專利名稱：一種含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物。
背景技術(shù)：
高血壓病的發(fā)生由交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)、腎性水鈉潴留及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活等多種因素參與，現(xiàn)有的降壓藥物只能針對某一種發(fā)病機(jī)制起作用，而且任何一種降壓藥物的降壓有效率只不過25% -50%，為達(dá)到有效地控制血壓，70%的高血壓患者需要聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物。2007年歐洲高血壓學(xué)會(ESH)/歐洲心臟學(xué)會(ESC)高血壓指南指出初始血壓為2、3級高血壓，以及血壓在正常值，但心血管危險(xiǎn)高或極高的患者，應(yīng)該首選兩種藥物小劑量聯(lián)合治療，起始治療采用兩種藥物聯(lián)合治療的益處如下(1)聯(lián)合治療時，兩種藥物均使用小劑量，避免了應(yīng)用單藥全劑量時出現(xiàn)的不良反應(yīng)；對于血壓非常高的患者，聯(lián)合治療可以避免尋找有效單藥治療的徒勞，或減少器官損傷；(3)可將兩種藥物制成一個藥片，簡化治療并提高了患者對治療的依從性；(4)聯(lián)合兩種藥物起始治療，可使患者血壓盡早達(dá)標(biāo)。厄貝沙坦是一種新型血管緊張素II受體(ATI型)拮抗劑，通過拮抗血管緊張素II與ATl受體的結(jié)合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。氫氯噻嗪是一類利尿劑，主要抑制遠(yuǎn)端小管前段和近端小管(作用較輕)對氯化鈉的重吸收，從而起到降壓作用。ARB聯(lián)合利尿劑可以減少血容量，兩者療效互補(bǔ)，利尿劑還可延長ARB的作用時間，ARB能減輕或抵消利尿劑引起的血鉀下降等一系列不良反應(yīng)。厄貝沙坦/氫氯噻嗪復(fù)方制劑具有降壓效果迅速、平穩(wěn)、顯著等良好的藥動學(xué)效應(yīng)，比其中任何單一藥物的降壓作用都更有效。目前上市的厄貝沙坦氫氯噻嗪復(fù)方制劑規(guī)格包括(I)厄貝沙坦150mg/氫氯噻嗪12. 5mg ； (2)厄貝沙 坦75mg/氫氯噻嗪6. 25mg ； (3)厄貝沙坦300mg/氫氯噻嗪12. 5mg。另夕卜，有關(guān)厄貝沙坦氫氯噻嗪聯(lián)合治療高血壓的文獻(xiàn)很多。以下文獻(xiàn)報(bào)道了厄貝沙坦與氫氯噻嗪以12:1的重量比進(jìn)行聯(lián)合用藥治療高血壓《中國當(dāng)代醫(yī)藥》2012年19卷12期，題名為“厄貝沙坦、氫氯噻嗪聯(lián)合治療原發(fā)性高血壓的療效觀察”;《中國醫(yī)藥指南》2012年10卷8期，題名為“厄貝沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪應(yīng)用治療原發(fā)性高血壓的效果評價”。以下文獻(xiàn)報(bào)道了厄貝沙坦與氫氯噻嗪以6:1的重量比進(jìn)行聯(lián)合用藥治療高血壓《山東醫(yī)藥》2011年51卷29期，題名為“厄貝沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療輕中度高血壓74例療效觀察”。以下文獻(xiàn)報(bào)道了厄貝沙坦與氫氯噻嗪以20:1的重量比進(jìn)行聯(lián)合用藥治療高血壓《中國現(xiàn)代醫(yī)生》2011年49卷11期，題名為“厄貝沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療重度高血壓的療效分析”。綜上所述，雖然目前已經(jīng)有很多文獻(xiàn)報(bào)道厄貝沙坦與氫氯噻嗪的聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同降壓療效，然而所有文獻(xiàn)均是采用厄貝沙坦與小劑量氫氯噻嗪的聯(lián)合應(yīng)用報(bào)道，尚沒有氫氯噻嗪聯(lián)合小劑量厄貝沙坦的用藥報(bào)道，更沒有文獻(xiàn)報(bào)道氫氯噻嗪聯(lián)合小劑量厄貝沙坦可用于降低高血壓患者血清C反應(yīng)蛋白(CRP)升高的風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
