專利名稱：生脈軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及生脈顆粒(黨參方)的新劑型，生脈軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前市場上出現(xiàn)和銷售的生脈飲(黨參方)和生脈顆粒(黨參方)源于我國古代著名的醫(yī)藥著作《內(nèi)外傷辯惑論》，原方為散劑，首味藥為人參，補氣生津，配麥冬益陰清熱；五味子補心斂肺而止汗，均為輔藥。綜合全方，大補氣陰，斂汗生脈。黨參方則益氣復脈，養(yǎng)陰生津。用于氣陰兩虧，心悸氣短，脈微自汗。臨床上業(yè)已證明該方組方合理，功效顯著。
生脈顆粒(黨參方)收載于中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑第11冊，標準號WS3-B-2111-96。
處方黨參300g 麥冬200g 五味子100g制法以上三味，加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約300ml，放冷，加乙醇600ml，靜置24小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30(60～65℃)的清膏，取清膏1份，加蔗糖粉5份，制成顆粒，干燥，即得。
用法與用量開水沖服，一次10g，一日3次。
將制劑新技術(shù)、新輔料應用于中藥劑型改善，在這方面已經(jīng)取得了令人鼓舞的進步。制備軟膠囊的技術(shù)關(guān)鍵是如何解決內(nèi)容物均勻、穩(wěn)定，由于中藥提取物的復雜性，提取物、稀釋劑、助懸劑、表面活性劑的配比至為關(guān)鍵，只有找到了適當?shù)呐浔?，才能得到符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品，才能降低服用量。CN1602917“生脈制劑及其制備方法”專利申請公開了生脈軟膠囊的制備方法，其中藥物∶基質(zhì)＝1∶1.5，基質(zhì)是大豆油大豆卵磷脂的混合物。顯然為了得到穩(wěn)定的內(nèi)容物，該申請人運用了單純增大基質(zhì)用量的方式，其負面影響是服用量增加，一方面使患者依從性差，另一方面輔料用量過大，會帶來不可遇見的不良反應。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在生脈顆粒(黨參方)處方和提取方法不變的基礎上，將其改造為軟膠囊，并提供合理可行的制備方法。
中藥復方制劑一般經(jīng)過提取活性成分后，加入輔料制備成相應的劑型，由于活性成分的復雜性，使得輔料的選擇成為中藥制劑的技術(shù)關(guān)鍵。對于中藥軟膠囊，如何選擇輔料使內(nèi)容物達到均勻、穩(wěn)定，是一個重要難題。
本發(fā)明面對黨參、麥冬、五味子三味藥材的提取物，其化學成分十分復雜，就其軟膠囊內(nèi)容物而言，如何選擇良好的稀釋劑等輔料使內(nèi)容物穩(wěn)定，如何選擇良好的囊材使囊殼與內(nèi)容物穩(wěn)定，同時考慮內(nèi)容物裝量不得過大，制備工藝是否可行，是本發(fā)明需要解決的四個關(guān)鍵問題。
發(fā)明人運用制備軟膠囊的常規(guī)方法，首先選擇水溶性稀釋劑，加入不同的助懸劑等輔料，發(fā)現(xiàn)聚乙二醇類物質(zhì)不適合用作本處方的稀釋劑，即使聚乙二醇-400在助懸劑為聚乙二醇-10000、穩(wěn)定劑為丙二醇或丙三醇情況下，也沒有在此體現(xiàn)出優(yōu)良的稀釋劑性質(zhì)，同樣的使用聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-600，助懸劑使用聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000，仍然沒有取得良好的效果，而且成本偏高，因此發(fā)明人放棄了使用水溶性稀釋劑這一途徑。
同樣地發(fā)明人使用了常規(guī)的油溶性稀釋劑、助懸劑，其結(jié)果是輔料占總重量的80％以上，給患者服用帶來了一定的困難。為改善裝量過大問題，本發(fā)明人通過嘗試助懸劑、表面活性劑的種類與數(shù)量關(guān)系，經(jīng)過反復實驗摸索出了稀釋劑、助懸劑、表面活性劑等與提取物之間的適量配比范圍，從而使稀釋劑、助懸劑用量大幅度下降，取得了另人驚喜的效果。
本發(fā)明中生脈軟膠囊由內(nèi)容物和囊材組成，內(nèi)容物由按照生脈顆粒(黨參方)處方提取的活性成分、油蠟混合物和吐溫或司盤與適量的植物油組成，活性成分、油蠟混合物、吐溫或司盤重量比為1∶0.15～0.30∶0.004～0.014。如每粒軟膠囊裝量0.6g克，患者每次服用3粒，每天3次，與生脈顆粒的日服生藥量及次數(shù)一致。
