專利名稱：燈盞花素滴丸及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉一種能治療心腦血管疾病的燈盞花素藥物滴丸及其制備方法。
本發(fā)明的背景技術(shù)由于生活水平的提高，好多疾病也隨之而來威脅著人類的健康，例如心腦血管疾病具有發(fā)病急、來勢兇猛的特點(diǎn)，每年都有大量患者死于心腦血管疾病，有的患者致殘，甚至失去生活能力，嚴(yán)重影響了人類生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)，，特別是我國人口老齡化進(jìn)程的加快，心腦血管疾病的危害性亦必然日益突出，有效防治心腦血管疾病已成為醫(yī)藥衛(wèi)生工作者的一項(xiàng)重要課題，越來越引起國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的重視。
燈盞花素是菊科植物短葶飛蓬中提取的黃酮類成分，藥理研究表明，燈盞花素具有改善腦循環(huán)、對(duì)腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用、可顯著改善急性心肌缺血后血小板聚集功能、可降低血流變學(xué)指標(biāo)等作用，所以在臨床上得到了大量的應(yīng)用，對(duì)心腦血管疾病的治療起到了積極的作用。
為了更好發(fā)揮燈盞花素的臨床療效，醫(yī)藥工作者對(duì)其制劑進(jìn)行了大量的研究。目前，以燈盞花素為主要原料制成的藥品有燈盞花素片、燈盞花素注射液。由于心腦血管疾病具有發(fā)病急、來勢兇猛的特點(diǎn)，所以一般的常用劑型如片劑不能達(dá)到迅速起效的作用，而注射劑雖然起效迅速，但使用不方便，且會(huì)給患者帶來一定的痛苦，所以需要提供一種能迅速起效且使用方便、耐受性好的制劑來解決上述問題。滴丸作為一種新型制劑在臨床上得到了越來越多的應(yīng)用，它所制成的藥物制劑不僅起效快，服用方便，而且工藝簡單，值得推廣。我們對(duì)現(xiàn)有劑型進(jìn)行了改革，以利于更好地發(fā)揮燈盞花素的療效，并使其更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容(一)劑型選擇依據(jù)目前，以燈盞花素為主要原料制成的藥品有燈盞花素片、燈盞花素注射劑，主要是用于心腦血管疾病的治療。心腦血管疾病有時(shí)發(fā)病急，來勢猛，一般的常用劑型如片劑不能達(dá)到迅速起效的作用，而注射劑雖然起效迅速，但使用不方便，且會(huì)給患者帶來一定的痛苦，所迅速起效的作用，而注射劑雖然起效迅速，但使用不方便，且會(huì)給患者帶來一定的痛苦，所以需要提供一種能迅速起效且使用方便、耐受性好的制劑來解決上述問題.，滴丸作為一種新型制劑在臨床上得到了越來越多的應(yīng)用，它所制成的藥物制劑不僅起效快，服用方便，而且工藝簡單，值得推廣.滴丸劑作為一種新型制劑在臨床上得到了越來越多的應(yīng)用，它所制成的藥物制劑不僅起效快，服用方便，適用于類似心腦血管疾病病等急癥的治療。
滴丸劑可以含服，不僅方便了用藥，藥物也可以通過口腔粘膜直接吸收，提高療效。
(二)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定除按《中國藥典》2000年版一部滴丸劑項(xiàng)下所規(guī)定的重量差異限度，溶散時(shí)限等項(xiàng)目外，制定了藥物滴丸的薄層色譜鑒別。同時(shí)新增了HPLC測定樣品中燈盞花乙素的含量。
(三)初步穩(wěn)定性研究從2002年5月開始留樣觀察，并按臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和衛(wèi)生學(xué)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，結(jié)果表明，該制劑在室溫自然條件下質(zhì)量穩(wěn)定。
