專利名稱：作為白三烯拮抗劑的含有二醇的喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及迄今未知的，用于人及獸類治療的化合物，涉及其藥用鹽，其生物可轉化的衍生物，制備上述新化合物的方法，含有新化合物的藥物組合物，組合物的單位劑量，以及使用上述組合物及單位劑量治療病人的方法。
花生四烯酸經(jīng)脂氧合酶途徑代謝而形成的的白三烯有多種病理生理功能，如支氣管痙攣，漿液滲出，冠脈痙攣，白細胞趨化及中性粒細胞脫顆粒1。因此，開發(fā)可拮抗白三烯作用的化合物將是非常有意義的。
在國際專利申請?zhí)朠CT/DK93/00254(公開No.WO94/03431)中敘述了一些具有拮抗白三烯活性的喹啉基取代的N-苯基取代的異絲氨酸類化合物。
目前我們已經(jīng)出人意料發(fā)現(xiàn)通式I的含有二醇的新化合物是非常強的拮抗劑，尤其在人血清白蛋白存在下則拮抗作用更強，并且其在體內(nèi)具有很高的生物利用度和持續(xù)較長時間的活性。
本發(fā)明化合物具有通式I為
R1為氫或者鹵素，以氟或者氯較好，m為0，1或者2；
上述的化合物含有多個不對稱中心，因此可產(chǎn)生立體異構體。本發(fā)明包括所有可能的立體異構體及它們的消旋和立體化學混合物。
本發(fā)明通式I化合物的鹽是與藥用的無機酸或者有機酸形成的，這些酸有鹽酸，溴氫酸及氫碘酸，磷酸，硫酸，硝酸，對-甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，醋酸，丙酸，檸檬酸，酒石酸，以及馬來酸。
對于哮喘，過敏，類風濕性關節(jié)炎，脊柱關節(jié)炎，痛風，動脈粥樣硬化，增殖性及炎性皮膚疾患如牛皮癬及過敏性皮炎，慢性炎性腸疾患，以及其它炎性疾患，與心絞痛有關的血管痙攣，肺動脈高壓，囊狀纖維化，成人呼吸窘迫綜合癥，缺血及再灌注損傷，偏頭痛等疾病的治療2，5-脂氧合酶抑制劑及白三烯拮抗劑可能會有較好的療效。因此5-脂氧合酶抑制劑及白三烯拮抗劑對于治療各種臨床疾患是一種新的嘗試并可能會有廣泛的用途。
將制備的豚鼠回腸片段懸浮于生理緩沖液中，然后通過向緩沖液中加入純的白三烯D4(LTD4)引發(fā)其收縮來觀察白三烯拮抗劑的作用3。當本發(fā)明的化合物在LTD4前加入懸浮回腸的制備液后，可觀察到其對LTD4引發(fā)的收縮有明顯的抑制作用。并且在0.1-1nM的低濃度下即表現(xiàn)出抑制作用。然而，對于10-7濃度組織胺引發(fā)的收縮即使該化合物在微摩爾水平也不產(chǎn)生抑制作用。
研究白三烯拮抗劑抑制平滑肌收縮與其受體結合性質(zhì)的關系是很重要的。可采用肺膜通過白三烯拮抗劑及[3H]LTD4與LTD4受體結合的直接競爭分析實驗來進行受體結合研究3，4。通過上述實驗得到pIC50的數(shù)值，該數(shù)值為甲制50％[3H]LTD4結合時拮抗劑摩爾濃度的負對數(shù)。本發(fā)明化合物的pIC50的數(shù)值等于或者高于文獻中的化合物SR3040(參見表I)。3 I.Ahnfelt-Ronne，D.Kirstein and C.Kargaard-Nielsen，EuropeanJ.Pharmacol.155(1988)117.4 S.Mong，H.-L.Wu，M.O.Scott，M.A.Lewis，M.A.Clarke，B.M.Weichman，C.M.Kinzig，J.G.Gleason and S.T.Crooke，J.Pharmacol.Exp.Ther.wer(1985)316.5國際專利申請?zhí)朠CT/DK93/00254(公開.No.W094/03431)，實施例18.