吐溫選自吐溫20、40、60、65、80、85；司盤選自司盤20、80、85；使用泊洛沙姆188效果不佳。
植物油選自麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油、菜子油、棕櫚油、椰子油中的一種或兩種以上的混合物，豆油是既物美價廉又好用的植物油之一。
油蠟混合物是能夠增加分散媒粘度的固體物質(zhì)，可以考慮由下列物質(zhì)代替，羥甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鈉、甲殼素、甲殼糖、瓊脂、蜂蠟、油蠟混合物、黃原膠、阿拉伯膠、干酪素中的一種或幾種。但效果、成本和可操作性都無法與油蠟混合物相比美。
生脈軟膠囊的囊材由明膠、甘油、水和尼泊金甲酯組成，它們的重量比大約為1∶0.3～0.4∶0.7～1.4∶0.003，為防止囊殼霉變的作用，以利于長期存放，具有防腐作用的尼泊金甲酯可由苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等防腐劑代替。同時，也可加入微量的色素，如咖啡色素等制成不同顏色的囊殼，增加囊殼的美觀度。
本發(fā)明中生脈軟膠囊制備方法如下(1)提取活性成分處方同中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑第11冊生脈顆粒(黨參方)處方。
以上三味藥材，加水煎煮兩次，第一次2.0小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約300ml，放冷，加乙醇600ml，放置24小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30(60～65℃)的清膏，干燥，粉碎，得活性成分。
(2)制備內(nèi)容物取與活性成分適量的植物油、油蠟混合物，加熱使熔化，放冷，加入吐溫或司盤，攪勻，作為基質(zhì)，與細粉混合后再攪勻，得內(nèi)容物。
(3)壓制軟膠囊采用常規(guī)的軟膠囊制備工藝制得，如手工模壓法、旋轉(zhuǎn)模壓法或滴制法。通常選用旋轉(zhuǎn)壓制法，使用自動旋轉(zhuǎn)軋囊機，溫度控制在25～35℃，軋制軟膠囊。
本發(fā)明生脈軟膠囊解決了內(nèi)容物穩(wěn)定、囊殼與內(nèi)容物之間性質(zhì)穩(wěn)定、裝量合理、制備工藝可行等四個關(guān)鍵問題，同現(xiàn)有技術(shù)和其它劑型相比，具有可掩蓋中藥異味、生物利用度高、外形美觀等特點，由于中藥材味道怪異，為掩蓋其苦味又能盡量保留有效成分，軟膠囊制劑具有非常理想的效果。作為生脈顆粒的新劑型克服了現(xiàn)有劑型存在的缺陷，保證了患者的合理服用量，崩解時限短，體內(nèi)吸收快，生物利用度高，并且符合中國藥典有關(guān)軟膠囊項下的檢測要求。
生脈軟膠囊在人工胃液(9ml鹽酸加水至1000ml，37℃)中的崩解時限為0天是8分鐘；室溫留樣12個月后為45分鐘，符合中國藥典2000版要求。
具體實施例方式
本發(fā)明生脈軟膠囊內(nèi)容物優(yōu)選由活性成分和司盤80、油蠟混合物、植物油組成，它們的重量比大約是1∶0.004～0.014∶0.15～0.30∶0.6～1.0；更優(yōu)選的重量比大約是1∶0.006～0.012∶0.20～0.25∶0.7～0.9；最優(yōu)選的重量比大約是1∶0.01∶0.225∶0.8。
下面的實施例將更詳細地描述本發(fā)明。
實施例一、提取制備生脈軟膠囊的活性成分處方黨參300g 麥冬200g 五味子100g以上三味藥材兩倍處方量為1200g，加10倍量水煎煮兩次，第一次2.0小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約600ml，放冷，加乙醇1200ml，放置24小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30(60～65℃)的清膏，干燥，粉碎，得活性成分約200g。
實施例二、制備助懸劑油蠟混合物取蜂蠟200g、氫化椰子油600g、氫化植物油200g，加熱至80℃使熔化，得油蠟混合物，攪勻放冷。
實施例三、制備軟膠囊囊材制備囊材取明膠5000g、水4500g，加熱至70℃，取甘油1750g、尼泊金甲酯15g，色素適量，攪拌，抽真空1小時，與上述明膠/水混合，70℃保溫靜置過夜。
實施例四、制備生脈軟膠囊分別取實施例一中的活性成分200克，實施例二中的油蠟混合物，通過選擇活性成分與花生油、油蠟混合物、吐溫80不同的重量配比，確定可使用范圍。其結(jié)果見表一本組實驗說明活性成分為200g時，使用花生油140～200g、油蠟混合物30～60g和吐溫800.8～2.8g，內(nèi)容物符合要求。
將實施例三制得的囊材液和內(nèi)容物裝入自動旋轉(zhuǎn)軋囊機，溫度控制在25～35℃壓制0.6g規(guī)格的軟膠囊。
