專利名稱：：一種布洛芬靜脈給藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有布洛芬為主要藥效成分的注射劑的制劑及其制備方法。技術(shù)背景布洛芬具有抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用，在采用常用動物實施的許多試驗，布洛芬的作用為阿司匹林的1632倍。在大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎，布洛芬的活性相對較低。人布洛芬300mg局部給藥可減輕煙酸呋酯乳劑敷用導(dǎo)致的紅斑，并在這方面作用與阿司匹林和異丁芬酸類似，而不是水楊酸鈉、保泰松和羥基保泰松。布洛芬的鎮(zhèn)痛為外周型而不是中央型。這種化合物不具有糖皮質(zhì)激素或腎上腺皮質(zhì)激素剌激的特性。布洛芬注射液(ibuprofen，Caldolor)由Cumberland公司研制，已于2009年6月11日在美國FDA批準(zhǔn)布上市，為首個治療疼痛和發(fā)熱的布洛芬靜脈注射新制劑。規(guī)格為400mg/4mL或800mg/8mL，布洛芬注射液說明書記載布洛芬注射液靜脈輸注之前須稀釋。稀釋至終濃度為4mg/ml或更少。適當(dāng)稀釋液，包括0.9%氯化鈉注射液(生理鹽水)(美國藥典)，5%葡萄糖注射液(美國藥典)(D5W)，或乳酸林格液。800mg劑量稀釋8ml的布洛芬注射液不低于200ml的稀釋劑。400mg劑量稀釋4ml的布洛芬注射液不低于100ml的稀釋劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種直接使用不需要稀釋的布洛芬靜脈給藥制劑。本發(fā)明的布洛芬靜脈給藥制劑與已上市售的布洛芬注射液比較有如下優(yōu)勢在靜脈給藥時候可直接給藥，不需要稀釋給藥，避免了操作過程中的二次污染，方便了臨床使用。實驗發(fā)現(xiàn)布洛芬在水中微溶；所以將其制為靜脈給藥大輸液制劑時必須提高布洛芬在水中的溶解度。本發(fā)明人經(jīng)過多次試驗發(fā)現(xiàn)溶液的pH值對布洛芬的溶解度影響很大。通過加入堿至pH至6.5以上能極大提高布洛芬在水中內(nèi)的溶解度，但隨著pH的增加，對布洛芬的破壞也就越大，溶液中的有關(guān)物質(zhì)也增加。經(jīng)實驗驗證的pH值在6.5-9.0時溶液的有關(guān)物質(zhì)在可接受的范圍之內(nèi)。在制備布洛芬靜脈給藥大輸液制劑過程中加入的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或葡萄糖中的一種。本發(fā)明的另一目的在于提供布洛芬靜脈給藥大輸液制劑的制備方法。本發(fā)明涉及的布洛芬靜脈給藥大輸液制劑，其中含有布洛芬、靜脈給藥制劑可接受的輔料、滲透壓調(diào)節(jié)劑以及注射用水，溶液的滲透壓調(diào)節(jié)劑用量可由溶液的滲透壓計算得到，溶液的滲透壓范圍優(yōu)選人體可耐受的0.5-3等滲度。本發(fā)明還涉及布洛芬的布洛芬靜脈給藥大輸液制劑的制備方法，其包括以下步驟a在配料罐中加入注射用水，加入配料量的輔料及布洛芬；b.攪拌下，用堿調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值6.59.0，加注射用水至所需量，加入針用活性炭攪拌，鈦棒脫炭，再經(jīng)微孔濾膜(優(yōu)選筒式濾器，0.45m和0.22ym)精濾；c.中間體檢測合格后，開始灌裝；d.將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，熱壓滅菌。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中所述可供靜脈輸注的堿調(diào)節(jié)劑可以為無機(jī)堿或有機(jī)堿，優(yōu)選氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、精氨酸、賴氨酸或組氨酸。其中所述的針用活性炭的濃度為0.01%-0.2%。所述的靜脈給藥制劑可接受的輔料為可為堿調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑(優(yōu)選亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉等)。本發(fā)明的制備工藝可行，產(chǎn)品經(jīng)室溫長期穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性良好。本發(fā)明制備方法所制備的制劑無血管剌激性、無溶血性具體實施例方式實施例1:布洛芬葡萄糖注射液的制備(0.4g/100ml)處方布洛芬400g葡萄糖5kg精氨酸適量注射用水加至100L_1000瓶1)按配料核料單領(lǐng)取合格的布洛芬原料、葡萄糖及精氨酸；2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，攪拌下，慢慢加入精氨酸調(diào)pH值7.4左右，加注射用水至全量，按總體積的0.05X(W/V)加入藥用炭攪拌均勻，5(TC8(TC以上保溫20分鐘，循環(huán)過濾20分鐘以上；3)中間體檢測合格后，通知灌裝工段開始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件12rC熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測；7)將滅菌半成品進(jìn)行可見異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫。實施例2:布洛芬氯化鈉注射液的制備(0.4g/100ml)處方布洛芬400g氯化鈉0.9kg精氨酸適量注射用水加至100L_1000瓶1)按配料核料單領(lǐng)取合格的布洛芬原料、氯化鈉及精氨酸；2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，攪拌下，慢慢加入精氨酸調(diào)pH值7.5左右，加注射用水至全量，按總體積的0.05%(W/V)加入4藥用炭攪拌均勻，5(TC8(TC以上保溫20分鐘，循環(huán)過濾20分鐘以上；3)中間體檢測合格后，通知灌裝工段開始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件12rC熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測；7)將滅菌半成品進(jìn)行可見異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫。實施例3:布洛芬氯化鈉注射液的制備(0.8g/250ml)處方布洛芬800g氯化鈉2.25kg賴氨酸適量注射用水加至250L_1000瓶1)按配料核料單領(lǐng)取合格的布洛芬原料、氯化鈉及賴氨酸；2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，攪拌下，慢慢加入賴氨酸調(diào)pH值7.0左右，加注射用水至全量，按總體積的0.1%(W/V)加入藥用炭攪拌均勻，5(TC8(TC以上保溫20分鐘，循環(huán)過濾20分鐘以上；3)中間體檢測合格后，通知灌裝工段開始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件12rC熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測；7)將滅菌半成品進(jìn)行可見異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫。