥物載體，可顯著改善藥物的體內(nèi)分布并降低毒性，已有Doxif等成功案例，所以若將其作為載體裝載0CT，不僅可以大大增加藥物的體內(nèi)外穩(wěn)定性，而且還可以借助實體瘤的 EPR(enhanced permeability and retention effect)效應(yīng)提升 OCT 的抗腫瘤效果。并且脂質(zhì)體可以僅由單一磷脂構(gòu)成，既保證了制劑的安全性，也降低了質(zhì)量控制的難度。但作為多肽類藥物，將醋酸奧曲肽包載入脂質(zhì)體內(nèi)亦存在諸多困難，使用常規(guī)制備方法難以實現(xiàn)高包封率，所以至今未見關(guān)于OCT的前體脂質(zhì)體、脂質(zhì)體或膠束的中國專利。發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人在對OCT制劑的研究中意外的發(fā)現(xiàn)將含有醋酸奧曲肽、負(fù)電磷脂、凍干保護(hù)劑和叔丁醇等成分的混合溶液進(jìn)行凍干后可得到前體脂質(zhì)體制劑，其穩(wěn)定性好、便于運(yùn)輸和儲存。將此前體脂質(zhì)體制劑進(jìn)行水化后能夠得到包封率高、粒徑小且均勻的醋酸奧曲肽脂質(zhì)體或者膠束。OCT前體脂質(zhì)體、OCT脂質(zhì)體或OCT膠束的制備工藝簡單可控。如果使用薄膜分散法、擠出法、硫酸銨梯度法、乙二胺四乙酸銨梯度法等進(jìn)行醋酸奧曲肽脂質(zhì)體的制備均難以達(dá)到本發(fā)明所述方法的包封率。此外，如果處方中不含負(fù)電磷脂，則通過本發(fā)明所述的工藝亦無法實現(xiàn)較高的藥物包封率。
本發(fā)明的具體內(nèi)容如下一種醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑，其含有醋酸奧曲肽、負(fù)電磷脂、凍干保護(hù)劑和其他成分。其中醋酸奧曲肽與負(fù)電磷脂的摩爾比小于等于1:1 ；負(fù)電磷脂與凍干保護(hù)劑的質(zhì)量之比為1:廣1:10 ；所述其它成分包括抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑或金屬離子螯合劑中的一種或多種。 作為優(yōu)選，制劑中醋酸奧曲肽與負(fù)電磷脂的摩爾為小于等于1:15 ；負(fù)電磷脂與凍干保護(hù)劑的質(zhì)量之比為1 2 1 5。尚可以含有適量其它脂質(zhì)，包括磷脂酰膽堿、膽固醇，也可以根據(jù)需要加入抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑等成分。
本發(fā)明所述的醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑，其中的負(fù)電磷脂來源可以是天然的與合成的。所述負(fù)電磷脂為磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰肌醇 (PI)、心磷脂(雙磷脂酰甘油，cardiolipin)中的一種或多種；磷脂酰甘油(PG)具體優(yōu)選為蛋黃磷脂酰甘油(EPG)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰甘油(D0PG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二癸酰磷脂酰甘油、二辛酰磷脂酰甘油，也包括不對稱結(jié)構(gòu)的磷脂酰甘油類衍生物；雙二硬脂酰磷脂酰甘油、雙二棕櫚酰磷脂酰甘油、雙二月桂酰磷脂酰甘油、雙二肉豆蔻酰磷脂酰甘油；磷脂酰肌醇包括天然來源的磷脂酰肌醇，以及合成來源的二硬脂酰磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷脂酰肌醇、二月桂酰磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰磷脂酰肌醇。 作為更優(yōu)選，負(fù)電磷脂選自DSPG、DPPG、DOPG、DMPG和二硬脂酰磷脂酰肌醇。
本發(fā)明所述的醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑處方中包括凍干保護(hù)劑、凍干保護(hù)劑選自蔗糖、甘露醇、海藻糖或乳糖中的一種或幾種的組合。
