專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療風(fēng)寒濕痹癥疼痛的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療風(fēng)寒濕痹癥疼痛的藥物，具體涉及一種以中草藥為原料制備的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
隨著人類(lèi)社會(huì)的不斷向前發(fā)展和人們生活方式的提高與改變，因風(fēng)、寒、濕、熱之邪54所致的疾病患者迅速增加，尤其在發(fā)展中國(guó)家，患者人數(shù)更是呈現(xiàn)流行勢(shì)態(tài)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年有120萬(wàn)人因此而致殘。該類(lèi)論疾病是僅次于癌癥、艾茲病、心腦血管疾病之后優(yōu)先考慮之癥，在中醫(yī)學(xué)上由風(fēng)、寒、濕、熱等外邪侵襲人體，閉阻經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢所導(dǎo)致的中醫(yī)稱(chēng)之為痹證，他可使人體肌肉、關(guān)節(jié)、經(jīng)絡(luò)痹阻，出現(xiàn)皮膚淤斑、關(guān)節(jié)周?chē)Y(jié)節(jié)、關(guān)節(jié)腫大、屈伸不利等癥，有將因痹證之邪所致的疾病稱(chēng)為“不死的癌癥”，嚴(yán)重影響人們的身體和生活質(zhì)量。
古代醫(yī)家很早就對(duì)本病作了詳細(xì)的觀(guān)察和記載，《素問(wèn)-痹論篇》對(duì)本病的病因、發(fā)病原理、征候分類(lèi)及其演變等內(nèi)容均有論述，奠定了中醫(yī)對(duì)痹證認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)。如論病因說(shuō)“所謂痹者，各以其時(shí)，重感于風(fēng)寒濕之氣也”。
痹證的發(fā)生主要是由于正氣不足，感受風(fēng)、寒、濕、熱之邪所致。素體虛弱，正氣不足，腠理不密，衛(wèi)外不固，是引起痹證的內(nèi)在因素。因其易受外邪侵襲，風(fēng)寒濕邪，侵襲人體由于居處潮濕、涉水冒雨、氣候劇變、冷熱交錯(cuò)等原因，以致風(fēng)寒濕邪乘虛侵襲人體，注于經(jīng)絡(luò)，留于關(guān)節(jié)，使氣血痹阻而為痹證。西醫(yī)稱(chēng)之為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等疾病。由于感邪偏盛的不同，臨床表現(xiàn)也就有所差別，以風(fēng)性善行而數(shù)變，故痹痛游走不定而成行痹；寒氣凝澀，使氣血凝滯不通，故疼痛劇烈而成痛痹；濕性粘滯重著，故使肌膚，關(guān)節(jié)麻木、重著，痛有定處而成痹。另因感受熱邪，或郁久化熱，感受風(fēng)熱之邪，與濕相并，而致風(fēng)濕熱合邪為患。素體陽(yáng)盛或陰虛有熱，感受外邪之后易從熱化，因風(fēng)寒濕痹日舊不愈，邪留經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)，郁而化熱，以致出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅腫疼痛、發(fā)熱等癥，而形成熱痹。痹證日久，容易出現(xiàn)以下三種病理變化一是風(fēng)寒濕痹或熱痹日久不愈，氣血運(yùn)行不暢日甚，淤血痰濁阻痹經(jīng)絡(luò)，可出現(xiàn)皮膚淤斑、關(guān)節(jié)周?chē)Y(jié)節(jié)、關(guān)節(jié)腫大、屈伸不利等癥；二是病久使氣血傷耗，因而呈現(xiàn)不同程度的氣血虧虛的癥候；三是痹證日久不愈，復(fù)感于邪。病邪有經(jīng)絡(luò)而病及臟腑，出現(xiàn)臟腑的痹癥候。
治療痹證的基本原則是祛風(fēng)、散寒、除濕、清熱以及舒經(jīng)通絡(luò)，根據(jù)病邪的偏盛而韻情更用。行痹以祛風(fēng)為主，兼用散寒除濕，佐以養(yǎng)血；痛痹以溫經(jīng)散寒為主兼以祛風(fēng)除濕；著痹以除濕為主，兼用祛風(fēng)散寒，佐以健脾；熱痹以清熱為主，兼用祛風(fēng)除濕。痹證日久則應(yīng)根據(jù)正氣虧損的不同采用益氣養(yǎng)血、補(bǔ)養(yǎng)肝腎，扶正祛邪，標(biāo)本兼顧。治療此類(lèi)疾病的藥物繁多，基本上分為4類(lèi)①非甾體類(lèi)抗炎約；②慢作用抗風(fēng)濕藥；③糖皮質(zhì)激素；④生物制劑。其中①和③類(lèi)因起效快又稱(chēng)快作用藥。