專利名稱：：一種戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地說，涉及一種戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：戈那瑞林，其化學(xué)名稱為5'-氧代脯氨酰-L-組氨酰-L-色氨酰-L-絲氨酰-L-酪氨酰_甘氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰胺，分子式為C55H75N17013;分子量為1182.33。戈那瑞林可剌激垂體前葉合成和釋放黃體生成素(LH)和卵泡剌激素(FSH)，據(jù)此可探測垂體促性腺激素儲備功能。正常人注射戈那瑞林后，LH的升高明顯高于FSH，青春期前女性FSH反應(yīng)高于LH;促性腺激素釋放素不足者注射后可出現(xiàn)延遲反應(yīng)，有時需靜脈滴注本品數(shù)天后才能有所反應(yīng)。如模擬下丘腦分泌促性腺激素釋放素在正常情況下的分泌節(jié)律，用小劑量脈沖式給藥，戈那瑞林可治療因下丘腦疾病導(dǎo)致的青春期發(fā)育延緩、閉經(jīng)和不育；但是，如采用大劑量連續(xù)給藥，則垂體促性腺激素在短期興奮后出現(xiàn)反常作用，反而抑制垂體-性腺功能。戈那瑞林可用于下丘腦_垂體病變所致的性腺功能低下的診斷；垂體腫瘤手術(shù)或放射治療后殘留垂體促性腺激素功能的評佑；治療促性腺激素釋放激素不足，伴繼發(fā)性垂體促性腺激素功能低下所致的女性閉經(jīng)、不孕，男性不育；因下丘腦疾病導(dǎo)致的青春期發(fā)育延緩等。戈那瑞林凍干粉針劑(GonadorelinforInjection)，為戈那瑞林加適宜凍干保護(hù)劑的無菌凍干制劑，為白色或類白色的凍干塊狀或粉狀物，通用名稱為注射用戈那瑞林，規(guī)格為25iig或lOOiig。目前，戈那瑞林凍干制劑的生產(chǎn)流程通常為配制藥液_灌裝半加塞_冷凍干燥-壓塞軋蓋-目檢-包裝。現(xiàn)有生產(chǎn)工藝的方法如下(1)配制藥液稱取100g山梨醇、50g右旋糖苷溶解于總配制量50%的注射用水中，用5%Na0H溶液或5%鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.58.0，加25lOOmg戈那瑞林，攪拌溶解，然后加入總量體積0.5%(重量體積比)的活性炭，室溫攪拌30min，過濾除炭，用除菌濾器過濾后備用。(2)冷凍干燥取上述濾液，按每瓶lmL分裝于2mL管制瓶中，放入冷凍干燥機(jī)制品室板層，調(diào)節(jié)板層溫度于-3(TC以下保溫4h，進(jìn)行預(yù)凍；開啟冷凝器制冷開關(guān)，調(diào)節(jié)冷凍干燥機(jī)的真空度至20Pa以下，逐漸升高板層溫度至_3_51:，保溫8h，繼續(xù)升溫至0rC保溫3h，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至303rC保溫5h6h，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干，真空加塞、軋蓋、包裝。該方法的缺點(diǎn)是(l)在配制藥液過程中，由于在原料及輔料全部溶解后再加入活性炭，因此部分戈那瑞林也會被活性炭吸附，從而使產(chǎn)品含量降低；(2)由于采用5%NaOH溶液或5%鹽酸調(diào)節(jié)pH，因此藥液的pH值與產(chǎn)品凍干后再復(fù)溶的pH值差別較大；(3)戈那瑞林為多肽生化藥物，在水溶液中穩(wěn)定性較差，由于戈那瑞林凍干制劑在生產(chǎn)過程中，3先要配制成水溶液，因此到冷凍干燥結(jié)束前，戈那瑞林均處于非干燥狀態(tài)，而現(xiàn)有方法的凍干時間超過20小時，凍干時間長，使得戈那瑞林處于非干燥狀態(tài)的時間長，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，而且能耗大，生產(chǎn)成本高。為了解決上述問題，本發(fā)明的戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法改進(jìn)了配制藥液及冷凍干燥的工藝，縮短了凍干時間，有利用提高產(chǎn)品質(zhì)量和節(jié)能降耗。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟1)配制藥液將甘露醇及磷酸緩沖鹽分別用注射用水溶解，然后混合并攪拌均勻，加入活性炭，煮沸1530min，過濾除炭；加入戈那瑞林，溶解后用注射用水補(bǔ)足余量，使得戈那瑞林的濃度為0.0250.lg/L;調(diào)節(jié)pH至5.56.5，過濾除菌，配制成藥液；2)預(yù)凍預(yù)先將冷凍干燥機(jī)的冷凝器溫度降至-40°C以下，將步驟1)的藥液分裝入管制瓶中，放入冷凍干燥機(jī)；在lh內(nèi)調(diào)節(jié)板層溫度至_35°〇以下，冷凍2h;3)—次干燥調(diào)節(jié)冷凍干燥機(jī)的真空度至20Pa以下，在lh內(nèi)將板層溫度升溫至23。