為了在治療高血壓的同時減輕糖耐量的受損，預(yù)防胰島素抵抗，以及降低血清CRP升高的風(fēng)險(xiǎn)，本發(fā)明的目的在于通過大量動物實(shí)驗(yàn)研究，提供一種含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的—種含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，包括活性成分和藥用輔料，所述活性成分由厄貝沙坦和氫氯噻嗪按1:1. 3-10的重量比組成。優(yōu)選地，所述含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，其中的活性成分由厄貝沙坦和氫氯噻嗪按1:1. 5-5的重量比組成。優(yōu)選地，所述含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，其中的活性成分由厄貝沙坦和氫氯噻嗪按1:2的重量比組成。優(yōu)選地，所述含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，由活性成分和藥用輔料通過濕法制粒制備成片劑或膠囊，所述藥用輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，其中的填充劑選自以下的一種或多種淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、環(huán)糊精、微晶纖維素和蔗糖。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，其中的崩解劑選自以下的一種或多種羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，其中的粘合劑選自以下的一種羥丙甲基纖維素溶液、聚維酮溶液、乙醇溶液和淀粉漿。

進(jìn)一步優(yōu)選地，所述含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，其中的潤滑劑選自以下的一種或多種硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著進(jìn)步(1)具有顯著減輕糖耐量受損，預(yù)防胰島素抵抗的生物活性。(2)預(yù)防高血壓患者的C反應(yīng)蛋白水平的升高，降低未來各種心血管發(fā)病率和死亡率，對高血壓患者的預(yù)后具有非常好的改善作用。
具體實(shí)施例方式以下通過部分最佳實(shí)施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1厄貝沙坦50g
氫氯噻嗪]00g
微晶纖維素45g
淀粉15g
羧甲基淀粉鈉20g
硬脂酸鎂2g
5%PVP的無水乙醇溶液適量制備工藝先將氫氯噻嗪和淀粉放入研缽中研磨混合均勻，依次加入羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素混合均勻，最后加入厄貝沙坦混勻，用5%PVP的無水乙醇溶液作粘合劑制濕顆粒，40°C干燥，整粒，加·入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實(shí)施例2
厄貝沙坦30g
氫氣噻嗪IOOg
乳糖25g
微晶纖維素66g
交聯(lián)聚維_15g
10%淀粉漿適量
硬脂酸鎂1.5g制備工藝將處方中的厄貝沙坦、氫氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮分別過100目篩，混勻、加10%淀粉漿適量制粒，60°C以下烘干，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實(shí)施例3
厄貝沙坦15g
氫氯噻嗪IOOg
淀粉70g
甘露醇30g
L-HPC20g
10%淀粉漿適量
硬脂酸鎂2g制備工藝
將處方中的厄貝沙坦、氫氯噻嗪、淀粉、甘露醇和L-HPC分別過100目篩，混勻、力口10%淀粉漿適量制粒，50°C以下烘干，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實(shí)施例4
厄貝沙圯50g
S1氯噻嗪ioog
預(yù)膠化淀粉60g
β -環(huán)糊精16g
梭甲基淀粉納IOg
微粉硅膠1.Og
5%PVP的無水乙醇溶液適量制備工藝先將厄貝沙坦和環(huán)糊精放入研缽中研磨混合均勻，依次加入羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉混合均勻，最后加入奧美沙坦混勻，用5%PVP的無水乙醇溶液作粘合劑制粒，40°C干燥，整粒，加入微粉硅膠混勻，壓片，即得。實(shí)施例5
厄貝沙坦75g
氫氣噻嗪IOOg
P -環(huán)糊精20g
微晶纖維素80g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25g