非甾體類(lèi)抗炎藥代表藥物有阿司匹林、芬必得、扶他林等；作用慢抗風(fēng)濕藥又分為改變病情藥和細(xì)胞毒藥，前者包括抗瘧藥、青霉胺、柳氮磺胺吡啶和雷公藤等，后者包括氨甲喋呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A等，這類(lèi)藥物起效需1～3個(gè)月。糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)的松、地塞米松等，其抗炎作用在所有藥物中最強(qiáng)，但不能阻止類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病情進(jìn)展和關(guān)節(jié)破壞，而且長(zhǎng)期應(yīng)用有明顯的副作用，危害不小于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎本身。而中醫(yī)治療風(fēng)濕痹證具有悠久的歷史，從古至今逐漸形成了完整的理論體系，歷代醫(yī)家創(chuàng)制了豐富有效的治療方藥，成為當(dāng)今風(fēng)濕痹證病學(xué)家的寶貴資源。臨床上常采用內(nèi)服外治相結(jié)合的方法，內(nèi)服可起到祛風(fēng)散寒除濕、活血通絡(luò)、扶正氣、調(diào)理臟腑陰陽(yáng)的目的，再配合外治可迅速消腫止痛，從而標(biāo)本同治，控制病情。因地因時(shí)因人治療，體現(xiàn)了個(gè)體化治療的特點(diǎn)；中藥藥效作用溫和而持久，毒副作用較少，患者接受長(zhǎng)程治療的耐受性較好；復(fù)方中藥通過(guò)多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮整合調(diào)節(jié)作用，可以針對(duì)風(fēng)濕痹證病的多個(gè)病理環(huán)節(jié)進(jìn)行整體治療；可以改善患者的一般狀況，增強(qiáng)體質(zhì)，延緩病情發(fā)展，預(yù)防和改善骨質(zhì)破壞，提升患者的生活質(zhì)量。由于中草藥藥性平和，副作用小，深受風(fēng)濕痹證病等慢性疾病患者使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種療效好、見(jiàn)效快且無(wú)明顯毒副作用的治療風(fēng)寒濕痹癥疼痛的藥物。
本發(fā)明的另一目的在于提供該藥物的制備方法。
本發(fā)明提供一種治療風(fēng)寒濕痹癥疼痛的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑祖師麻135～145雞血藤15～18 木瓜13.5～14.5 五加皮13.5～14.5防風(fēng)13.5～14.5獨(dú)活13.5～14.5秦艽13.5～14.5 羌活13.5～14.5制川烏13.5～14.5 伸筋草13.5～14.5 川牛膝18～18.5 纈草13.5～14.5威靈仙13.5～14.5 當(dāng)歸18～19甘草18～19 麝香0.45～0.46。
上述用于治療風(fēng)寒濕痹癥疼痛的藥物，可以制成藥劑學(xué)上所說(shuō)的各種劑型，如丸劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑或散劑、膏劑。
將上述重量配比的原料制成本發(fā)明丸劑的方法，包括以下步驟(1)、取木瓜、防風(fēng)、獨(dú)活、羌活、當(dāng)歸五味藥材，70℃以下干燥，粉碎成細(xì)粉，取麝香研細(xì)，與上述細(xì)粉配研均勻，過(guò)篩；(2)、取祖師麻、雞血藤、五加皮、秦艽、制川烏、伸筋草、川牛膝、纈草、威靈仙、甘草10味藥材，裝袋，加水浸泡12h以上，水煎煮三次，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.35，得浸膏，冷卻；(3)、取上述研勻細(xì)粉與濃縮浸膏混合均勻，真空減壓干燥后，粉碎成細(xì)粉，加入粘合劑或濕潤(rùn)劑，制得丸劑。
本發(fā)明藥方合理，嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)，為行之有效的中藥配方。本方遵循中醫(yī)對(duì)痹證辯證治療規(guī)律，特別提出，標(biāo)本兼治，扶正祛邪，全程治療的理念。方中祖師麻為辛熱之品，具有祛風(fēng)除濕，止痛散瘀，散寒止痛功效，《陜西中藥志》“止痛，血散，補(bǔ)血，有麻醉性。用于跌打損傷，周身疼痛，頭痛，心胃痛，腰腿痛。又治四肢麻木?！摈晗銥榛钛ń?jīng)，消腫止痛，開(kāi)竅醒神圣藥，《綱目》“開(kāi)經(jīng)絡(luò)，通諸竅，透肌骨……?！倍咄瑸榫帲_(dá)到互補(bǔ)。羌活、獨(dú)活、散風(fēng)除濕，通絡(luò)止痛，再配川烏、威靈仙具有祛風(fēng)、散寒、除濕止痛之效為臣藥。佐以雞血藤、當(dāng)歸、木瓜祛風(fēng)活經(jīng)絡(luò)，化濕止疼痛他，再加伸筋草、川牛膝、五加皮、秦艽、等祛風(fēng)祛風(fēng)濕，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋健骨，養(yǎng)血活血，解肌止痛，并有治風(fēng)只先治血，血行風(fēng)自滅之意。甘草調(diào)和諸藥、補(bǔ)虛用為使藥，共奏治愈本病之目的。