C，保溫34h;4)二次干燥調(diào)節(jié)真空度在1020Pa，在lh內(nèi)將板層溫度升溫至1214。C，保溫2h;然后繼續(xù)在lh內(nèi)升高板層溫度至3638。C，保溫34h;其中，步驟1)中戈那瑞林、甘露醇及磷酸緩沖鹽的重量比為0.0250.1:2080:3。所述磷酸緩沖鹽的成分為磷酸二氫鈉(NaH2P04)和磷酸氫二鈉(Na2HP04)，重量比為210:1，pH為5.56.5。所述活性炭的加入量為按總體積1.02.Og/L?！闱闆r下，用注射用水補(bǔ)足余量后，藥液的pH即為5.56.5;若藥液的pH偏大或偏小，則可以用0.lmol/LNa0H或0.lmol/L鹽酸進(jìn)行調(diào)節(jié)。步驟2)中所述管制瓶為2mL管制瓶，每瓶裝lmL。特別地，冷凍干燥的總時間為1416h，在凍干結(jié)束后，液壓加塞、軋蓋、包裝。本發(fā)明通過對制備藥液以及冷凍干燥工藝的改進(jìn)，其有益效果有(l)注射劑生產(chǎn)工藝中，在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，輔料選用越少越好，本發(fā)明的戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法，僅選用甘露醇一種輔料做凍干賦形劑，既可以使戈那瑞林在凍干過程中容易成形，又可保證產(chǎn)品的質(zhì)量；(2)在配制藥液的過程中，在甘露醇溶液經(jīng)活性炭處理后再加入戈那瑞林，避免了戈那瑞林因活性炭吸附引起的含量降低問題；(3)在配制藥液的過程中，加入磷酸緩沖鹽，可使藥液的PH值與產(chǎn)品凍干后再復(fù)溶的藥液pH值保持一致，從而使產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定；(4)在凍干過程中，提高了預(yù)凍速度，能快速地將藥液凍結(jié)至共晶點(diǎn)以下，同時縮短了凍干時間，將凍干時間從20h以上縮短至1416h，使戈那瑞林盡快脫離非干燥狀態(tài)，從而進(jìn)一步提高了戈那瑞林凍干粉針劑的穩(wěn)定性，并且節(jié)省能耗，降低能耗20%30%;同時由于縮短了凍干時間，在不增加硬件投入的情況下，能提高生產(chǎn)產(chǎn)能20%30%，節(jié)能增產(chǎn)。CN101700233A優(yōu)點(diǎn)在于，本發(fā)明的戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法，不影響戈那瑞林的含量，同時縮短了凍干時間，從而提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性，并且節(jié)能增產(chǎn)，降低了生產(chǎn)成本。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明。實(shí)施例1戈那瑞林1.00g甘露醇200g磷酸緩沖鹽30g注射用水補(bǔ)加至10L(1)配制藥液稱取200g甘露醇加入5L注射用水中，攪拌至完全溶解，得到甘露醇溶液；稱取30g磷酸緩沖鹽(其中磷酸二氫鈉26g和磷酸氫二鈉4g)溶于1L注射用水中，然后加入上述甘露醇溶液中，混合均勻；按全量體積加入1.Og/L的活性炭，煮沸15min，過濾除炭后冷卻至室溫，加入1.OOg戈那瑞林，完全溶解后，補(bǔ)加注射用水至10L，測定其pH為5.8，經(jīng)0.22m微孔濾膜除菌濾器過濾至貯罐，配制成藥液，備用。(2)冷凍干燥將冷凍干燥機(jī)(FCM50D型)的冷凝器溫度預(yù)降至_40°C以下，將上述藥液按每瓶lmL分裝于2mL管制瓶中，放入冷凍干燥器制品室板層，在lh內(nèi)將板層溫度快速降至-35t:以下，保持低溫狀態(tài)2h，進(jìn)行預(yù)凍；開啟真空泵，使冷凍干燥器的真空度在20Pa以下，在lh內(nèi)將板層升溫至3t:，保溫3h，進(jìn)行一次干燥；然后控制真空度在1020Pa，在lh內(nèi)將板層升溫至14"，保溫2h，再繼續(xù)在lh內(nèi)將板層升溫至38t:，保溫3h，進(jìn)行二次干燥(凍干總時間為14h)。(3)凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加塞，軋蓋、包裝。產(chǎn)品全項檢測結(jié)果如表1所示。表l產(chǎn)品全項檢測結(jié)果檢測項目標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定檢驗(yàn)結(jié)果性狀白色或類白色凍干品符合規(guī)定鑒別藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-016)2006Z符合規(guī)定含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0110.0%99.