實施例五、制備生脈軟膠囊分別取實施例一中的活性成分200g，通過選擇活性成分與豆油、油蠟混合物、司盤80不同的重量配比，確定可使用范圍，其結(jié)果見表二本組實驗說明活性成分為200g時，使用豆油120～200g、油蠟混合物30～60g和司盤80 0.8～2.8g，內(nèi)容物符合要求。
將實施例三制得的囊材液和內(nèi)容物裝入自動旋轉(zhuǎn)軋囊機，溫度控制在25～35℃壓制0.6g規(guī)格的軟膠囊。
實施例六、制備生脈軟膠囊分別取實施例一中的活性成分200g，通過選擇活性成分與麻油、蜂蠟混合物、泊洛沙姆188不同的重量配比，確定可使用范圍，其結(jié)果見表三本組實驗說明活性成分為200g時，使用大豆油140～180g、蜂蠟30～50g和泊洛沙姆188 1.2～1.8g，內(nèi)容物符合要求。
將實施例三制得的囊材液和內(nèi)容物裝入自動旋轉(zhuǎn)軋囊機，溫度控制在25～35℃壓制0.6g規(guī)格的軟膠囊。
表一

表二

表三

權(quán)利要求
1.一種生脈軟膠囊，由內(nèi)容物和囊材組成，其特征在于內(nèi)容物由按照生脈顆粒處方提取的活性成分、油蠟混合物和吐溫或司盤與適量的植物油組成，活性成分、油蠟混合物、吐溫或司盤重量比為1∶0.15～0.30∶0.004～0.014。
2.按照權(quán)利要求1所述的生脈軟膠囊，其特征在于吐溫選自吐溫20、40、60、65、80、85。
3.按照權(quán)利要求1所述的生脈軟膠囊，其特征在于司盤選自司盤20、80、85。
4.按照權(quán)利要求1所述的生脈軟膠囊，其特征在于植物油麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油、菜子油、棕櫚油、椰子油中的一種或兩種以上的混合物。
5.按照權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的生脈軟膠囊，其特征在于內(nèi)容物優(yōu)選由活性成分和司盤80、油蠟混合物、植物油組成，它們的重量比大約是1∶0.004～0.014∶0.6～1.0∶0.15～0.30。
6.按照權(quán)利要求5所述的生脈軟膠囊，其特征在于內(nèi)容物更優(yōu)選的重量比大約是1∶0.007～0.009∶0.7～0.9∶0.20～0.25。
7.按照權(quán)利要求6所述的生脈軟膠囊，其特征在于內(nèi)容物最優(yōu)選的重量比大約是1∶0.008∶0.8∶0.225。
8.按照前述任一權(quán)利要求所述的生脈軟膠囊，其特征在于囊材由明膠、甘油、水和尼泊金甲酯組成，它們的重量比大約為1∶0.3～0.4∶0.7～1.4∶0.003。
9.一種生脈軟膠囊的制備方法，其特征在于(1)提取活性成分處方同中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑第11冊生脈顆粒(黨參方)處方。以上三味藥材，加水煎煮兩次，第一次2.0小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約300ml，放冷，加乙醇600ml，放置24小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30(60～65℃)的清膏，干燥，粉碎，得活性成分。(2)制備內(nèi)容物取與活性成分適量的植物油、油蠟混合物，加熱使熔化，放冷，加入吐溫或司盤，攪勻，作為基質(zhì)，與細粉混合后再攪勻，得內(nèi)容物。(3)壓制軟膠囊采用常規(guī)的軟膠囊制備工藝制得，如手工模壓法、旋轉(zhuǎn)模壓法或滴制法。通常選用旋轉(zhuǎn)壓制法，使用自動旋轉(zhuǎn)軋囊機，溫度控制在25～35℃，軋制軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的生脈軟膠囊及其制備工藝。其特征在于內(nèi)容物由按照生脈顆粒(黨參方)處方提取的活性成分和吐溫、司盤或泊洛沙姆188與適量的植物油和助懸劑組成，活性成分、油蠟混合物、吐溫或司盤或泊洛沙姆188的重量比為1∶0.15～0.30∶0.004～0.014。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明大幅度降低了內(nèi)容物用量，解決了軟膠囊生產(chǎn)中的具體問題。
文檔編號A61P9/00GK1879774SQ200510077000
公開日2006年12月20日 申請日期2005年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月14日
發(fā)明者趙凱, 苑洪忠, 肖寶華 申請人:北京市圣普華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司