本發(fā)明藥物具有祛風(fēng)散寒除濕，活血通絡(luò)止痛之功效。主治因風(fēng)寒濕痹癥而引起的周身疼痛，四肢麻木，腰膝酸痛等癥。癥見(jiàn)肢體關(guān)節(jié)疼痛，屈伸不利，活動(dòng)不便，苔薄白，脈浮或弦緊。中醫(yī)辨證屬風(fēng)寒濕痹癥疼痛者。臨床試用后，作用迅速，效果顯著，無(wú)不良反應(yīng)。
下面通過(guò)具體實(shí)施方式
及藥效學(xué)研究結(jié)果對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取木瓜140g，防風(fēng)135g，獨(dú)活135g，羌活140g，當(dāng)歸180g，在70℃干燥后，粉碎成細(xì)粉，稱(chēng)取麝香4.5g研細(xì)，再與所粉碎的細(xì)粉配研均勻，用80目篩過(guò)；另取祖師麻1380g，雞血藤150g，五加皮135g，秦艽135g，制川烏135g，伸筋草140g，川牛膝180g，纈草135g，威靈仙135g，甘草185g共10味藥材裝于紗布袋中，放于水煎煮鍋中，加3倍藥材量水浸泡13h，水煎煮三次，加水量分別為10倍、8倍、8倍，煎煮時(shí)間分別為2h、1.5h、1.5h，合并水煎液，過(guò)濾，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25(50℃)，得浸膏，冷卻；取混合過(guò)篩細(xì)粉，均勻加入浸膏中，放于不銹鋼盤(pán)中，真空減壓干燥(80℃)，粉碎成細(xì)粉；取粉碎細(xì)粉加入60％乙醇適量，均勻攪拌，制成軟材，煉藥，制丸，用水泛丸，真空低溫干燥，包糖衣制成1000g，即得本發(fā)明的濃縮丸劑。
實(shí)施例2取木瓜140g，防風(fēng)140g，獨(dú)活135g，羌活140g，當(dāng)歸185g，在70℃干燥后，粉碎成細(xì)粉，稱(chēng)取麝香4.6g研細(xì)，再與所粉碎的細(xì)粉配研均勻，用80目篩過(guò)；另取祖師麻1380g，雞血藤150g，五加皮135g，秦艽140g，制川烏140g，伸筋草140g，川牛膝185g，纈草140g，威靈仙140g，甘草185g，共10味藥材裝于紗布袋中，放于水煎煮鍋中，加3倍藥材量水浸泡13h，水煎煮三次，加水量分別為10倍、8倍、8倍，煎煮時(shí)間分別為2h、1.5h、1.5h，合并水煎液，過(guò)濾，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.32(50℃)，得浸膏，冷卻；取混合過(guò)篩細(xì)粉，均勻加入浸膏中，放于不銹鋼盤(pán)中，真空減壓干燥(80℃)，粉碎成細(xì)粉；取粉碎細(xì)粉加入60％乙醇適量，均勻攪拌，制成軟材，煉藥，制丸，用水泛丸，真空低溫干燥，包糖衣制成1000g，即得本發(fā)明的濃縮丸劑。
藥效學(xué)研究本發(fā)明提供的是一種治療風(fēng)寒濕痹癥疼痛的天然藥物，為證明其治療效果，發(fā)明者使用按上述實(shí)施例提供的方法制備得到的濃縮丸劑(以下稱(chēng)為祛風(fēng)息痛丸)進(jìn)行了藥效學(xué)試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如下
1.試驗(yàn)?zāi)康挠^(guān)察祛風(fēng)息痛丸對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎、實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)腫脹、棉球肉芽腫生長(zhǎng)及組胺致毛細(xì)血管通透性增加的作用，觀(guān)察祛風(fēng)息痛丸對(duì)小鼠腹腔注射醋酸疼痛及熱板法疼痛的影響。
2.試驗(yàn)材料2.1受試藥物祛風(fēng)息痛丸為糖衣濃縮丸，去糖衣后呈棕褐色，素丸每10丸重3.0g，相當(dāng)于生藥3.0g。本試驗(yàn)中所用為祛風(fēng)息痛丸成丸前藥粉，為棕褐色粉末，1.0g藥粉與1.0g祛風(fēng)息痛丸含生藥量相同，由山西康意制藥有限公司提供，批號(hào)040101。用前用蒸餾水配制為適當(dāng)濃度的混懸液。