表1在0.1％人血清白蛋白存在或者不存在的情況下[3H]LTD4與豚鼠肺膜的結合(pIC50均值+SD(n)或者單個數(shù)值)化合物 無血清白蛋白存在 有血清白蛋白存在實施例 78.8+0.1(3) 9.1+0.1(3)實施例8 9.0+0.3(3) 9.3+0.2(3)實施例5 8.4+0.1(3) 8.6+0.1(3)實施例6 8.8+0.5(3) 8.8+0.4(3)實施例3 8.3-8.2 8.4-8.6實施例4 8.4-8.4 8.9-8.7SR3040 8.9+0.3(3) 8.8+0.1(3)在體內(nèi)使用LTD4誘發(fā)麻醉的豚鼠支氣管痙攣來檢測白三烯拮抗作用3。在支氣管痙攣前10分鐘靜脈注射化合物，在此前24，48及72小時口服該化合物。ED50數(shù)值代表抑制白三烯誘發(fā)的支氣管痙攣50％時的劑量。ED50的數(shù)值是通過回歸分析2-3個劑量后計算得來的。表II顯示結果。表II化合物 ED50mg/kg ED50mg/kg ED50mg/kg ED50mg/kg ED50mg/kgi.v.10min p.o.4h p.o.24h p.o.48h p.o.72h實施例7 0.058 1.644.649.73＞30實施例80.18 nd 14.93＞30nd實施例30.30 0.956 20.32nd nd實施例40.35 3.638.66 ＞30ndSR304050.00818.07 ＞30 nd ndnd＝未測本發(fā)明化合物優(yōu)于SR3040。
本發(fā)明還涉及制備該化合物的方法。
在一種具體實施方案中，通式II的胺
其中Rm具有上述定義，與式III化合物反應
其中X為能形成的“好的離去基團”，因此X為如鹵素原子，如氯，溴或者碘，或者烷基或者芳基磺酰氧基基團，但也可使用其它的離去基團，如烷基硫酸鹽基團，氯磺酰氧基基團，烷基亞硫酸鹽基團，一或者二烷基磷酸鹽基團或者硝酸鹽基團，從而形成式I化合物。
該反應在合適的惰性有機溶劑中進行，如二甲酰胺，但也可使用其它溶劑。反應在室溫下進行較好，但在某些情況下可將反應混合物冷卻至室溫下，或者將反應混合物加熱至高于室溫，直至所使用溶劑的沸點，這取決于所用式II和式III反應物的性質(zhì)。式I的粗反應產(chǎn)物通過過慮來收集，或者在水稀釋后，使用合適的溶劑如乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷或者氯仿來提取反應混合物。產(chǎn)物可使用諸如重結晶法或者色譜法來進行。
在另一個實施方案中，式II胺與式IV化合物反應
其中R2及n如上定義。
反應即可在合適的惰性有機溶劑中進行，如甲醇，乙醇，二甲酰胺或者六甲基磷酰三胺，也可在水中或者其混合物中進行。反應在室溫下進行，或者在高于室溫，直至所使用溶劑的沸點的條件下進行，但在某些情況下將反應混合物冷卻至室溫下進行，這要根據(jù)所用式IV反應物的性質(zhì)而定。按照上述的方法分離并純化產(chǎn)物。
該化合物用于藥物組合物，該組合物可用來治療上述疾病。
取得治療效果所需的式I化合物(以后稱為活性成分)的量當然要根據(jù)具體化合物，給藥途徑以及被治療的哺乳類動物來確定。式I化合物系統(tǒng)給藥的合適劑量為每公斤體重0.1到20mg，以0.2到10mg/kg哺乳類動物體重為較好，每天可以一次或者多次給藥。
如果是用噴霧劑型，式I化合物抗哮喘的合適劑量為每公斤體重1μg到5mg，以1μg到1mg/kg哺乳類動物體重為較好，例如1μg到0.5mg/kg。
當然也可將為原始化學物質(zhì)作為活性成分單獨給病人服用，但還是將其作成藥用劑型較好?；钚猿煞挚烧紕┬椭亓康?.1％到100％。通常劑型的單位劑量含0.07mg到1g活性成分。如果是局部使用，活性成分最好占劑型重量的1％到2％，但是活性成分也可占至10％w/w。局部用于鼻腔及面頰的劑型可含0.1到20％w/w活性成分，例如約為2％w/w。
術語“單位劑量”是指單元的，即可給病人服用的單個劑量，其即可含有活性成分也可為活性成份與固體或液體藥用稀釋劑或者載體的混合物，并且其保持物理及化學上的穩(wěn)定性，易于包裝和攜帶。
本發(fā)明用于動物和人的治療劑型含有活性成分，及其藥用載體以及有選擇的其它治療成分。載體應與劑型中其它的成分“相容”并且不破壞其它成分的活性。
