專利名稱：吖啶衍生物及其應用的制作方法
發(fā)明的所屬領域本發(fā)明總地涉及吖啶衍生物，特別是涉及9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的可藥用鹽，其制備方法及其在生產(chǎn)用于治療老年性癡呆的藥物中的應用。
背景技術：
1907年，Alois Alzheimer首先描述了一個患有進行性癡呆的51歲婦女，最后在四年半時間內(nèi)不治死亡的病例。尸檢發(fā)現(xiàn)病人的腦組織萎縮，并可見神經(jīng)纖維的彌散性退行性改變和老年斑。目前有幾個名稱描述這種疾病，包括Alzheimer’s病、Alzheimer’s型老年性癡呆(SDAT)、早老性癡呆和原發(fā)性退行性癡呆。在中國，以北京市為例，據(jù)統(tǒng)計65歲以上老人的患病率為7.5％，并且每隔5年發(fā)病率增長約一倍。在世界范圍內(nèi)，這種疾病已影響到大約10％的65歲以上人群，并且其發(fā)病率也在以每年1％的速度增加。因此，隨著危險人群的不斷增加，老年性癡呆已成為當今社會的一個主要健康問題，并且成為老年人最常見的死亡原因之一。
老年性癡呆是一種主要影響老年人的神經(jīng)退化性疾病，特征在于進行性智力和人格降低，以及記憶力、理解力、推理、定向和判斷能力喪失。雖然老年性癡呆的發(fā)病原因尚不完全明確，但已從神經(jīng)化學的角度對老年性癡呆的發(fā)病機理作了部分地限定(Davies et al.，“Selective Loss of Central Cholinergic Neurons inAlzheimer’s”，Lancet，1980)。許多研究者都已證明，病人尸檢材料中與年齡相適應的膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶水平降低。事實上，該疾病的一個重要特征就是膽堿系統(tǒng)功能降低，特別是膽堿能神經(jīng)元(即釋放乙酰膽堿的神經(jīng)元，據(jù)信其為參與學習和記憶機制的神經(jīng)遞質(zhì))的嚴重減損(Jones，at，al.，Intern.J.Neurosci.，Vol.50p.147，1990；Becker et al.，Drug Development Research，12，163-195，1988)。已知腦組織退化引起乙酰膽堿的部分丟失，而這種物質(zhì)的存在又是記憶功能的發(fā)揮所必需的。因此，某些引起乙酰膽堿保留的藥物將會對老年性癡呆的治療發(fā)揮作用。已知乙酰膽堿在大腦中是被所謂的乙酰膽堿酯酶分解破壞的?？梢种埔阴Ｄ憠A酯酶作用的這類藥物將使乙酰膽堿得以保留并有可能使喪失的記憶力得以恢復。
已知乙酰膽堿酯酶抑制劑可有效地提高膽堿能活性并用于改善老年性癡呆病人的記憶。通過抑制乙酰膽堿酯酶，這些抑制劑能夠提高腦中神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的水平，進而改善記憶。Becker等人(Drug Development Research，12，163-195，1988)曾報道，膽堿酯酶抑制后的行為改變似乎是與腦中乙酰膽堿水平相一致的。
在目前已知的諸多藥物中，通過對乙酰膽堿酯酶的突觸抑制來改善膽堿能系統(tǒng)功能的藥物，可能是一類最有希望的老年性癡呆治療藥物。例如，Summers等人首先靜脈內(nèi)使用1，2，3，4-四氫-5-氨基吖啶治療老年性癡呆病人(Summers，et al.，.，Biological Psychiatry，Vol.16，PP.145-153，1981 and Summers，et al.，The EnglandJournal of Medicine，315，1241-1245，1986)。繼后，美國專利4,816,456號(Summersand William)公開了口服使用1，2，3，4-四氫-5-氨基吖啶及其衍生物治療中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能缺乏狀態(tài)特別是老年性癡呆的方法。進而，美國專利5,202,440號(Desai and Manoj))描述了具有腦乙酰膽堿酯酶抑制活性，并用于治療老年性癡呆的9-氨基-4-氧-1，2，3，4-四氫吖啶、9-氨基-2-氧-1，2，3，4-四氫吖啶、9-氨基-9-氟-4-氧1，2，3，4-四氫吖啶，和9-氨基4-氧-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶。另外，美國專利5,767,126號(Marchbanks and Roger)描述了用于治療老年性癡呆的，沒有肝臟毒性的9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶(Tactine，他克林)的多氫化和脫氫衍生物。美國專利4,942,237號公開了稱為ISOXAZOLO(5，4，3-KL)ACRIDINE的吖啶衍生物及其在治療疼痛和各種記憶功能障礙中的應用。
在本發(fā)明之前，市場上很早就出現(xiàn)了基于9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶的老年性癡呆治療藥物，但這種通用名為Tacrine(他克林)的藥物對肝、腎組織有很大的毒付作用(P.Hammell et al.，J.Clin.Gastroenterol 12329-331，1990)，因此大大限制了它的使用。而本發(fā)明的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶則是雖與9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶結構相似但確又不同的一種全新的化合物，迄今為止尚未見使用9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶，特別是顯著降低了毒性并提高了水溶性的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的可藥用鹽作為治療老年性癡呆的藥物的報道。
發(fā)明的目的本發(fā)明的一個目的是提供具有下列結構式(1)的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶衍生物及它們的可藥用酸加成鹽， 根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，其中結構式(1)的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的衍生物包括1，2，3，4，5，6，7，或8位上的碳原子被選自氫、鹵素、羥基、?；?、直鏈或分支鏈低級烷基、烷氧基、鹵代烷基、或烷?