2.2陽(yáng)性藥物追風(fēng)透骨丸紅褐色水蜜丸，每10丸重1g，廣州敬修堂藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)C05119。
2.3其他藥物與試劑Freund’s完全佐劑(美國(guó)Sigma公司)，甲醛(石家莊市有機(jī)化工廠(chǎng)，批號(hào)20040210)，青霉素G鉀鹽及硫酸鏈霉素混合液(每毫升含青霉素800u，鏈霉素650u)，組胺(上海麗珠東風(fēng)生物技術(shù)有限公司，批號(hào)9712191)，Evans藍(lán)、醋酸等。
2.4動(dòng)物Wistar大鼠，雄性，體重180±20g，由山西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)為醫(yī)動(dòng)字第070101號(hào)。受試大鼠在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)飼養(yǎng)一周后開(kāi)始試驗(yàn)。所用標(biāo)準(zhǔn)塊料由山西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。健康成年昆明種小鼠，日齡為45d，體重為18～22g，由山西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證書(shū)號(hào)為醫(yī)動(dòng)字第070102號(hào)。一般灌胃(ig)給藥前禁食不禁水8h。
2.5實(shí)驗(yàn)儀器TU-1800型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限公司)，BS110型電子天平(德國(guó)Sartorius公司)，501型超級(jí)恒溫器(上海市實(shí)驗(yàn)儀器廠(chǎng))，自制大鼠足跖容積測(cè)量器，打孔器，秒表，定時(shí)器、一次性注射器、試管、試管架、移液器等。
3.方法與結(jié)果3.1動(dòng)物用藥劑量計(jì)算 祛風(fēng)息痛丸臨床人日用量為成年人每日2次，每次4丸，即日用總量為2.4g，按60kg人計(jì)算，人日用劑量約為0.04g/(kg·d)。按體表面積折算大鼠的等效劑量為0.258g/(kg·d)，本試驗(yàn)中設(shè)定祛風(fēng)息痛丸大鼠的低、中、高劑量分別為0.26g/(kg·d)、0.78g/(kg·d)、2.34g/(kg·d)。小鼠的等效劑量為0.364g/(kg·d)，本試驗(yàn)設(shè)祛風(fēng)息痛丸小鼠的低、中、高劑量分別為0.36g/(kg·d)、1.08 g/(kg·d)、3.24g/(kg·d)。
追風(fēng)透骨丸臨床人日用量為成年人每日2次，每次6g，即日用總量為12g，按60kg人計(jì)算，人日用劑量約為0.2g/(kg·d)。按體表面積折算大鼠的等效劑量為1.291g/(kg·d)，本試驗(yàn)中設(shè)定祛風(fēng)息痛丸大鼠的用藥劑量為1.29g/(kg·d)。小鼠的等效劑量為1.818g/(kg·d)，本試驗(yàn)中設(shè)定祛風(fēng)息痛丸小鼠的用藥劑量為1.82g/(kg·d)。
3.2統(tǒng)計(jì)方法試驗(yàn)結(jié)果以x±s表示，用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)各組結(jié)果進(jìn)行方差分析比較；以分組t檢驗(yàn)比較各組間差異的顯著性，以配對(duì)t檢驗(yàn)比較給藥前后差異顯著性，率的統(tǒng)計(jì)方法用χ2檢驗(yàn)。
3.3對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎的作用3.3.1大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型的制備與檢測(cè)將大鼠于乙醚麻醉下，以Freund′s完全佐劑0.1ml注射于右后足墊內(nèi)。致炎前用玻璃容器法測(cè)定每鼠后肢足跖容積(玻璃容積測(cè)量器內(nèi)徑2.5cm，長(zhǎng)6cm，上部帶有側(cè)管，內(nèi)含有中性洗滌劑的水溶液，液面緊靠側(cè)管下緣處。用記號(hào)筆在大鼠后肢踝關(guān)節(jié)周?chē)鲆粯?biāo)記，將大鼠右或左后肢浸入容器，使標(biāo)記與液面重疊，多余的液體自側(cè)管溢出。取出大鼠后肢，可見(jiàn)玻璃容器中液面下降，其下降容積即為足跖容積)。觀(guān)察佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠原發(fā)病變，致炎后6h，12h，18h，24h同法測(cè)定大鼠足跖容積，以致炎前后足容積差為腫脹度(Δml)。