5%PVP的無水乙醇溶液適量制備工藝先將厄貝沙坦與環(huán)糊精混合均勻，然后加入氫氯噻嗪、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過16目篩后混合均勻。混合物用5%聚維酮乙醇溶液制粒，干燥，整粒，分裝膠囊殼，即得。實(shí)施例6厄貝沙坦氫氯噻嗪復(fù)方對高血壓模型大鼠的影響通過大量動物實(shí)驗(yàn)研究，我們意外地發(fā)現(xiàn)，將低劑量厄貝沙坦與氫氯噻嗪聯(lián)合用于高血壓模型大鼠的長期治療，最終可以減輕大鼠糖耐量的受損，預(yù)防胰島素抵抗，以及降低血清CRP升高的風(fēng)險(xiǎn)。其中一個實(shí)驗(yàn)如下將厄貝沙坦和氫氯噻嗪用適量純化水和溶脹的羧甲基纖維素鈉配成混懸液，劑量分別如下模型組藥同體積的羧甲基纖維素鈉混懸液；復(fù)方I組藥15mg/ (kg. d)厄貝沙坦+2. 5mg/ (kg. d)氫氯噻嗪復(fù)方II組藥5mg/ (kg. d)厄貝沙坦+IOmg/ (kg. d)氫氯噻嗪復(fù)方III組藥2mg/ (kg. d)厄貝沙坦+IOmg/ (kg. d)氫氯噻嗪8周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)共60只，隨機(jī)分為4組，每組15只，分別給予模型組藥、復(fù)方I組藥、復(fù)方II組藥、復(fù)方III組藥，各組大鼠均灌胃給藥，持續(xù)10周。(I)復(fù)方對SHR大鼠血壓的影響分別在第2、6、8、10周進(jìn)行一次尾動脈收縮壓測定，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用Excel系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(見表I)。結(jié)果表明，自6周末起，復(fù)方I組、復(fù)方II組與模型組比較有顯著性差異(P < O. 05)或極顯著性差異(P < O. 01);在給藥10周末后，復(fù)方各組與模型組比較均有顯著性差異(P < O. 05或P < O. 01)。這說明從長期治療來看，這說明本發(fā)明將低劑量厄貝沙坦與氫氯噻嗪聯(lián)合應(yīng)用具有一定的降壓效果。另外，復(fù)方II組、復(fù)方III組不及復(fù)方I組的降血壓療效(P < O. 05)。表I復(fù)方對SHR大鼠血壓的影響(kPa)
權(quán)利要求
1.一種含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，包括活性成分和藥用輔料，其特征在于所述活性成分由厄貝沙坦和氫氯噻嗪按1:1. 3-10的重量比組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，其特征在于所述活性成分由厄貝沙坦和氫氯噻嗪按1:1. 5-5的重量比組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，其特征在于所述活性成分由厄貝沙坦和氫氯噻嗪按1:2的重量比組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，其特征在于由所述活性成分和藥用輔料通過濕法制粒制備成片劑或膠囊，所述藥用輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，其特征在于所述的填充劑選自以下的一種或多種淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、環(huán)糊精、微晶纖維素和蔗糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，其特征在于所述的崩解劑選自以下的一種或多種羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，其特征在于所述的粘合劑選自以下的一種羥丙甲基纖維素溶液、聚維酮溶液、乙醇溶液和淀粉漿。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，其特征在于所述的潤滑劑選自以下的一種或多種硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含厄貝沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物，由活性成分和藥用輔料通過濕法制粒制備成片劑或膠囊，所述活性成分由厄貝沙坦和氫氯噻嗪按1:1.3-10的重量比組成，所述藥用輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。本發(fā)明具有減輕糖耐量受損，預(yù)防胰島素抵抗的生物活性，同時可以預(yù)防高血壓患者的C反應(yīng)蛋白水平的升高，降低未來各種心血管發(fā)病率和死亡率，對高血壓患者的預(yù)后具有非常好的改善作用。
文檔編號A61K31/4184GK103040841SQ20131000647
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月9日
發(fā)明者袁紅波, 章曉驊 申請人:南京正大天晴制藥有限公司