；蛲幕鶊F取代的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，其中結構式(1)的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的可藥用酸加成鹽包括選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽的無機酸鹽，和選自甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、順烏頭酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、煙酸鹽、水楊酸鹽、磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、棕櫚酸鹽和硬脂酸鹽的有機酸鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于治療老年性癡呆癥的藥物組合物，其包括作為活性成分的治療有效量的具有上述結構式(1)的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶，或其衍生物或它們的可藥用酸加成鹽，以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體和/或賦形劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，其中所說的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶衍生物包括1，2，3，4，5，6，7，或8位環(huán)碳原子被選自氫、鹵素、羥基、酰基、直鏈或分支鏈低級烷基、烷氧基、鹵代烷基、或烷?；蛲幕鶊F取代的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，其中所說的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶或其衍生物的可藥用酸加成鹽是選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽的無機酸鹽，和選自甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、順烏頭酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、煙酸鹽、水楊酸鹽、磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、棕櫚酸鹽和硬脂酸鹽的有機酸鹽。其中優(yōu)選的是硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、高氯酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、水楊酸鹽、苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽和煙酸鹽，并且其中特別優(yōu)選的琥珀酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的一個更優(yōu)選的實施方案，其中所說的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶或其衍生物的可藥用酸加成鹽是選自硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、高氯酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、水楊酸鹽、苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽和煙酸鹽和的可藥用酸加成鹽。
根據(jù)本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案，其中所說的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶或其衍生物的可藥用酸加成鹽是琥珀酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，所說的藥物組合物除含有作為基本活性成分的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶或其衍生物，或它們的可藥用酸加成鹽外，還可含有一種或多種具有相似或協(xié)同活性的其他天然的，或化學合成的或重組產(chǎn)生的化合物。所說的具有相似或協(xié)同活性的其他成分包括但不只限于具有乙酰膽堿酯酶抑制活性、改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)中膽堿能傳遞活性、毒蠅堿受體刺激活性以及外周血管特別是腦血管擴張活性的成分。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，其中所說的老年性癡呆包括神經(jīng)退化性癡呆和血管性癡呆。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，所說的藥物組合物可以是經(jīng)胃腸道外或非胃腸道外途徑給藥的，其中包括但不只限于口服、局部、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、黏膜、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、顱內(nèi)、腹腔內(nèi)和腦脊髓腔內(nèi)等途徑。
發(fā)明的詳細描述本發(fā)明涉及上述結構式(1)的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶及其衍生物或它們的可藥用酸加成鹽。本發(fā)明進一步涉及含有治療有效量的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶或其可藥用酸加成鹽，以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物具有顯著的膽堿酯酶抑制活性并可用于改善與膽堿能功能減低(例如老年性癡呆)有關的記憶功能障礙。與已知的吖啶類老年性癡呆治療藥物相比，本發(fā)明的藥物組合物不僅進一步提高了膽堿酯酶抑制效果，而且顯著地降低了有害副作用。
本說明書中使用術語“9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的衍生物”是指結構式(1)吖啶環(huán)的1，2，3，4，5，6，7，或8位上的碳原子被選自氫、鹵素、羥基、酰基、直鏈或分支鏈低級烷基、烷氧基、鹵代烷基、或烷?；?，或酮基的基團取代的化合物。
本說明書中使用術語“9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的酸加成鹽”是指結構式(1)吖啶或其衍生物的可藥用酸加成鹽，其中包括但不只限于選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽的無機酸鹽，和選自甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、順烏頭酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、煙酸鹽、水楊酸鹽、磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、棕櫚酸鹽和硬脂酸鹽的有機酸鹽。