第10天后觀(guān)察佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠繼發(fā)性病變，以容積法測(cè)定佐劑注射對(duì)側(cè)的足爪腫脹度，同時(shí)觀(guān)察體重變化、前肢、尾部、耳部病變的發(fā)生率、結(jié)節(jié)數(shù)及其嚴(yán)重程度。病變程度以五級(jí)評(píng)分法表示0無(wú)紅腫；1小趾關(guān)節(jié)稍腫；2趾關(guān)節(jié)和足跖腫脹；3踝關(guān)節(jié)以下足腫脹；4包括踝關(guān)節(jié)在內(nèi)全部足爪腫脹。除致炎側(cè)外，三個(gè)足的積分之和為關(guān)節(jié)總積分，最高為12分。
3.3.2對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠原發(fā)病變的影響雄性Wistar大鼠60只，體重180～200g，隨機(jī)分為6組，每組10只。正常對(duì)照組(正常組)ig生理鹽水3ml/(kg·d)；模型對(duì)照組(模型組)ig生理鹽水3ml/(kg·d)；祛風(fēng)息痛丸低、中、高劑量組分別ig祛風(fēng)息痛丸0.26g/(kg·d)、0.78g/(kg·d)、2.34g/(kg·d)。追風(fēng)透骨丸組(陽(yáng)性藥對(duì)照組)ig追風(fēng)透骨丸1.29g/(kg·d)。每日ig一次，連續(xù)3d，第3天ig后30min，正常對(duì)照組大鼠右后足跖皮內(nèi)注射生理鹽水0.1ml，其余各組大鼠右后足跖皮內(nèi)注射Freund′s完全佐劑0.1ml。致炎后6h，12h，18h，24h以容積法測(cè)定大鼠注射側(cè)足跖容積，計(jì)算足腫脹度(Δml)，并按下式計(jì)算腫脹抑制率(％)。

結(jié)果(表1)為，與正常組比較，模型組大鼠佐劑注射后6h，12h，18h，24h內(nèi)足爪明顯腫脹(P＜0.01)，18h腫脹最明顯，24h有所恢復(fù)。與模型組比較，祛風(fēng)息痛丸0.26g/(kg·d)、0.78g/(kg·d)、2.34g/(kg·d)能顯著抑制佐劑致炎側(cè)足爪的原發(fā)性腫脹度(P＜0.05)，對(duì)18h的腫脹抑制率分別為21.4％，36.8％和65.0％。
表1祛風(fēng)息痛丸ig3d對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠原發(fā)性足腫脹度的影響

aP＜0.05，bP＜0.01，與正常組比較；cP＜0.05，dP＜0.01，與模型組比較eP＜0.05，fP＜0.01，與祛風(fēng)息痛丸低劑量組比較gP＜0.05，hP＜0.01，與祛風(fēng)息痛丸中劑量組比較(分組t檢驗(yàn))。括號(hào)中數(shù)據(jù)為腫脹抑制率(％)。
3.3.3對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠繼發(fā)性病變的作用將實(shí)驗(yàn)3.3.2中大鼠繼續(xù)按組別ig相應(yīng)藥物，每日1次，連續(xù)30d(至注射佐劑后d27)，自注射佐劑后d12開(kāi)始，每3天稱(chēng)體重一次，隔日測(cè)定致炎對(duì)側(cè)足跖容積，計(jì)算腫脹度，同時(shí)觀(guān)察前肢、尾部、耳部病變的發(fā)生率、結(jié)節(jié)數(shù)，并對(duì)多發(fā)性關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分。停藥后繼續(xù)觀(guān)察3d，然后處死動(dòng)物，稱(chēng)胸腺、脾臟重量，計(jì)算臟器指數(shù)(mg/100g體重)。
結(jié)果為，與正常組相比，模型組大鼠于致炎后第12天開(kāi)始出現(xiàn)繼發(fā)反應(yīng)，第18天最為明顯，主要表現(xiàn)為注射佐劑對(duì)側(cè)(左后肢)足跖腫脹，前肢關(guān)節(jié)部位紅腫，有點(diǎn)狀結(jié)節(jié)突起，耳部出現(xiàn)紅斑，直徑約5mm，尾部有結(jié)節(jié)狀突起，呈串珠狀。左后肢關(guān)節(jié)腫脹度、繼發(fā)性病變?cè)u(píng)分均顯著高于正常組(P＜0.01，表2，3)。與模型組比較，祛風(fēng)息痛丸0.26g/(kg·d)，0.78g/(kg·d)、2.34g/(kg·d)及追風(fēng)透骨丸1.29g/(kg·d)均能顯著抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠注射佐劑對(duì)側(cè)足跖腫脹度，最大抑制率分別為31.7％，43.1％，69.4％及38.5％，使繼發(fā)性病變總積分顯著降低(P＜0.05，表2，3)，并明顯抑制前肢、尾部、耳部病變的發(fā)生率(P＜0.05，表4)。實(shí)驗(yàn)期間各組大鼠攝食量未見(jiàn)明顯減少，體重增長(zhǎng)、胸腺及脾臟臟器指數(shù)均無(wú)顯著性差異(P＞0.05，表5)。