本發(fā)明所述的醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑的處方中尚可以加入磷脂酰膽堿、膽固醇、親水性脂質(zhì)衍生物中的一種或多種。
當(dāng)在本發(fā)明所述的醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑的處方中加入磷脂酰膽堿時，即處方中同時含有醋酸奧曲肽、負(fù)電磷脂、磷脂酰膽堿以及凍干保護(hù)劑。其中醋酸奧曲肽與負(fù)電磷脂的摩爾比小于等于1:1 ；磷脂酰膽堿與負(fù)電磷脂的總質(zhì)量同凍干保護(hù)劑的質(zhì)量之比為 1:廣1:10。作為優(yōu)選，制劑中醋酸奧曲肽與負(fù)電磷脂的摩爾為小于等于1:15;磷脂酰膽堿與負(fù)電磷脂的總質(zhì)量同凍干保護(hù)劑的質(zhì)量之比為1:2 1:5。此處所述的磷脂酰膽堿選自大豆卵磷脂(SPC)、蛋黃卵磷脂(EPC)、氫化大豆卵磷脂(HSPC)、二油?；字Ｄ憠A(D0PC)、 二硬脂?；字Ｄ憠A(DPPC)中的一種或幾種的組合。
本發(fā)明所述的醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑的處方中還可以加入磷脂酰膽堿和膽固醇，即處方中同時含有醋酸奧曲肽、負(fù)電磷脂、磷脂酰膽堿、膽固醇以及凍干保護(hù)劑。其中醋酸奧曲肽與負(fù)電磷脂的摩爾比小于等于1:1 ；磷脂酰膽堿與負(fù)電磷脂的質(zhì)量總和同凍干保護(hù)劑的質(zhì)量之比為1:廣1:10，磷脂酰膽堿與負(fù)電磷脂的物質(zhì)的量的總和同膽固醇的物質(zhì)的量之間的比值為5:廣1:1。作為優(yōu)選，制劑中醋酸奧曲肽與負(fù)電磷脂的摩爾為小于等于 1:15 ；磷脂酰膽堿與負(fù)電磷脂的總質(zhì)量同凍干保護(hù)劑的質(zhì)量之比為1:2 1:5。
此外，本發(fā)明所述的醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑的處方中還可以同時加入磷脂酰膽堿、膽固醇和親水性脂質(zhì)衍生物，即處方中同時含有醋酸奧曲肽、負(fù)電磷脂、磷脂酰膽堿、 膽固醇、聚乙二醇脂質(zhì)衍生物以及凍干保護(hù)劑。制劑中醋酸奧曲肽與負(fù)電磷脂的摩爾比小于等于1:1 ；磷脂酰膽堿與負(fù)電磷脂的質(zhì)量總和同凍干保護(hù)劑的質(zhì)量之比為1:廣1:10，磷脂酰膽堿與負(fù)電磷脂的物質(zhì)的量的總和同膽固醇的物質(zhì)的量之間的比值為5:廣1:1，親水性脂質(zhì)衍生物的質(zhì)量是負(fù)電磷脂與磷脂酰膽堿質(zhì)量總和的0.廣10%。作為優(yōu)選，制劑中醋酸奧曲肽與負(fù)電磷脂的摩爾為小于等于1:15 ；磷脂酰膽堿與負(fù)電磷脂的總質(zhì)量同凍干保護(hù)劑的質(zhì)量之比為1:2 1:5 ；磷脂酰膽堿與負(fù)電磷脂的物質(zhì)的量的總和同膽固醇的物質(zhì)的量之間的比值為5:廣1:1。
本發(fā)明所述的醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體的制備工藝含有以下步驟(a)在55 70°C下用叔丁醇溶解負(fù)電磷脂，以及可選擇性加入的膽固醇、磷脂酰膽堿或聚乙二醇脂質(zhì)衍生物中的一種或多種，之后加入含有凍干保護(hù)劑的醋酸奧曲肽水溶液直至完全溶解，即得到混合溶液；混合溶液中叔丁醇體積分?jǐn)?shù)為59Γ95% ；(b)將步驟(a)所得的混合溶液進(jìn)行凍干，即得到醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體。
作為優(yōu)選，步驟(a)中溶解溫度為6(T65°C，混合溶液中叔丁醇體積分?jǐn)?shù)為20% 75%，混合溶液中磷脂濃度為5 50 mg/mL。
步驟(b)所述的凍干過程使用常規(guī)的凍干工藝，為了使本發(fā)明被更好的理解，發(fā)明人將典型且較優(yōu)的凍干方案公開，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)所提供的的凍干參數(shù)容易地實現(xiàn)本發(fā)明，當(dāng)然，只要能實現(xiàn)本發(fā)明的目的，對本凍干工藝中的參數(shù)可以進(jìn)行調(diào)整，在本發(fā)明范圍內(nèi)選擇組分都可以實現(xiàn)本發(fā)明。