本說明書中使用術語“低級烷基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或分支鏈烷基基團。所說的低級烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，以及直鏈和分支鏈戊基和己基。相似的定義也適用于低級烷氧基、鹵代烷基和烷?；?。
可使用本領域技術人員已知的化學合成方法(例如參見Moore andKornreich，Tetrahedron Letters，pp.1277，1963)，由氨基苯酰胺或尿素與環(huán)己烷衍生物(例如環(huán)己酮)，在適當?shù)娜軇┤缍和橹锌s合(脫氫并重排)，然后用堿處理縮合反應混合物，再用有機溶劑提取，即以高收率(約60％)得到預期的結構式(1)的吖啶。
為了改善基礎化合物9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的水溶性質(zhì)，提高其抑制乙酰膽堿酯酶、改善學習和記憶能力的生物學活性，并進一步降低其毒付作用，我們特別制備了包括該吖啶堿的硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、高氯酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、水楊酸鹽、苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽和煙酸鹽和在內(nèi)的多種有機酸和無機酸鹽。其中，為制備本發(fā)明的藥物組合物，特別優(yōu)選的鹽是琥珀酸鹽。
可以使用已知的常規(guī)方法制備9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶堿的酸加成鹽。例如可以在選自乙醇、丙酮、二惡烷、乙酸乙酯等的有機溶劑內(nèi)，使9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶與等摩爾量相應的酸反應，用乙醚或乙醚與丙酮的混合物沉淀后，再用醇和丙酮重結晶，或用乙醚和醇再沉淀即得到所需要的酸加成鹽?？墒褂眉t外吸收光譜法和元素分析方法確定所得到的鹽的結構及其純度(參見實施例1-3)。
作為本發(fā)明藥物組合物的基本活性成分，9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶或其衍生物或它們的可藥用酸加成鹽具有極好的乙酰膽堿酯酶抑制活性，特別適用于治療老年性癡呆病人，改善或緩解病人因腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿降低導致的記憶功能障礙。我們的實驗室研究結果特別是比較實驗結果表明，與基于9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶的已知藥物他克林相比，本發(fā)明的基于9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶鹽的藥物組合物對動物模型具有更為明顯的記憶和學習能力改善作用(參見實施例4)。另一方面，本發(fā)明的藥物組合物不僅有很好的水溶性質(zhì)，而且還顯著地降低了毒付作用(例如其半致死劑量約為臨床日用藥劑量的600-800倍)，因此可以長期使用而不至于對肝、腎等器官造成明顯損害。我們的研究還表明，本發(fā)明的藥物組合物對腦血管阻塞動物模型的學習和記憶障礙具有明顯的功能改善作用(參見實施例5)。而且，本發(fā)明的藥物組合物對大鼠實驗性腦缺血也表現(xiàn)有很好保護作用(參見實施例6)。
本發(fā)明涉及的吖啶化合物可以單獨使用，也可以以各種不同劑型的藥物組合物的形式使用?？梢詫⒆鳛榛钚猿煞值挠行Я?-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶或其可藥用鹽與醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑均勻地混合，以制備本發(fā)明的藥物組合物。例如，可以制成溶液或懸浮液形式的適于胃腸道外途徑給藥的組合物，或者制成片劑、膠囊劑、粉末劑、顆粒劑等固體形式的，以及口服液、糖漿、口服懸浮液等液體形式的適于經(jīng)胃腸道途徑給藥的組合物。
可以使用制藥工業(yè)領域已知的任何方法(例如參見Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Pub.Co.，Easton，Pa.，1980)，以適于口服或非口服給藥的單位計量形式制備本發(fā)明的藥物組合物。適于胃腸道外給藥的制劑可含有無菌水或鹽水、聚乙二醇、油和氫化萘等常用的賦形劑。特別是，可以使用生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物作為賦形劑，以控制活性成分的釋放?？捎糜诒景l(fā)明藥物組合物的其他釋放系統(tǒng)包括乙烯-乙烯乙酸酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入的輸注系統(tǒng)或質(zhì)脂體等。吸入給藥的制劑可含有乳酸、脫氧膽酸等賦形劑。其他胃腸道外給藥的制劑中，例如直腸給藥的制劑可含有水楊酸，含服給藥的制劑可含有甘膽酸鹽。
具體地洗，可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和甲基纖維素等賦形劑，淀粉、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈣和結晶纖維素等崩解劑，硬脂酸鎂和滑石等潤滑劑，明膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素和羥丙基纖維素等黏結劑，和蔗糖脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯等表面活性劑，以及著色劑、矯味劑、香料、分散劑等輔助成分，以常規(guī)方法制備片劑。
可以使用乳糖和甘露醇等賦形劑，淀粉等崩解劑，明膠等黏結劑，以常規(guī)方法制備顆粒劑?；蛘撸梢允褂萌樘呛驼崽堑荣x形劑，以常規(guī)方法制備粉末劑。使用明膠、水、蔗糖、阿拉伯膠、山梨醇、甘油、結晶纖維素、硬脂酸鎂和滑石等，以常規(guī)方法制備膠囊劑。
可以使用水、生理鹽水、植物油(如橄欖油和花生油)、油酸乙酯和丙二醇等溶劑，苯甲酸鈉，水楊酸鈉和氨基甲酸乙酯等增溶劑，氯化鈉和葡萄糖等等滲劑，青霉素和鏈霉素及其他抗真菌劑等抗生素，苯酚、甲酚、對位羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、度米酚和山梨酸等防腐劑，抗壞血酸和焦磷酸鈉等抗氧化劑，以常規(guī)方法制備可注射劑。在任何情況下，所說的可注射制劑均應是無菌和可流動并適于通過注射器注射給藥的。另外，在生產(chǎn)、運輸和儲存條件下，所說的制劑還必須是穩(wěn)定的，并能夠?qū)辜毦驼婢任⑸锏奈廴尽?br> 為了制備適于局部給藥的制劑，例如可以將有效量的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶或其可藥用鹽溶解于水或其他適當?shù)妮d體或介質(zhì)中，并與適當?shù)耐钙の談┤缍谆鶃嗧炕蛟鹿鸬客旌?，制成噴霧劑或氣霧劑。另外，也可以使用甘油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、膽固醇、卵磷脂、甲基纖維素或羧甲基纖維素、滑石粉、乳糖、葡聚糖、淀粉等賦形劑，將本發(fā)明的藥物組合物制成適于局部或通過皮膚或粘膜吸收給藥的乳劑、霜劑、軟膏、凝膠劑或栓劑(如陰道栓劑或直腸栓劑)。