(四)藥效學(xué)研究燈盞花素具有廣泛的生理活性，近年來應(yīng)用燈盞化素治療腦血管、心血管疾病的藥理研究(1)燈盞花素對(duì)腦循環(huán)有影響，取家兔10只，雌雄不拘，分對(duì)照組和燈盞化素組，每組5只，由兔靜脈注射碘標(biāo)記血清蛋白10微居里，使其瞬即進(jìn)入，經(jīng)右心轉(zhuǎn)入循環(huán)后至腦血池.體外閃爍計(jì)數(shù)器記錄放射性進(jìn)入腦血池的時(shí)間。正常對(duì)照組5.1秒，燈盞化素組4.2秒?？梢姛舯K化素有改善腦循環(huán)作用。(2)燈盞花素對(duì)腦血流量有影響，取家兔9只，分為三組，每組4只。分別為乙酰膽堿組、燈盞化素組和生理鹽水組。測定用藥前后腦血流量的變化，取其平均值，乙酰膽堿組10mg/kg，腦血流量增加63％，燈盞花素10mg/kg，腦血流量增加13％，生理鹽水組腦血流量無明顯變化。燈盞化素組與生理鹽水對(duì)照組相比，腦血流量有顯著變化。(3)燈盞花素在擴(kuò)張血管、改善腦循環(huán)的同時(shí)，還可通過提高腦組織SOD、GSH-PX和CAT活性，減輕腦組織的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制腦水腫形成，并保護(hù)腦組織Na+，K+-ATP酶活性，對(duì)腦缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。(4)藥物滴丸可改善急性心肌缺血后血小板聚集功能。(5)靜點(diǎn)燈盞花素可降低血流變學(xué)指標(biāo)。
(五)急性毒性試驗(yàn)研究預(yù)試驗(yàn)結(jié)果表明，藥物滴丸原料的LD50值測不出，只能做其最大給藥量試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)采用昆明種小鼠20只，體重18-20g，雌雄各半。以最大給藥體積0.8ml/20g體重，最大給藥濃度(0.6mg/ml)一次灌胃給予小鼠藥物滴丸原料248.4mg/kg，相當(dāng)于臨床70kg人每公斤體重日用量的414倍以上，連續(xù)觀察一周，未見任何毒性反應(yīng)癥狀和死亡情況，表明藥物滴丸毒性甚小、安全。
(六)長期毒性試驗(yàn)研究對(duì)大鼠的長期毒性試驗(yàn)分高(42mg燈盞花素滴丸/kg)，中(21mg燈盞花素滴丸/kg)、低(9mg燈盞花素滴丸/kg)三個(gè)劑量組，分別相當(dāng)于70kg人臨床日用藥量的70倍、35倍及15倍。空白對(duì)照組給藥等體積輔料(含PEG4000、PEG6000)蒸餾水灌胃，每天給藥一次，連續(xù)給藥90天，給藥期間注意觀察動(dòng)物活動(dòng)、毛色糞便、進(jìn)食、體重變化等情況。給藥90天后，禁食不禁水12小時(shí)，進(jìn)行血液學(xué)、血液生化學(xué)、病理組織學(xué)檢查，給藥高、中、低劑量組與空白對(duì)照組比較均未見顯著性差異，經(jīng)過45天的恢復(fù)期觀察，重復(fù)上述檢查，亦未發(fā)現(xiàn)明顯的后遺和繼發(fā)毒副作用。表明藥物滴丸毒性甚小，臨床應(yīng)用安全可靠。
(七)制備工藝研究在現(xiàn)有技術(shù)中可以用各種方法制備滴丸，考察了各種賦形劑如明膠、PEG等對(duì)崩解的影響，考察了冷凝劑對(duì)成型的影響，最后選定用PEG4000、PEG6000作為賦形劑，用液體石蠟作為冷凝劑，發(fā)現(xiàn)采用PEG4000、PEG6000就能達(dá)到所預(yù)期的目標(biāo)。經(jīng)考察，最優(yōu)選的制備方法如下(但本發(fā)明并不僅限于該最優(yōu)選的制備方法)將PEG4000、PEG6000至于80-85℃的水浴中加熱至熔融，加入燈盞花乙素藥物藥粉，混合均勻，將其溫度維持在75℃，滴嘴與液面保持4-8cm，優(yōu)選6cm的距離，以18-22d/min的速度，優(yōu)選20d/min的速度將該混合物滴入到液體石蠟中(0-5℃)，干燥，即得。
其中使用的滴丸機(jī)的滴嘴內(nèi)徑為2-3mm，優(yōu)選2.5mm。制得的滴丸的丸重在30～50mg之間，每丸中的藥物含量為組合物總重量的13～16％，滴丸中的PEG4000的含量為滴丸總重量的52～37％。滴丸中的PEG6000的含量為滴丸總重量的35～47％。
用本法制得的滴丸圓整光滑，丸重差異小，并且崩解時(shí)間短，起效快。
現(xiàn)用如下的實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不僅限于該實(shí)施例。
本發(fā)明的


圖1是燈盞花素滴丸的制備工藝流程圖。
實(shí)施例實(shí)施例1配方燈盞花素 6gPEG4000 20gPEG6000 14g制成1000粒[制法]將燈盞花素粉成細(xì)粉，備用?；|(zhì)PEG4000、PEG6000置80-85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細(xì)粉，混合均勻，將混合物的溫度保持在75℃，以18-22d/min的速度滴入溫度維持在0-5℃的液體石蠟中，保持滴距4-8cm，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