按照設(shè)定的凍干曲線進(jìn)行預(yù)凍-抽真空-升華干燥-解析干燥的凍干過程，其中凍干曲線中預(yù)凍溫度可以是-7(T -85°C，時間可以是2 10小時；凍干曲線中干燥前真空度可以是5 20 Pa ；凍干曲線中升華干燥的溫度可以是-25 -30°C，時間可以是1214小時；凍干曲線中解析干燥的溫度可以是2(T25°C，時間可以是3飛小時。
本發(fā)明優(yōu)點是按上述工藝制備得到的醋酸奧曲肽制劑外觀飽滿，進(jìn)行水化后得到醋酸奧曲肽脂質(zhì)體或者膠束，其帶有明顯藍(lán)色乳光，粒徑在5(T500 nm之間，包封率大于 50%。本發(fā)明所得醋酸奧曲肽制劑在4 °C下放置6個月后水化，包封率與粒徑均無顯著性變化。水化后得到醋酸奧曲肽制劑可以靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。
具體實施方式
實施例中所用各成分的簡稱如下HSPC氫化大豆卵磷脂780DSPC二硬脂酰磷脂酰膽堿DPPC二棕櫚酰磷脂酰膽堿740DSPG二硬脂酰磷脂酰甘油801DMPC二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿SlOO大豆磷脂SlOOSM鞘磷脂Cardiolipin心憐月旨mPEG-DSPE聚乙二醇單甲醚-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺觀00mPEG-CHEMS聚乙二醇單甲醚-膽固醇半琥珀酸酯2420mPEG-DPPE聚乙二醇單甲醚-二棕櫚酰磷脂酰膽堿乙醇胺mPEG-DMPE聚乙二醇單甲醚-二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺CH膽固醇TPGSd-α生育酚琥珀酸聚乙二醇酯下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但這些實施例不能被理解為限制了本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求書所限定，任何在本發(fā)明權(quán)利要求基礎(chǔ)上的改動都是本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實施例1叔丁醇-水共溶劑冷凍干燥法制備醋酸奧曲肽脂質(zhì)體(1:60) 處方SPC300 mgDSPG300 mg制備方法1)溶解稱取處方量SPC和DSPG于容器中，加入8 mL叔丁醇，65°C水浴溶解，加入18mL含10%蔗糖的醋酸奧曲肽溶液(濃度為0. 33 mg/mL),繼續(xù)水浴加入至完全溶解，至溶液呈澄清透明狀，分裝。
2)凍干凍干曲線如下-74°C預(yù)凍8小時一_35°C抽真空1小時，最后真空度達(dá)到約5 Pa —溫度升高至_25°C，保持12小時(升華干燥)一溫度升高至20°C，保持3小時(解析干燥)，得到前體脂質(zhì)體。
3)復(fù)溶向前體脂質(zhì)體中加入2. 5 mL5%葡萄糖溶液，分散復(fù)溶，即得外觀帶有明顯藍(lán)色乳光的醋酸奧曲肽脂質(zhì)體制劑。
測得該制劑包封率為98. 86%，粒徑為150 nm。
實施例2 (1:15)EPC300 mgDPPG66.7 mg制備方法1)溶解稱取處方量EPC、DPPG于容器中，加入4 mL叔丁醇，65°C水浴溶解，加入18 mL 含有5%蔗糖(w/v)和5%乳糖(w/v)的醋酸奧曲肽溶液(濃度為0. 33 mg/mL)，繼續(xù)水浴加入至完全溶解，至溶液呈澄清透明狀，分裝。
2)凍干凍干曲線如下-74°C預(yù)凍8小時一_35°C抽真空1小時，最后真空度達(dá)到約10 Pa —溫度升高至-25°c，保持12小時(升華干燥)一溫度升高至20°C，保持4小時 (解析干燥)，得到前體脂質(zhì)體。
3)復(fù)溶向前體脂質(zhì)體中加入2. 5 mL5%葡萄糖溶液，分散復(fù)溶，即得外觀帶有明顯藍(lán)色乳光的醋酸奧曲肽脂質(zhì)體制劑。
測得該制劑包封率為88. 10%，粒徑為138 nm。