另外，也可使用制藥工業(yè)中已知的方法和輔助成份，將本發(fā)明的藥物組合物制成微膠囊劑或脂質(zhì)體包裹劑。
在本發(fā)明的藥物組合物中，除了含有作為基本活性成分的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶或其衍生物或它們的可藥用酸加成鹽外，還可含有一種或多種合成的、天然的或重組產(chǎn)生的其他活性成分。例如，這些活性成分包括但不只限于同樣具有乙酰膽堿酯酶抑制活性、改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)中膽堿能傳遞活性、毒蠅堿受體刺激活性以及腦血管擴張活性的成分。
一般說來，本發(fā)明藥物組合物的口服給藥劑量一般為0.1-100mg/kg/天，較好為1-80mg/kg/天，最好為5-50mg/kg/天；腹腔內(nèi)或肌肉內(nèi)注射給藥劑量一般為0.05-100mg/kg/天，較好為0.1-80m/kg/天，最好為0.5-50mg/kg/天；靜脈內(nèi)注射給藥劑量一般為0.01-100mg/kg/天，較好為0.05-80mg/kg/天，最好為0.1-50mg/kg/天。當然，本領域技術人員可以理解到，為有效地治療病人所需的確切的給藥劑量應根據(jù)待治療的病癥或病理狀態(tài)的性質(zhì)、嚴重程度、病人的年齡、體重和一般健康狀態(tài)，所用藥物的劑型、病人對所用藥物的敏感性和耐受性，以及所使用的給藥途徑等因素，按照個體化的原則由臨床醫(yī)生確定。
我們的基礎研究表明，與已知具有改善記憶功能和學習能力的其他吖啶類化合物相比，作為本發(fā)明藥物組合物之基本活性成分的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的酸加成鹽，具有更大的解離常數(shù)(pKa＝11.0)和完全不同的光譜特征(參見Belavsky，Collect.Czech Chem.Commun.42(9)28002-8，1977)。另外，用于本發(fā)明藥物組合物的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的酸加成鹽，在微生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)化途徑似乎也不同于已知具有同樣生物學功能的其他吖啶類化合物。例如，前者在微生物的作用下轉(zhuǎn)化為氮氧化物，而后者則代謝產(chǎn)生羥基化合物。9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的酸加成鹽的所有這些特性不可避免地影響其生物學活性。因此，本領域技術人員很難根據(jù)結構相似性推測出這些鹽的生物學活性。我們的藥理學和毒理學研究進一步證實，用于本發(fā)明藥物組合物的鹽類化合物對模型動物具有顯著的學習和記憶能力改善作用，可有效地預防實驗動物因注射東莨菪堿或頸動脈血管結扎所致的學習獲得和學習記憶能力喪失。而且這些鹽的毒性和付作用很小。
下列實施例旨在進一步舉例說明，而不是限制本發(fā)明。本領域技術人員可以理解到，在不背離本發(fā)明的精神和原則的前提下，對本發(fā)明的任何平行改變和改動都將落入本發(fā)明的待批權利要求范圍內(nèi)。
實施例實施例19-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶琥珀酸鹽的制備將1.01g(0.005mol)吖啶堿基溶解于甲醇中，并向所得溶液內(nèi)加入0.65g(0.0055mol)琥珀酸的甲醇溶液。混合均勻后向所得混合物中加入少量乙醚，并將所形成的白色沉淀4℃下放置20分鐘。過濾后收集沉淀物并用乙醚洗滌3次，于100℃下干燥后得到熔點為198.8-203.1℃的題目化合物。
元素分析C13H13N2C1H6O4.HBr計算值C63.68；7.47；N8.74實測值C63.23；H7.70；N8.70紅外(吸收)光譜分析890，1179，1287，1406，1423，1487，1549，1623，1651，1681，1720，2705，2834，2867，2926，3300，3190，3363。
實施例29-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶乙酸鹽的制備將1.01g(0.005mol)吖啶堿基溶解于小量乙醇中，并向所得的溶液內(nèi)加入乙酸數(shù)滴以將pH調(diào)至大約5.5，然后向其中加入丙酮和乙醚的混合物。如果沒有形成沉淀，則加熱蒸發(fā)除去溶劑得到透明的白色油狀物。將此白色油狀物與丙酮和乙酸乙酯混合后，得到約1.34g(78％)白色沉淀物。溶于異丙醇后，用丙酮+乙酸乙酯重結晶得到熔點為221-223℃的題目化合物。
元素分析C13H18N2CH3COOH.O.5H2O計算值C66.42；H8.48；N10.33實測值C66.24；H8.72；N10.29紅外(吸收)光譜分析650，700，730，895，910，1010，1325，1382，1460，1568，1618，1648，1665，2660，2855，2935，3090，3205，3355。
實施例39-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶己二酸鹽的制備加熱下，將1.01g(0.005mol)吖啶堿基溶解于最小量異丙醇中。過濾所得溶液并向其中加入己二酸(0.73g)的異丙醇溶液，得到約1.65g(85％)白色沉淀物。過濾并用丙酮和乙醚再沉淀此白色沉淀物后即得到所需的題目化合物。熔點164-165℃。
元素分析C13H18N2.HBr計算值C65.36；H8.02；N8.02實測值C65.32；H8.04；N7.85紅外(吸收)光譜分析710，1080，1220，1280，1332，1410，1440，1470，1630，1670，2675，2855，2912，2940，3100，3195，3360。
實施例49-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶水楊酸鹽的制備將1.01g吖啶堿基溶解于乙醇中，然后向所得溶液內(nèi)加入水楊酸0.69g。反應后，如果沒有出現(xiàn)沉淀，則繼續(xù)加熱蒸發(fā)此反應混合物，并向殘留的油狀物與顆粒的混合物內(nèi)加入乙醚直到成為固體狀態(tài)。將所得到的固體物重新溶解在丙酮和異丙醇的混合物中，再用乙醚沉淀。過濾并烘干顆粒狀沉淀物后即得到約1.23g(69％)所需的題目化合物。熔點186-188℃。
元素分析C13H18N2.HBr計算值C67.01；H7.31；N7.82實測值C66.77；H7.30；N7.64紅外(吸收)光譜分析668，693，763，860，1250，1302，1335，1380，1453，1480，1568，1582，1620，1635，2850，2930，3100，3210，3355。