腦pH值4.58.05.8可見異物藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-016)2006Z符合規(guī)定不溶性微粒藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-016)2006Z符合規(guī)定無菌藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-016)2006Z符合規(guī)定5<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實(shí)施例2戈那瑞林0.25g甘露醇800g磷酸緩沖鹽30g注射用水補(bǔ)加至IOL(1)配制藥液稱取800g甘露醇加入6L注射用水中，攪拌至完全溶解，得到甘露醇溶液；稱取30g磷酸緩沖鹽(其中磷酸二氫鈉25g和磷酸氫二鈉5g)溶于1L注射用水中，然后加入上述甘露醇溶液中，混合均勻；按全量體積加入2.0g/L的活性炭，煮沸30min，過濾除炭后冷卻至室溫，加入O.25g戈那瑞林，完全溶解后，補(bǔ)加注射用水至10L，測定其pH為5.8，經(jīng)0.22m微孔濾膜除菌濾器過濾至貯罐，配制成藥液，備用。(2)冷凍干燥將冷凍干燥機(jī)(FCM50D型)的冷凝器溫度預(yù)降至-40°C以下，將上述藥液按每瓶lmL分裝于2mL管制瓶中，放入冷凍干燥器制品室板層，在lh內(nèi)將板層溫度快速降至-35t:以下，保持低溫狀態(tài)2h，進(jìn)行預(yù)凍；開啟真空泵，使冷凍干燥器的真空度在20Pa以下，在lh內(nèi)將板層升溫至2t:，保溫4h，進(jìn)行一次干燥；然后控制真空度在1020Pa，在lh內(nèi)將板層升溫至14t:，保溫2h，再繼續(xù)在lh內(nèi)將板層升溫至36t:，保溫4h，進(jìn)行二次干燥(凍干總時間為16h)。(3)凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加塞，軋蓋、包裝。產(chǎn)品全項檢測結(jié)果如表2所示。表2產(chǎn)品全項檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>戈那瑞林1.00g甘露醇400g磷酸緩沖鹽30g注射用水補(bǔ)加至10L(1)配制藥液稱取400g甘露醇加入5L注射用水中，攪拌至完全溶解，得到甘露醇溶液；稱取30g磷酸緩沖鹽(其中磷酸二氫鈉25g和磷酸氫二鈉5g)溶于1L注射用水中，然后加入上述甘露醇溶液中，混合均勻；加入全量體積2.Og/L的活性炭，煮沸20min，過濾除炭后冷卻至室溫，加入1.OOg戈那瑞林，完全溶解后，補(bǔ)加注射用水至10L，測定其pH值為5.9，經(jīng)0.22m微孔濾膜除菌濾器過濾至貯罐，配制成藥液，備用。(2)冷凍干燥將冷凍干燥機(jī)(FCM50D型)的冷凝器溫度預(yù)降至_40°C以下，將上述藥液按每瓶lmL分裝于2mL管制瓶中，放入冷凍干燥器制品室板層，在lh內(nèi)將板層溫度快速降至-35t:以下，保持低溫狀態(tài)2h，進(jìn)行預(yù)凍；開啟真空泵，使冷凍干燥器的真空度在20Pa以下，在lh內(nèi)將板層升溫至3t:，保溫3h，進(jìn)行一次干燥；然后控制真空度在1020Pa，在lh內(nèi)將板層升溫至lfC，保溫2h，再繼續(xù)在lh內(nèi)將板層升溫至36t:，保溫4h，進(jìn)行二次干燥(凍干總時間為15h)。(3)凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加塞，軋蓋、包裝。產(chǎn)品全項檢測結(jié)果如表3所示。表3產(chǎn)品全項檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以下通過穩(wěn)定性試驗(yàn)來進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例l穩(wěn)定性加速試驗(yàn)按照實(shí)施例1、2及3的方法各制備l批共制備3批戈那瑞林凍干粉針劑，進(jìn)行加速試驗(yàn)，即將制成的戈那瑞林凍干制劑置40士2t:的恒溫箱中，分別于0、1、3、6個月對性狀、pH值、含量均勻度、含量四個項目進(jìn)行考察，按照藥品標(biāo)準(zhǔn)WSl-(X-016)2006Z進(jìn)行檢測，結(jié)果如表4所示。表4穩(wěn)定性加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從表4可以看出，各項指標(biāo)無明顯變化，均符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，說明采用本發(fā)明的工藝制備的戈那瑞林凍干粉針劑的穩(wěn)定性較好。并且，第6個月末樣品的含量變化分別為1.48%、1.50%、1.49%，平均為(1.49±0.01)%，RSD=0.67，進(jìn)一步驗(yàn)證了本發(fā)明工藝條件的可靠性。