實施例3 處方EPC260 mgDPPG30 mgDOPG30 mg制備方法1)溶解稱取處方量EPC、DPPG和DOPG于容器中，加入4 mL叔丁醇，65°C水浴溶解，加入18 mL含有5%蔗糖(w/v)的醋酸奧曲肽溶液(濃度為0. 33 mg/mL)，繼續(xù)水浴加入至完全溶解，至溶液呈澄清透明狀，分裝。
2)凍干凍干曲線如下-74°C預(yù)凍8小時一_35°C抽真空1小時，最后真空度達(dá)到約5 Pa —溫度升高至_25°C，保持12小時(升華干燥)一溫度升高至20°C，保持5小時(解析干燥)，得到前體脂質(zhì)體。
3)復(fù)溶向前體脂質(zhì)體中加入2. 5 mL 5%葡萄糖溶液，分散復(fù)溶，即得外觀帶有明顯藍(lán)色乳光的醋酸奧曲肽脂質(zhì)體制劑。
測得該制劑包封率為88. 10%，粒徑為124 nm。
實施例4 處方DSPG73 mg制備方法1)溶解稱取處方量DSPG于容器中，加入1.5 mL叔丁醇，65°C水浴溶解，加入18 mL含有10% (w/v)乳糖的醋酸奧曲肽溶液(濃度為0. 33 mg/mL)，繼續(xù)水浴加入至完全溶解，至溶液呈澄清透明狀，分裝。
2)凍干凍干曲線如下-80°C預(yù)凍8小時一_35°C抽真空1小時，最后真空度達(dá)到約5 Pa —溫度升高至_25°C，保持12小時(升華干燥)一溫度升高至20°C，保持3小時(解析干燥)，得到前體脂質(zhì)體。
3)復(fù)溶向前體脂質(zhì)體中加入2 mL5%葡萄糖溶液，分散復(fù)溶，即得外觀帶有明顯藍(lán)色乳光的醋酸奧曲肽脂質(zhì)體制劑。
測得該制劑包封率為73. 10%，粒徑為115 nm。
實施例5 處方DLPG80 mg制備方法1)溶解稱取處方量DLPG于容器中，加入2 mL叔丁醇，55°C水浴溶解，加入18 mL含有5%蔗糖(w/v)和5%乳糖(w/v)的醋酸奧曲肽溶液(濃度為0. 33 mg/mL)，繼續(xù)水浴加入至完全溶解，至溶液呈澄清透明狀，分裝。
2)凍干凍干曲線如下-74°C預(yù)凍8小時一_35°C抽真空1小時，最后真空度達(dá)到約5 Pa —溫度升高至_25°C，保持12小時(升華干燥)一溫度升高至20°C，保持3小時(解析干燥)，得到前體脂質(zhì)體。
3)復(fù)溶向前體脂質(zhì)體中加入2 mL5%葡萄糖溶液，分散復(fù)溶，即得外觀帶有明顯藍(lán)色乳光的醋酸奧曲肽脂質(zhì)體制劑。
測得該制劑包封率為77. 10%，粒徑為128 nm。
實施例6薄膜分散法制備醋酸奧曲肽脂質(zhì)體表1脂質(zhì)體膜材組成
權(quán)利要求
1.一種醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于，制劑中包括醋酸奧曲肽、負(fù)電磷脂、 凍干保護(hù)劑和其它成分，醋酸奧曲肽與負(fù)電磷脂的摩爾比小于1 1，負(fù)電磷脂與凍干保護(hù)劑的質(zhì)量之比為1:廣1:10，所述其它成分包括抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑或金屬離子螯合劑中的一種或多種。
2.如權(quán)利要求1所述的醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于，負(fù)電磷脂選自蛋黃磷脂酰甘油、大豆磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二癸酰磷脂酰甘油、二辛酰磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、心磷脂、磷脂酸、磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷脂酰肌醇、二月桂酰磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰磷脂酰肌醇中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求1所述的醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于，所述的凍干保護(hù)劑選自蔗糖、甘露醇、海藻糖或乳糖中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求1所述的醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于，制劑中加入磷脂酰膽堿，磷脂酰膽堿與負(fù)電磷脂的總質(zhì)量同凍干保護(hù)劑的質(zhì)量之比為1:廣1:10。