實施例59-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶馬來酸鹽的制備基本上按照實施例4的方法制備9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的馬來酸鹽。熔點187-189℃。
元素分析C13H18N2.HBr計算值C60.71；H7.14；N8.33實測值C60.86；H7.21；N8.21紅外(吸收)光譜分析560，650，668，860，705，860，1060，1170，1190，1355，1461.1575，1634，2700，2850，2925，3100，3210，
3340，3410。
實施例69-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶苯甲酸鹽的制備基本上按照實施例4的方法制備9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的苯甲酸鹽。熔點204-205℃。
元素分析C13H18N2.HBr計算值C73.99；H7.34；N8.63實測值C73.91；H7.51；N8.56紅外(吸收)光譜分析668，693，828，1368，1455，1463，1538，1553，1574，1612，1650，2670，2850，2930，3170，3200，3320，3330。
實施例79-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶對羥基苯甲酸鹽的制備基本上按照實施例4的方法制備9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的對羥基苯甲酸鹽。
元素分析C13H18N2.HBr計算值C67.01；H7.31；N7.82實測值C66.9；H7.4；N7.92紅外(吸收)光譜分析800，860，870，962，1140，1165，1260，1275，1375，1477，1505，1538，1593，2680，2870，2940，3180，3405。
實施例89-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶煙酸鹽的制備基本上按照實施例4的方法制備9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的煙酸鹽。熔點204-205℃。
元素分析C13H18N2.HBr計算值C70.39；H6.77；N12.96實測值C70.26；H6.90；N12.78紅外(吸收)光譜分析700，710，753，835，1030，1378，1460，1560，1603，1640，1685，2700，2850，2910，2930，3070，3200，3305，3370。
實施例99-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶氫溴酸鹽的制備加熱下，將1.01g(0.005mol)吖啶堿基溶解于小量乙醇中。向所得溶液內(nèi)加入氫溴酸數(shù)滴以將pH調(diào)至2并形成沉淀。過濾收集白色顆粒狀沉淀物，用乙醇和丙酮的混合物重結晶后，得到1.12g溶點為246-248℃的題目化合物，收率79％。
元素分析C13H18N2.HBr計算值C55.16；H6.71；N9.78實測值C55.07；H6.78；N9.78紅外(吸收)光譜分析570，705，835，985，1060，1175，1225，1430，1460，1615，1638，1648，2680，2840，2930，3060，3180，3318，3370。
實施例109-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶硫酸鹽的制備基本上按照實施例4的方法制備9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的硫酸鹽。熔點251-252℃。
元素分析C13H18N2.HBr計算值C51.93；H6.66；N9.32實測值C51.89；H6.50；N9.45紅外(吸收)光譜分析590，836，870，990，1020，1055，1180，1225，1430，1460，1640，1670，2700，2852，2930，3070，3200，3300，3360。
實施例119-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶磷酸鹽的制備基本上按照實施例4的方法制備9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的磷酸鹽。熔點269-271℃。
元素分析C13H18N2.HBr計算值C51.95；H6.99；N9.32實測值C51.89；H6.92；N9.15紅外(吸收)光譜分析512，955，1043，1130，1260，1460，1480，1623，1640，1675，2840，2925，3070，3190，3285，3350。
實施例129-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶過氯酸鹽的制備基本上按照實施例4的方法制備9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的過氯酸鹽。熔點192-194℃。
元素分析C13H18N2.HBr計算值C51.56；H6.27；N9.25
實測值C51.39；H6.05；N9.32紅外(吸收)光譜分析1098，1120，1145，1432，1468，1620，1650，2705，2740，2878，2959，3115，3212，3260，3325，3370，3455。
實施例13本發(fā)明藥物組合物對東莨菪堿誘發(fā)模型動物學習和記憶障礙的影響(1)跳臺法將60只小鼠隨機分為6組正常對照組、模型組、陽性對照組，以及小、中、大三個不同劑量的用藥組(每組10只)。跳臺實驗前60分鐘，正常對照組和模型組動物灌胃投用生理鹽水(0.2ml/10g)；陽性對照組動物灌胃投用對照藥物安理申(為他克林的低毒性替代產(chǎn)品)(10mg/kg)；各用藥組分別投用0.5mg/kg、1mg/kg和2mg/kg本發(fā)明的以琥珀酸鹽為基本活性成分的藥物組合物。實驗前15分鐘，各組動物腹腔內(nèi)注射東莨菪堿2mg/kg。
跳臺實驗裝置為長方形的反射箱，用黑色板分成五個間隔。底面鋪有彼此間隔0.5cm的銅柵。每間隔放置一個高和直徑均約4.5cm的平臺。將動物放入箱內(nèi)適應3分鐘后，通以36V交流電。動物受電擊后的正常反應是跳到平臺上以躲避傷害。多數(shù)動物可能再次回到銅柵上，并在受電擊又迅速跳回平臺。如此訓練5分鐘，記錄每只動物受電擊的次數(shù)和5分鐘內(nèi)躲跳錯誤的次數(shù)，以及第一次跳下平臺的潛伏期，作為動物的學習成績。24小時后重復同樣實驗，記錄各參數(shù)以評價動物的記憶保持能力。結果如下列表1所示。
表1本發(fā)明的藥物組合物對東莨菪堿誘發(fā)的大鼠學習和記憶功能障礙的緩解作用(跳臺法)
與模型組比較*p＜0.05；**＜0.01；***＜0.001.