劑型包括適于口服，眼部用藥，直腸用藥，非口服給藥(包括皮下，肌內(nèi)及靜脈)，透皮，關節(jié)腔內(nèi)用藥，表面用藥，鼻腔用藥或者面頰用藥。
劑型一般以單位劑量形式存在，并可按藥物學中已知的方法進行制備。
所有的方法都包括這樣一些步驟，即將活性成分加入由一種或者多種附加成分構成的載體中。總之劑型是通過下面的步驟來制備的，即向液體載體或者是精確分割好的固體載體或者兩者中均一加入活性成分，如果需要再將其制成所需要的形狀。
本發(fā)明用于口服的劑型可以是單個的單位形式，如膠囊，小膠囊，片劑或者錠劑，其每個里面都含有預定量的活性成分；也可以是粉劑或者粒劑的形式；水或者非水的溶液或者混懸液形式；油-水乳劑或者是水-油乳劑的形式?；钚猿煞忠部梢源笏幫?，糖劑或者藥膏的形式進行給藥。
直腸給藥的劑型可以是帶有活性成分及載體的栓劑形式，或者是灌腸劑形式。
非口服途徑給藥的劑型為含有活性成分的無菌油或者水制劑，其最好與受用者血液等滲。
用于關節(jié)腔內(nèi)或者眼部的劑型可以是含有活性成分的無菌液體形式，其可為微晶形式，例如水性微晶混懸液。本發(fā)明的活性成分用于關節(jié)腔內(nèi)或者眼部時也可以使用脂質(zhì)體劑型或者生物可降解的聚合物系統(tǒng)。
用于眼部或者表面的劑型包括液體或者半液體劑型，如油-水或者水-油乳劑，油膏或者軟膏；或者溶液或者混懸液，如滴液。
用于鼻腔或者面頰的劑型包括粉劑，自動推進或者霧化劑，如氣霧劑或者霧化劑。
其它用于鼻腔的劑型包括細粉末形式，其通過鼻腔吸入進行給藥，即將裝有粉末的容器靠近鼻子，之后通過鼻腔快速吸入。
除了上述的成分，本發(fā)明的劑型還可包括一種或者多種其它的成分。
組合物還可進一步包括用來治療上述的病理疾患的其它有治療活性的化合物，例如糖皮質(zhì)激素，抗組織胺類藥物，血小板激活因子(PAF)拮抗劑，抗膽堿能制劑，甲基黃嘌呤，β-腎上腺能制劑，水楊酸鹽，消炎痛，氟滅酸鹽，萘普生，替美加定，金鹽，青霉胺，降低血漿膽固醇制劑，視黃醇，鋅鹽，水楊酰偶氮磺胺吡啶。
下面將對本發(fā)明通過下述的實施例做進一步的說明實例1(+)-2R，3R-E-3-N-[3-2-(喹啉-2-基)乙烯基]-苯基氨基-3-苯基-1，2-丙二醇將E-3-[2-(喹啉-2-基)乙烯基]苯胺(0.5g，2mmol)(參看EP 0 206 751A Merck Frosat Canada Inc)與(2R，3R-(+)-3-苯基-縮水甘油(Aldrich)(0.3g，2mmol)在乙醇(10ml)中的混合物回流8天。冷卻后，通過過濾收集所得沉淀物，并且以乙醇及乙醚進行沖洗。得到標題化合物，熔點為164-166℃及[a]D20＝+60.9°(C＝1，0，CH3OH)得到所需化合物。
實例2-8通過實施例1的步驟并且使用合適的起始物質(zhì)，從而得到表III的化合物。
表III實施例號(R1)m熔點(℃)構型[a]D2H164-662S，3S-58.0° c＝1，MeOH37-Cl 185-862R，3R+59.5° c＝1，MeOH47-Cl 189-912S，3S-58.3° c＝1，MeOH57-F 172-742R，3R+57.5° c＝1，MeOH67-F 173-752S，3S-58.1° c＝1，MeOH76-F，7-F 162-642R，3R+64.2° c＝1，MeOH86-F，7-F 162-642S，3S-63.0° c＝1，MeOH實例9片劑(+)-2R，3R-E-3-N-[3-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-苯基氨基-3-苯基-1，2-丙二醇(活性物質(zhì)) 100mg乳糖 75mg淀粉 12mg甲基纖維素 2mg羧甲基纖維素鈉(CMC-Na) 10mg硬脂酸鎂 1mg將活性物質(zhì)，乳糖和淀粉在合適混合機中混合至均勻的狀態(tài)，并且用5％甲基纖維素15cps水溶液進行濕化。繼續(xù)混勻直至顆粒形成。如果需要，將濕的顆粒通過合適的篩并且用合適的干燥儀器如液化床或者烘干爐進行干燥，使水分少于1％。將干燥的顆粒通過一個1mm篩并且與CMC-Na混合成均勻的狀態(tài)。加入硬脂酸鎂，并且繼續(xù)混合一段時間。