5.如權(quán)利要求1所述的醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于，加入磷脂酰膽堿和膽固醇，磷脂酰膽堿與負(fù)電磷脂的質(zhì)量總和同凍干保護(hù)劑的質(zhì)量之比為1 廣1 10，磷脂酰膽堿與負(fù)電磷脂的物質(zhì)的量的總和同膽固醇的物質(zhì)的量的比值為5:廣1:1。
6.如權(quán)利要求1所述的醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于，含有磷脂酰膽堿、 膽固醇和親水性脂質(zhì)衍生物，磷脂酰膽堿與負(fù)電磷脂的質(zhì)量總和同凍干保護(hù)劑的質(zhì)量之比為1:廣1:10，磷脂酰膽堿與負(fù)電磷脂的物質(zhì)的量的總和同膽固醇的物質(zhì)的量之間的比值為 5:廣1:1，親水性脂質(zhì)衍生物的質(zhì)量是負(fù)電磷脂與磷脂酰膽堿質(zhì)量總和的0.廣10%。
7.如權(quán)利要求4-6任何一項所述的醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于，所述的磷脂酰膽堿選自大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、二油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求6所述的醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于，所述親水性脂質(zhì)衍生物選自聚乙二醇單甲醚-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇單甲醚-二棕櫚酰磷脂酰膽堿乙醇胺、聚乙二醇單甲醚-二油酰磷脂酰膽堿乙醇胺、聚乙二醇單甲醚-膽固醇半琥珀酸酯、吐溫80，吐溫20或TPGS中的一種或多種。
9.一種如權(quán)利要求1所述的醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑的制備工藝，其特征在于，包含以下步驟(a)在55 70°C下用叔丁醇溶解負(fù)電磷脂，以及可選擇性加入的膽固醇、磷脂酰膽堿或親水性脂質(zhì)衍生物中的一種或多種，之后加入含有凍干保護(hù)劑的醋酸奧曲肽水溶液直至完全溶解，即得到混合溶液；混合溶液中叔丁醇體積分?jǐn)?shù)為59Γ95% ；(b)將步驟(a)所得的混合溶液進(jìn)行凍干，即得到醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑。
10.醋酸奧曲肽前體脂質(zhì)體制劑水化后所得的醋酸奧曲肽脂質(zhì)體或膠束。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開了一種醋酸奧曲肽脂質(zhì)體前體及制備方法。該前體脂質(zhì)體中含有醋酸奧曲肽、負(fù)電磷脂、凍干保護(hù)劑，尚可以含有適量其它脂質(zhì)，包括磷脂酰膽堿、膽固醇，也可以根據(jù)需要加入抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑等成分醋酸奧曲肽與負(fù)電磷脂的摩爾比小于1:1，負(fù)電磷脂與凍干保護(hù)劑的質(zhì)量之比為1:1~1:10。發(fā)明所采用的工藝為叔丁醇-水共溶劑冷凍干燥法。將凍干品水化后得到的醋酸奧曲肽脂質(zhì)體/膠束的包封率可達(dá)50%以上，并且凍干品和水化所得的醋酸奧曲肽脂質(zhì)體/膠束都具有良好的穩(wěn)定性，解決了蛋白質(zhì)多肽類藥物在制備成脂質(zhì)體/膠束制劑時難以包載的問題。該制備方法簡單易行，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61P1/00GK102525927SQ201110456620
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月31日
發(fā)明者佘振南, 宋艷志, 翟文君, 鄧意輝 申請人:沈陽藥科大學(xué)