實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明方法與現(xiàn)有方法的產(chǎn)品穩(wěn)定性對照試驗(yàn)按照現(xiàn)有方法以及試驗(yàn)例1各制備3批凍干粉針劑(按100%含量投料)，并將制成的樣品置于40士2t:的恒溫箱中，進(jìn)行加速試驗(yàn)，分別于0、6個月檢查性狀、pH值、干燥失重、含量四項指標(biāo)。其中PH值、干燥失重、含量分別取3批樣品的平均值，結(jié)果見表5。表5穩(wěn)定性對照試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從表5可以看出，現(xiàn)有方法所制得的樣品雖符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，但其含量、干燥失重指標(biāo)變化明顯，從投料到制成產(chǎn)品，含量降低已超過6.0%，干燥失重則達(dá)到2.0%以上，6個月加速試驗(yàn)后，含量降低已超過7.0%，干燥失重則達(dá)到3.0%以上，而采用本發(fā)明方法制備的樣品穩(wěn)定性較好，含量、干燥失重指標(biāo)無明顯變化，從投料到制成產(chǎn)品，含量降低不超過1.0%，干燥失重則不到1.0%，6個月加速試驗(yàn)后，含量降低不超過3.0%，干燥失重則不到2.0%。雖然，上文中通過一般性說明具體實(shí)施方式以及穩(wěn)定性試驗(yàn)對本發(fā)明做了詳盡的描述，但應(yīng)當(dāng)指出，對于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。權(quán)利要求一種戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1)將甘露醇及磷酸緩沖鹽分別用注射用水溶解，然后混合并攪拌均勻，加入活性炭，煮沸15～30min，過濾除炭；加入戈那瑞林，溶解后用注射用水補(bǔ)足余量；調(diào)節(jié)pH至5.5～6.5，過濾除菌，配制成藥液；2)預(yù)先將冷凍干燥機(jī)的冷凝器溫度降至-40℃以下，將步驟1)的藥液分裝入管制瓶中，放入冷凍干燥機(jī)；在1h內(nèi)降低板層溫度至-35℃以下，冷凍2h；3)然后調(diào)節(jié)冷凍干燥機(jī)的真空度至20Pa以下，在1h內(nèi)將板層溫度升高至2～3℃，保溫3～4h；4)然后調(diào)節(jié)真空度在10～20Pa，在1h內(nèi)將板層溫度升高至12～14℃，保溫2h；然后在1h內(nèi)繼續(xù)升溫至板層溫度為36～38℃，保溫3～4h；2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于，步驟l)中戈那瑞林、甘露醇及磷酸緩沖鹽的重量比為0.0250.1:2080:3。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述磷酸緩沖鹽的成分為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉，其重量比為210:1。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于，步驟l)中所述活性炭的加入量為按總體積1.02.Og/L。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，冷凍干燥的總時間為1416h。全文摘要本發(fā)明提供了一種戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟將甘露醇與磷酸緩沖鹽溶解后，加入活性炭，煮沸后過濾，加入戈那瑞林，配制成藥液；預(yù)先調(diào)節(jié)冷凝器溫度至-40℃以下，將藥液分裝入管制瓶，放入冷凍干燥機(jī)，降溫1h至板層溫度為-35℃以下，預(yù)凍2h；然后調(diào)節(jié)真空度至20Pa以下，在1h內(nèi)升溫至板層溫度為2～3℃，保溫3～4h；調(diào)節(jié)真空度為10～20Pa，繼續(xù)在1h內(nèi)升溫至板層溫度為12～14℃，保溫2h，然后在1h內(nèi)繼續(xù)升溫至36～38℃，保溫3～4h。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，本發(fā)明改進(jìn)了配制藥液及冷凍干燥的工藝步驟，不影響戈那瑞林的含量，同時縮短了凍干時間，從而提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性，并且節(jié)能增產(chǎn)，降低生產(chǎn)成本。文檔編號A61P15/08GK101700233SQ20091022407公開日2010年5月5日申請日期2009年12月4日優(yōu)先權(quán)日2009年12月4日發(fā)明者劉永宏,尹雙青申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司