使用適宜壓片機將顆粒制成200mg重的片劑。
權利要求
1.通式I化合物及其藥用無毒鹽
其中R1為氫或者鹵素，優(yōu)選氟或者氯，m為0，1或者2。
2.權利要求1中所述的通式I的化合物，其中R1優(yōu)選氟或者氯。
3.權利要求1-2中任一所述化合物的立體異構體，其為純的形式；或者為立體異構體混合物。
4.權利要求1中所述的鹽，其中該鹽為與選自下述酸生成的鹽，這些酸有鹽酸，溴氫酸及氫碘酸，磷酸，硫酸，硝酸，對-甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，丙酸，檸檬酸，酒石酸，以及馬來酸。
5.權利要求1中所述的化合物選自(+)-2R，3R-E-3-N-[3-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-苯基氨基-3-苯基-1，2-丙二醇(+)-2R，3R-E-3-N-[3-2-(喹啉-2-基)乙烯基]-苯基氨基-3-苯基-1，2-丙二醇(-)-2S，3S-E-3-N-[3-(2-喹啉-2-基)乙烯基]-苯基氨基-3-苯基-1，2-丙二醇(+)-2R，3R-E-3-N-[3-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]-苯基氨基-3-苯基-1，2-丙二醇(-)-2S，3S-E-3-N-[3-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]-苯基氨基-3-苯基-1，2-丙二醇(+)-2R，3R-E-3-N-[3-2-(7-氟喹啉-2-基)乙烯基]-苯基氨基-3-苯基-1，2-丙二醇(-)-2S，3S-E-3-N-[3-2-(7-氟喹啉-2-基)乙烯基]-苯基氨基-3-苯基-1，2-丙二醇(-)-2S，3S-E-3-N-[3-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-苯基氨基-3-苯基-1，2-丙二醇及它們的鹽類和純的對映體形式。
6.藥物制劑，其含有權利要求1-5中任一要求的化合物，或還含有必要的輔劑。
7.治療需治療患者的方法，其特征在于將有效量的權利要求1-5中的一個或者多個化合物給藥于上述患者，如果需要還可同時給予一種或者多種其它的有治療活性的成分。
8.按照權利要求7所述的方法治療并且預防一些疾病，這些疾病包括哮喘，過敏，類風濕性關節(jié)炎，脊柱關節(jié)炎，痛風，動脈粥樣硬化，增殖性及炎性皮膚疾患如牛皮癬及過敏性皮炎，慢性炎性腸疾患，以及其它炎性疾患，與心絞痛有關的血管痙攣，肺動脈高壓，囊狀纖維化，成人呼吸窘迫綜合癥，缺血及再灌注損傷，偏頭痛。
9.制備權利要求1的式I化合物的方法，其中a)式II胺
其中R1及m具有上述定義，與式III化合物反應
其中X是可形成的“好的離去基團”；或者b)式II胺與式IV化合物反應
其中R2及n具有上述定義。
10.使用權利要求1的化合物制備用于治療并預防一些疾病的藥物，這些疾病包括有哮喘，過敏，類風濕性關節(jié)炎，脊柱關節(jié)炎，痛風，動脈粥樣硬化，增殖性及炎性皮膚疾患如牛皮癬及過敏性皮炎，慢性炎性腸疾患，以及其它炎性疾患，與心絞痛有關的血管痙攣，肺動脈高壓，囊狀纖維化，成人呼吸窘迫綜合癥，缺血及再灌注損傷，偏頭痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及迄今未知的為式Ⅰ化合物,其中R
文檔編號A61P9/00GK1189156SQ96195085
公開日1998年7月29日 申請日期1996年11月13日 優(yōu)先權日1995年11月27日
發(fā)明者S·拉克林, D·克里斯特恩 申請人:里奧藥物制品有限公司