由表1所示的結果可以看出，預先投用本發(fā)明的藥物組合物后，動物因腹腔內(nèi)注射東莨菪堿誘發(fā)的學習和記憶功能障礙得到明顯緩解和改善。而且，與已知同類藥物安理申相比，本發(fā)明的藥物組合物顯然具有更好的預防效果。
(2)水迷宮法將60只大鼠隨機分為6組正常對照組、模型組、陽性對照組，以及小、中、大三個不同劑量的用藥組(每組10只)。水迷宮實驗前60分鐘，正常對照組和模型組動物灌胃投用生理鹽水(1ml/100g)；陽性對照組動物灌胃投用對照藥物安理申(為他克林的低毒性替代產(chǎn)品)(3.5mg/kg)；各用藥組分別投用0.45mg/kg、0.8mg/kg和1.6mg/kg本發(fā)明的以琥珀酸鹽為基本活性成分的藥物組合物。實驗前20分鐘，各組的每只動物腹腔內(nèi)注射東莨菪堿1mg/kg。
給藥后，連續(xù)重復水迷宮實驗3天，觀察預先投服本發(fā)明的藥物組合物對動物因注射東莨菪堿所致的學習和記憶功能障礙的影響。水迷宮實驗裝置包括一個1004225cm大小的茶色玻璃槽，槽內(nèi)被隔出多條通道，其中只有一條通道通向左上角的安全臺，其余通道均為盲端。右下角為起點。實驗時，槽內(nèi)充入201cm深的水(水溫約26℃)。先將動物放在終點區(qū)使之適應爬上安全臺的環(huán)境后，再將動物放到起點處并觀察其游動路線，從起點直接游到并爬上安全臺為正確，游入通道盲端為錯誤。
動物每次爬上安全臺后休息30秒鐘。每次訓練耗時定為120秒。以連續(xù)4次正確爬上安全臺作為學會標準。以學會水迷宮所需時間和4次游至終點所需的時間作為估價動物的學習和記憶能力的標準。結果如下列表2所示。
表2本發(fā)明的藥物組合物對東莨菪堿誘發(fā)的大鼠學習和記憶功能障礙的緩解作用(水迷宮法)
與模型組比較*p＜0.05；**＜0.01；***＜0.001.
由表1所示的結果同樣可以看出，預先投用本發(fā)明的藥物組合物后，動物因腹腔內(nèi)注射東莨菪堿誘發(fā)的學習和記憶功能障礙得到明顯緩解和改善。而且，與已知同類藥物安理申相比，本發(fā)明的藥物組合物對學習和記憶功能障礙顯然具有更好的預防效果。
實施例14本發(fā)明藥物組合物對血管性癡呆模型動物學習和記憶能力的影響動物模型的制備采用常規(guī)四血管閉塞法(4-VO)制備血管性癡呆大鼠(Wistar大鼠50只)模型。分別以0.5％Ketamini hydrochloridi(0.3ml/100g)腹腔內(nèi)注射麻醉后，暴露翼小孔，燒灼椎動脈并分離兩側頸動脈，穿針備用。第2天，阻斷頸動脈后再灌注，缺血情況下用無損傷血管夾夾閉雙側頸總動脈3次(每次5分鐘)，1小時后將動物放回籠中。假手術組(10只)不燒灼椎動脈也不結扎頸總動脈。
4-VO手術后，按體重將動物分為五組模型組(陰性對照組)、陽性對照組，以及小、中、大三個不同劑量的三個用藥組(每組10只)。假手術組和模型組動物灌胃投用生理鹽水，陽性對照組投用已知的同類藥物阿米利金(3.0mg/kg)，各用藥組分別投用小(0.75mg/kg)、中(1.5mg/kg)和大(3mg/kg)劑量本發(fā)明的以琥珀酸鹽為基本活性成分的藥物組合物。每天一次，連續(xù)用藥6天。第7天開始水迷宮和跳臺試驗.