表2祛風(fēng)息痛丸ig30d對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠繼發(fā)性足腫脹度的影響

aP＜0.05，bP＜0.01，與正常組比較；cP＜0.05，dP＜0.01，與模型組比較；eP＜0.05，fP＜0.01，與祛風(fēng)息痛丸低劑量組比較；gP＜0.05，hP＜0.01，與祛風(fēng)息痛丸中劑量組比較(分組t檢驗(yàn))。括號(hào)中數(shù)據(jù)為腫脹抑制率(％)。
表3祛風(fēng)息痛丸ig30d對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠多發(fā)性關(guān)節(jié)炎的影響

aP＜0.05，bP＜0.01，與正常組比較；cP＜0.05，dP＜0.01，與模型組比較；eP＜0.05，fP＜0.01，與祛風(fēng)息痛丸低劑量組比較；gP＜0.05，hP＜0.01，與祛風(fēng)息痛丸中劑量組比較(分組t檢驗(yàn))。
表4祛風(fēng)息痛丸ig30d對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠多發(fā)性關(guān)節(jié)炎病變發(fā)生率的影響

aP＜0.05，bP＜0.01，與正常組比較，cP＜0.05，dP＜0.01，與模型組比較(χ2檢驗(yàn))。
表5祛風(fēng)息痛丸ig30d對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠體重和胸腺、脾臟臟器系數(shù)的影響

各組間比較均無(wú)顯著性差異(P＞0.05，分組t檢驗(yàn))。
3.4對(duì)甲醛致大鼠足腫脹作用的影響雄性Wistar大鼠50只，體重180～200g，隨機(jī)分為5組，每組10只。分別為對(duì)照組ig生理鹽水3ml/(kg·d)；祛風(fēng)息痛丸低、中、高劑量組分別ig祛風(fēng)息痛丸0.26g/(kg·d)、0.78g/(kg·d)、2.34g/(kg·d)。追風(fēng)透骨丸組(陽(yáng)性藥對(duì)照組)ig追風(fēng)透骨丸1.29g/(kg·d)。每日ig一次，連續(xù)10d，第10天ig后2h，以容積法測(cè)定致炎前各組大鼠右后足跖容積，然后給各組大鼠右后足跖皮內(nèi)注射2.5％甲醛溶液0.1ml/只致炎。致炎后間隔一定時(shí)間同法各測(cè)一次足跖容積，共7次，致炎前后足跖容積差為腫脹度(Δml)，并計(jì)算腫脹抑制率。
表6結(jié)果表明，祛風(fēng)息痛丸0.26g/(kg·d)，0.78g/(kg·d)、2.34g/(kg·d)及追風(fēng)透骨丸1.29g/(kg·d)ig 10d有明顯的抗炎作用，對(duì)甲醛所致大鼠足跖腫脹的最大抑制率分別為22.2％，32.6％，46.0％和38.1％。
表6祛風(fēng)息痛丸ig10d對(duì)甲醛致大鼠足跖腫脹的影響


aP＜0.05，bP＜0.01，與對(duì)照組比較；cP＜0.05，dP＜0.01，與祛風(fēng)息痛丸低劑量組比較(分組t檢驗(yàn))。括號(hào)中數(shù)據(jù)為腫脹抑制率(％)。
3.5對(duì)雞蛋清致大鼠足腫脹作用的影響雄性Wistar大鼠50只，體重180～200g，隨機(jī)分為5組，每組10只。分組、給藥方法及給藥持續(xù)時(shí)間均與3.4同。末次ig后2h，以容積法測(cè)定致炎前各組大鼠右后肢足跖容積，然后給大鼠右后足跖皮內(nèi)注射100％新鮮雞蛋清0.1ml/只致炎。致炎后5 min，30min，1h，2h，3h以同法各測(cè)一次足跖容積，連續(xù)5次，以致炎前后足跖容積差為腫脹度(Δml)，并計(jì)算腫脹抑制率，比較各組間差異的顯著性。
表7結(jié)果表明，致炎后30min～1h大鼠足腫脹度達(dá)高峰。與對(duì)照組比較，祛風(fēng)息痛丸0.78g/(kg·d)、2.34g/(kg·d)能顯著抑制雞蛋清致大鼠足跖腫脹度，最大抑制率分別為55.9％(P＜0.05)和79.7％(P＜0.01)。
表7祛風(fēng)息痛丸ig10d對(duì)雞蛋清致大鼠足跖腫脹的影響


aP＜0.05，bP＜0.01，與對(duì)照組比較；cP＜0.05，dP＜0.01，與祛風(fēng)息痛丸低劑量組比較(分組t檢驗(yàn))。括號(hào)中數(shù)據(jù)為腫脹抑制率(％)。