每丸含燈盞花素6mg?？诜?，一次7丸，一日3次。該制劑能活血化瘀，通絡(luò)止痛。用于中風(fēng)后遺癥，冠心病，心絞痛。
實(shí)施例2配方燈盞花素 7gPEG4000 24gPEG6000 19g制成1000粒制法同上。
實(shí)施例3配方燈盞花素 5gPEG4000 14gPEG6000 11g
制成1000粒制法同上。
實(shí)施例4配方燈盞花素 6gPEG4000 18gPEG6000 16g制成1000粒制法同上。
實(shí)施例5配方燈盞花素 7gPEG4000 23gPEG6000 20g制成1000粒制法同上。
權(quán)利要求
1.一種燈盞花素藥物滴丸，其特征在于該滴丸是由燈盞花素、PEG4000和PEG6000所制成的滴丸。
2.一種如權(quán)利要求1所述的滴丸，其特征在于所說的滴丸的丸重為30～50mg。
3.一種如權(quán)利要求1或2所述的藥物滴丸，其特征在于在所說的滴丸中包含的燈盞花素的量為組合物總重量的13-16％，包含的PEG4000的含量為滴丸總重量的52～37％，包含的PEG6000的含量為滴丸總重量的35～47％。
4.一種如權(quán)利要求1所述的滴丸，其特征在于所說的滴丸是用如下的方法進(jìn)行制備的將燈盞花素粉成細(xì)粉，基質(zhì)PEG4000、PEG6000置80-85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細(xì)粉，混合均勻，將混合物的溫度保持在75℃，以18-22d/min的速度滴入溫度維持在0-5℃的液體石蠟中，保持滴距4-8cm，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
5.如權(quán)利要求4所述的滴丸，其中所說的滴速為20d/min，滴距為6cm。
6.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的滴丸，其特征在于該滴丸是口服，一次7丸，一日三次。
7.一種制備如權(quán)利要求1所述滴丸的方法，該方法包括將燈盞花素粉成細(xì)粉，基質(zhì)PEG4000、PEG6000置于80-85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細(xì)粉，混合均勻，將混合物的溫度保持在75℃，以一定的速度滴入溫度維持在0-5℃的液體石蠟中，保持4-8cm的滴距，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
8.一種如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于燈盞花素細(xì)粉與熔融的PEG4000、PEG6000的混合物是以18-22d/min的速度滴入液體石蠟中的。
9.一種如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于燈盞花素細(xì)粉與熔融的PEG4000、PEG6000的混合物是以20d/min的速度滴入液體石蠟中的。
10.一種如權(quán)利要求7至9中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所說的滴距為6cm。
全文摘要
一種燈盞花素滴丸和一種制備該滴丸的方法，該滴丸包含燈盞花素和PEG4000、PEG6000。所說的方法是將燈盞花素粉成細(xì)粉，基質(zhì)PEG4000、PEG6000置80－85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細(xì)粉，混合均勻，保持溫度在75℃，以18－22d/min的速度滴入液體石蠟中(0－5℃)，保持滴距4－8cm，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1531929SQ0312090
公開日2004年9月29日 申請(qǐng)日期2003年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月25日
發(fā)明者成彥武, 王龍虎 申請(qǐng)人:北京華邈中藥工程技術(shù)開發(fā)中心