(1)水迷宮試驗每天訓練一次(每次共游泳10次)，連續(xù)訓練5天。記錄大鼠從起點游到終點區(qū)所需時間及這段時間內(nèi)動物進入盲端的次數(shù)(錯誤次數(shù))和正確次數(shù)。
(2)跳臺試驗首先將動物放在反應葙內(nèi)適應3分鐘，然后通以36伏電流訓練5分鐘，記錄每只動物受電擊的次數(shù)。24小時后重復試驗并記錄第一次跳下平臺的潛伏期和試驗中的錯誤次數(shù)。
水迷宮和跳臺試驗的結果分別如下列表3-5(水迷宮試驗)和表6(跳臺試驗)所示。從表3-5所示的結果可以看出，與假手術組動物相比，模型組動物在水迷宮試驗中的錯誤次數(shù)和學會次數(shù)增加，達到平臺所需時間明顯延長。特別是與模型組相比，投用本發(fā)明(基于主題化合物的琥珀酸鹽)藥物組合物(大和中劑量用藥組)和投用對照藥物阿米利金的兩組動物均明顯改善了學習和記憶能力。表明本發(fā)明的藥物組合物與已知藥物阿米利金相似，對血管性癡呆動物模型的記憶和學習能力同樣具有明顯的恢復和改善作用。另外，從表6所示結果可以看出，動物在跳臺試驗中表現(xiàn)出第二天首次跳下的潛伏期明顯縮短等實驗參數(shù)的改善。
表3本發(fā)明的藥物組合物對腦血管結扎大鼠迷宮游泳路徑錯誤次數(shù)的影響(水迷宮法)
與模型組比較*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001.
表4本發(fā)明的藥物組合物對腦血管結扎大鼠到達終點所需時間的影響(水迷宮法)
與模型組比較*p＜0.05；**p＜0.01.
5 本發(fā)明的藥物組合物對腦血管結扎大鼠學習迷宮路徑所需次數(shù)的影響(水迷宮法)
與模型組比較*p＜0.05；**p＜0.01.
表6本發(fā)明的藥物組合物對腦血管結扎大鼠學習和記憶能力的影響(跳臺法)
與模型組比較*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001.
實施例15本發(fā)明的藥物組合物對大鼠實驗性腦缺血的保護作用(1)對腦含水量的影響Wistar大鼠50只隨機分為五組正常對照組、腦缺血模型組和分別投用本發(fā)明藥物組合物(基于主題化合物的琥珀酸鹽)的小(0.75mg/kg)、中(1.5mg/kg)和大(3mg/kg)劑量給藥組，每組10只。給藥組每天灌胃一次投用不同劑量的本發(fā)明藥物組合物。正常對照組和腦缺血模型組動物每天一次投用生理鹽水。連續(xù)三天。末次給藥后1小時結扎模型組和給藥組動物的兩側頸動脈，造成急性實驗性不完全腦缺血。3小時后處死動物并取腦組織稱重。在110℃烤葙中烤至恒重后計算腦組織百分含水量(％)。結果可見，大、中劑量用藥組動物的腦組織含水量明顯低于腦缺血模型組動物。表明服用本發(fā)明的藥物組合物后，動物因腦組織缺血導致的腦水腫明顯減輕，即本發(fā)明的藥物組合物可緩解動物因腦缺血所致的損傷。結果如下列表7所示。
表7本發(fā)明的藥物組合物對實驗性腦缺血大鼠腦組織含水量的影響
與腦缺血模型組比較*p＜0.05；**p＜0.01.
(2)對腦血管通透性的影響Wistar大鼠50只隨機分為五組正常對照組、腦缺血模型組和分別投用本發(fā)明藥物組合物(基于主題化合物的琥珀酸鹽)的小(0.75mg/kg)、中(1.5mg/kg)和大(3mg/kg)劑量給藥組，每組10只。給藥組每天灌胃一次投用不同劑量的本發(fā)明藥物組合物。正常對照組和腦缺血模型組動物每天一次投用生理鹽水。末次給藥后1小時麻醉動物，舌下靜脈注射染料伊文思蘭(50ml/kg)并于5分鐘后結扎模型組和給藥組動物的兩側頸動脈，造成急性實驗性不完全腦缺血。3小時后處死動物并取腦組織浸于甲酰胺溶液中。在45℃溫葙中保溫72小時后取浸泡液進行分光光度(722-2型分光光度儀)檢測，并根據(jù)標準曲線計算出腦組織內(nèi)的染料含量(μg/g腦組織濕重)。結果可見，大、中劑量用藥組動物腦組織中的染料含量明顯低于腦缺血模型組。表明服用本發(fā)明的藥物組合物后，動物腦血管通透性明顯減小。結果如下列表8所示。
表8本發(fā)明的藥物組合物對實驗性腦缺血大鼠腦血管通透性的影響
與腦缺血模型組比較*p＜0.05；**p＜0.01.