3.6對(duì)大鼠棉球肉芽腫的影響雄性Wistar大鼠50只，腹腔注射(ip)戊巴比妥鈉30mg/kg麻醉，在每只鼠的左右蹊部用碘酒消毒，75％酒精棉球脫碘后，各切1cm長(zhǎng)小口，用眼科鑷子將20mg的高壓滅菌棉球(青霉素和鏈霉素混合液0.2ml浸泡，烘干)從切口處植入皮下，隨即縫合皮膚。從手術(shù)當(dāng)日開(kāi)始ig給藥。大鼠分組、用藥、用藥持續(xù)時(shí)間均與3.4同。末次藥后2h，ip戊巴比妥鈉30mg/kg麻醉動(dòng)物，打開(kāi)原切口，將棉球連同周?chē)Y(jié)締組織一起取出，剔除脂肪組織，放70℃烘箱中烘干，電子天平(精確度0.1mg)上稱(chēng)重。將稱(chēng)得的重量減去棉球原重量即得肉芽腫重量(mg)，組間t檢驗(yàn)比較各組肉芽腫重量的差異性。
結(jié)果為，祛風(fēng)息痛丸0.78g/(kg·d)和2.34g/(kg·d)組大鼠的棉球肉芽腫干重分別為31.7±10.7mg和25.6±11.8mg，顯著低于對(duì)照組(P＜001)，其抑制率分別為32.0％和45.1％(表8)。
表8祛風(fēng)息痛丸ig10d對(duì)大鼠棉球肉芽腫的作用

aP＜0.05，bP＜0.01，與對(duì)照組比較；cP＜0.05，dP＜0.01，與祛風(fēng)息痛丸低劑量組比較(分組t檢驗(yàn))。
3.7對(duì)組胺致毛細(xì)血管通透性增加的影響雄性Wistar大鼠50只，體重180～200g，隨機(jī)均分為5組，每組10只。大鼠分組、用藥、用藥持續(xù)時(shí)間均與3.4相同。每日ig一次，連續(xù)給藥10d，末次用藥前一日，將大鼠背部毛除凈。末次藥后2h給每只鼠背部皮下注入200μg組胺(1mg/ml，以磷酸鹽緩沖液(pH7.4)配成混懸液)，然后立即尾靜脈注射1％Evans藍(lán)0.4ml/100g體重，20min后斷頭處死大鼠，剝皮測(cè)著色皮斑面積(mm2)，以圓面積計(jì)算公式計(jì)算。然后用標(biāo)準(zhǔn)的2cm直徑打孔器打下藍(lán)染皮片，放入丙酮與生理鹽水73混合液4ml中，分兩次浸泡，每次2h，合并浸液，加上述混合液至5ml，在65℃水浴中孵育24h～36h直至皮膚藍(lán)色完全消失。1500×g離心10min，取上清液，用TU-1800型分光光度計(jì)于波長(zhǎng)610nm處測(cè)定吸光度。
表9結(jié)果顯示，祛風(fēng)息痛丸中、高劑量組藍(lán)染皮斑面積和吸光度均顯著小于對(duì)照組(P＜0.01)。祛風(fēng)息痛丸0.78g/(kg·d)、2.34g/(kg·d)對(duì)藍(lán)染皮斑面積抑制率分別為19.4％和24.3％；對(duì)吸光度的抑制率分別為30.8％和53.8％。說(shuō)明祛風(fēng)息痛丸具有抑制組胺引起的毛細(xì)血管通透性增加的作用。
表9祛風(fēng)息痛丸ig10d對(duì)大鼠皮膚毛細(xì)血管通透性的影響

aP＜0.05，bP＜0.01，與對(duì)照組比較；cP＜0.05，dP＜0.01，與祛風(fēng)息痛丸低劑量組比較；eP＜0.05，與祛風(fēng)息痛丸中劑量組比較(分組t檢驗(yàn))。
3.8鎮(zhèn)痛作用3.8.1對(duì)腹腔注射醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響昆明種小鼠100只，體重18～22g，隨機(jī)平均分為5組，每組20只，雌雄各半。對(duì)照組ig生理鹽水10ml/(kg·d)；祛風(fēng)息痛丸低、中、高劑量組分別ig祛風(fēng)息痛丸0.36g/(kg·d)、1.08g/(kg·d)、3.24g/(kg·d)。陽(yáng)性藥對(duì)照組(追風(fēng)透骨丸組)ig追風(fēng)透骨丸1.82g/(kg·d)。每日ig一次，連續(xù)給藥10d，末次ig后2h，給每只小鼠ip0.7％的醋酸0.2ml/只，5min后記錄15min內(nèi)小鼠的扭體反應(yīng)次數(shù)(扭體反應(yīng)表現(xiàn)為動(dòng)物腹部?jī)?nèi)凹，軀干和后肢伸張，臀部高起)。
結(jié)果為，與對(duì)照組比較，祛風(fēng)息痛丸0.36g/(kg·d)、1.08g/(kg·d)、3.24g/(kg·d)ig10d使小鼠的扭體反應(yīng)次數(shù)明顯減少(P＜0.05)，抑制率分別為25.9％，27.4％和37.7％(表10)。
3.8.2對(duì)小鼠熱板法痛閾的影響按文獻(xiàn)方法采用501型超級(jí)恒溫器控制恒溫水浴溫度為55±1℃進(jìn)行熱板實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)室溫度控制在15℃左右。將小鼠放在55℃的鋁板上，以小鼠舔后足為疼痛反應(yīng)指標(biāo)。選痛覺(jué)閾值在5～30s的♀小鼠50只，體重18～22g，隨機(jī)分為5組，每組10只。小鼠分組與給藥方法同3.8.1。每日ig 1次，連續(xù)ig給藥10d，末次ig后2h測(cè)痛閾。痛閾＞60s按60s計(jì)。