實施例4:布洛芬氯化鈉注射液的制備(0.8g/250ml)處方布洛芬800g氯化鈉2.25kg賴氨酸適量亞硫酸氫鈉20g依地酸二鈉25g注射用水加至250L_1000瓶1)按配料核料單領(lǐng)取合格的布洛芬原料、亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉、氯化鈉及賴氨酸；2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，攪拌下，慢慢加入賴氨酸調(diào)pH值8.0左右，加注射用水至全量，按總體積的0.1%(W/V)加入藥用炭攪拌均勻，5(TC8(TC以上保溫20分鐘，循環(huán)過濾20分鐘以上；3)中間體檢測合格后，通知灌裝工段開始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件12rC熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測；57)將滅菌半成品進(jìn)行可見異物檢查，剔除不合格品；實施例5:布洛芬氯化鈉注射液的制備(0.8g/250ml)處方布洛芬800g氯化鈉2.25kg氫氧化鈉適量依地酸二鈉25g注射用水加至250L_1000瓶1)按配料核料單領(lǐng)取合格的布洛芬原料、依地酸二鈉、氯化鈉及氫氧化鈉；2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，攪拌下，慢慢加入50%氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8.6左右，加注射用水至全量，按總體積的0.1%(W/V)加入藥用炭攪拌均勻，5(TC8(TC以上保溫20分鐘，循環(huán)過濾20分鐘以上；3)中間體檢測合格后，通知灌裝工段開始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件12rC熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測；7)將滅菌半成品進(jìn)行可見異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫。實施例6:布洛芬氯化鈉注射液穩(wěn)定性試驗研究按照布洛芬氯化鈉注射液申報臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與中國藥典2005年版二部附錄"藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則"中注射劑的穩(wěn)定性試驗所列的考察項目，我們對本品進(jìn)行了穩(wěn)定性考察。加速試驗試驗方法分別取樣品，按上市包裝，于溫度40°C的條件下放置6個月，于第1個月、第2個月、第3個月與第6個月分別取樣檢測，并于第6個月對本品進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素與無菌項檢測，檢測結(jié)果與0天的檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，結(jié)果見表1及表2。表1布洛芬氯化鈉注射液加速試驗結(jié)果(一)(40°C)批號時間(月)外觀色澤酸度可見異物有關(guān)物質(zhì)(％)單個總和0903120無色澄明液體7.4符合規(guī)定0.090.251無色澄明液體7.3符合規(guī)定0.080.272無色澄明液體7.4符合規(guī)定0.080.293無色澄明液體7.3符合規(guī)定0.080.296無色澄明液體7.3符合規(guī)定0.090.30表2布洛芬氯化鈉注射液加速試驗結(jié)果(二)(40°C)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求布洛芬的靜脈給藥制劑，其中含有布洛芬、靜脈給藥制劑可接受的輔料、滲透壓調(diào)節(jié)劑以及注射用水。2據(jù)權(quán)利要求l的布洛芬的靜脈給藥制劑，其中所述制劑為布洛芬氯化鈉注射液、布洛芬葡萄糖注射液。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的布洛芬的靜脈給藥制劑，其中所述制劑的滲透壓調(diào)劑劑為氯化鈉或葡萄糖。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的布洛芬的靜脈給藥制劑，其中所述滲透壓調(diào)節(jié)劑用量可由溶液的滲透壓計算得到，溶液的滲透壓范圍為人體可耐受的0.5-3個等滲度。5.制備權(quán)利要求l-4項任一項的布洛芬的靜脈給藥制劑的方法，其包括以下步驟a在配料罐中加入注射用水，加入配料量的輔料及布洛芬；b.攪拌下，用堿調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值6.59.0，加注射用水至所需量，加入針用活性炭攪拌，鈦棒脫炭，再經(jīng)微孔濾膜精濾；c.中間體檢測合格后，開始灌裝；d.將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，熱壓滅菌。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備布洛芬的靜脈給藥制劑的方法，其中所述可靜脈輸注的堿調(diào)節(jié)劑為無機(jī)堿或有機(jī)堿。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備布洛芬的靜脈給藥制劑的方法，其中所述可靜脈輸注的堿調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、精氨酸、賴氨酸或組氨酸。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備布洛芬的靜脈給藥制劑的方法，其中所述的針用活性炭的濃度為0.01%-0.2%。全文摘要本發(fā)明提供一種鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液及其制備方法，該注射液的制備方法包括以下幾步a在配料罐中加入注射用水，加入配料量的輔料及布洛芬；b.攪拌下，用堿調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值6.5～9.0，加注射用水至所需量，加入針用活性炭攪拌，鈦棒脫炭，再經(jīng)微孔濾膜精濾；c.中間體檢測合格后，開始灌裝；d.將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，熱壓滅菌。文檔編號A61K47/26GK101785754SQ20101013006公開日2010年7月28日申請日期2010年3月22日優(yōu)先權(quán)日2010年3月22日發(fā)明者強(qiáng)建華,施維,楊成申請人:陜西合成藥業(yè)有限公司