(3)腦組織形態(tài)學觀察Wistar大鼠50只隨機分為五組正常對照組、腦缺血模型組和分別投用本發(fā)明藥物組合物(基于主題化合物的琥珀酸鹽)的小(0.75mg/kg)、中(1.5mg/kg)和大(3mg/kg)劑量給藥組，每組10只。給藥組每天灌胃一次投用不同劑量的本發(fā)明藥物組合物。正常對照組和腦缺血模型組動物每天一次投用生理鹽水。連續(xù)三天。末次給藥后1小時結扎模型組和給藥組動物的兩側頸動脈，造成急性實驗性不完全腦缺血。3小時后處死動物取部分腦組織固定(10％甲醛溶液)并常規(guī)制備組織切片。切片經(jīng)H-E染色后在光學顯微鏡下進行病理檢查。
光學顯微鏡下可見，與正常對照組動物相比，腦缺血模型組動物的腦組織神經(jīng)細胞胞漿和胞核濃縮、軸突和樹突均呈彎曲狀、毛細血管和小血管周圍間隙增寬、室管膜周圍神經(jīng)膠質(zhì)細胞明顯腫脹?？梢娙齻€劑量的給藥組動物腦組織神經(jīng)細胞濃縮、染色較深，但神經(jīng)膠質(zhì)細胞腫脹和間質(zhì)疏松程度明顯好于腦缺血模型組。用藥組動物的總體腦組織細胞結構與正常對照組動物無顯著差異。
權利要求
1，具有結構式(1)的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶衍生物及它們的可藥用酸加成鹽， 其中結構式(1)的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的衍生物包括吖啶環(huán)1，2，3，4，5，6，7，或8位上的碳原子被選自氫、鹵素、羥基、?；⒅辨溁蚍种ф湹图壨榛?、烷氧基、鹵代烷基、或烷?；?，或酮基的基團取代的化合物。
2，根據(jù)權利要求1的化合物，其中結構式(1)的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶的可藥用酸加成鹽包括選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽的無機酸鹽，以及選自甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、煙酸鹽、水楊酸鹽、磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、棕櫚酸鹽和硬脂酸鹽的有機酸鹽。
3，根據(jù)權利要求1的化合物，其中所說的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶或其衍生物的可藥用酸加成鹽是選自硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、高氯酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、水楊酸鹽、苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽和煙酸鹽的可藥用酸加成鹽。
4，根據(jù)權利要求1的化合物，其中所說的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶或其衍生物的可藥用酸加成鹽是琥珀酸鹽。
5，用于治療老年性癡呆癥的藥物組合物，所說的藥物組合物包括作為活性成分的如權利要求1中限定的吖啶衍生物或它們的可藥用酸加成鹽，以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體和/或賦形劑。
6，根據(jù)權利要求5的藥物組合物，其中所說的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶衍生物包括1，2，3，4，5，6，7，或8位環(huán)碳原子被選自氫、鹵素、羥基、酰基、直鏈或分支鏈低級烷基、烷氧基、鹵代烷基、或烷酰基，或酮基的基團取代的化合物。
7，根據(jù)權利要求5的藥物組合物，其中所說的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶或其衍生物的可藥用酸加成鹽是選自是選自硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、高氯酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、水楊酸鹽、苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽和煙酸鹽的可藥用酸加成鹽。
8，根據(jù)權利要求4的藥物組合物，其中所說的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶或其衍生物的可藥用酸加成鹽是琥珀酸鹽。
9，根據(jù)權利要求5的藥物組合物，所說的藥物組合物除含有作為基本活性成分的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶或其衍生物，或它們的可藥用酸加成鹽外，還可含有一種或多種具有相似或協(xié)同活性的其他天然的，或化學合成的或重組產(chǎn)生的化合物。
10，根據(jù)權利要求9的藥物組合物，其中所說的具有相似或協(xié)同活性的其他成分包括具有乙酰膽堿酯酶抑制活性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能傳遞活性、毒蠅堿受體刺激活性，以及腦血管擴張活性的成分。
11，根據(jù)權利要求5的藥物組合物，其中所說的老年性癡呆包括神經(jīng)退化性癡呆和血管性癡呆。
12，根據(jù)權利要求5的藥物組合物，所說的藥物組合物可以是經(jīng)胃腸道外或非胃腸道外途徑給藥的。
全文摘要
本發(fā)明涉及9－氨基－1，2，3，4，5，6，7，8－八氫吖啶及其衍生物或它們的可藥用酸加成鹽。本發(fā)明進一步涉及含有治療有效量的9－氨基－1，2，3，4，5，6，7，8－八氫吖啶或其可藥用酸加成鹽，以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物具有顯著的膽堿酯酶抑制活性并可用于改善與膽堿能功能減低(例如老年性癡呆)有關的記憶功能障礙。與已知的吖啶類老年性癡呆治療藥物相比，本發(fā)明的藥物組合物不僅進一步提高了膽堿酯酶抑制效果，而且顯著地降低了有害副作用。
文檔編號A61K31/435GK1523016SQ0310454
公開日2004年8月25日 申請日期2003年2月18日 優(yōu)先權日2003年2月18日
發(fā)明者阿·弗·烏巴德舍娃, 睢大員, 龔毅華, 阿 弗 烏巴德舍娃 申請人:長春華洋高科技有限公司