表11結(jié)果提示，各組動(dòng)物藥前痛閾無(wú)顯著性差異，祛風(fēng)息痛丸0.36g/(kg·d)、1.08g/(kg·d)、3.24g/(kg·d)ig10d使小鼠熱痛閾值均較藥前顯著提高(P＜0.05)，藥后痛閾與對(duì)照組比顯著延長(zhǎng)(P＜0.05)。
表10祛風(fēng)息痛丸ig10d對(duì)小鼠醋酸扭體法的鎮(zhèn)痛作用

aP＜0.05，bP＜0.01，與對(duì)照組比較(分組t檢驗(yàn))。
表11祛風(fēng)息痛丸ig10d對(duì)小鼠熱板法痛閾的影響

aP＜0.05，bP＜0.01，與對(duì)照組比較；cP＜0.05，dP＜0.01，與祛風(fēng)息痛丸低劑量組比較；eP＜0.05，fP＜0.01，與祛風(fēng)息痛丸中劑量比較(分組t檢驗(yàn))。gP＜0.05，hP＜0.01，與給藥前比較(配對(duì)t檢驗(yàn))。
4.小結(jié)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，祛風(fēng)息痛丸具有良好的抗佐劑性關(guān)節(jié)炎作用；對(duì)甲醛和雞蛋清所致的大鼠足腫脹有明顯的抑制作用；能有效抑制棉球肉芽腫的形成，抑制組胺引起的毛細(xì)血管通透性增加。祛風(fēng)息痛丸對(duì)腹腔注射醋酸引起的小鼠扭體反應(yīng)有一定的抑制作用，并能顯著提高小鼠的熱痛閾值。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示祛風(fēng)息痛丸有良好的消炎、鎮(zhèn)痛等作用。
權(quán)利要求
1.一種治療風(fēng)寒濕痹癥疼痛的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑祖師麻 135～145雞血藤 15～18 木 瓜 13.5～14.5 五加皮 13.5～14.5防 風(fēng) 13.5～14.5 獨(dú) 活 13.5～14.5 秦 艽 13.5～14.5 羌 活 13.5～14.5制川烏 13.5～14.5 伸筋草 13.5～14.5 川牛膝 18～18.5纈 草 13.5～14.5威靈仙 13.5～14.5 當(dāng) 歸 18～19 甘 草 18～19 麝 香 0.45～0.46。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療風(fēng)寒濕痹癥疼痛的藥物，其特征在于所述的藥劑為丸劑。
3.權(quán)利要求2所述的治療風(fēng)寒濕痹癥疼痛的藥物的制備方法，包括以下步驟(1)、取木瓜、防風(fēng)、獨(dú)活、羌活、當(dāng)歸五味藥材，70℃以下干燥，粉碎成細(xì)粉，取麝香研細(xì)，與上述細(xì)粉配研均勻，過(guò)篩；(2)、取祖師麻、雞血藤、五加皮、秦艽、制川烏、伸筋草、川牛膝、纈草、威靈仙、甘草10味藥材，裝袋，加水浸泡12h以上，水煎煮三次，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.35，得浸膏，冷卻；(3)、取上述研勻細(xì)粉與濃縮浸膏混合均勻，真空減壓干燥后，粉碎成細(xì)粉，加入粘合劑或濕潤(rùn)劑，制得丸劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療風(fēng)寒濕痹癥疼痛的藥物，它以祖師麻、雞血藤、木瓜、五加皮、防風(fēng)、獨(dú)活、秦艽、羌活等16味中草藥制備而成。本發(fā)明還公開(kāi)了該藥物的制備方法。本發(fā)明藥物具有祛風(fēng)散寒除濕，活血通絡(luò)止痛之功效。主治因風(fēng)寒濕痹癥而引起的周身疼痛，四肢麻木，腰膝酸痛等癥。癥見(jiàn)肢體關(guān)節(jié)疼痛，屈伸不利，活動(dòng)不便，苔薄白，脈浮或弦緊。中醫(yī)辨證屬風(fēng)寒濕痹癥疼痛者。臨床試用后，作用迅速，效果顯著，無(wú)不良反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1739678SQ20051003669
公開(kāi)日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2005年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月25日
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