專利名稱：四氫咪唑并[2,1－a]異喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉衍生物、其制備方法、含有它們的藥物制劑及其在醫(yī)療中、特別是在治療抑郁癥中的應(yīng)用。
抑郁癥是一種常見的、嚴(yán)重的、危及生命的疾病，其影響是持續(xù)性的并使身體虛弱。
舊的包括丙咪嗪和阿米替林在內(nèi)的第一代抗抑郁劑具有損害心血管和抗膽堿能的副作用，因而在超劑量服用時會導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性和差的病人順從性。從七十年代中期起出現(xiàn)的新的第二代藥物例如非典型的抗抑郁劑和5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI’s)也同時伴隨著其特定類型的副作用，包括干擾睡眠、胃腸道癥狀、性問題和焦慮。鋰受多種常常能引起差的順從性并隨后復(fù)發(fā)的不良副作用困擾?，F(xiàn)在鋰的替代品卡馬西平和丙戊酸酯藥效并不比鋰好，而且還分別帶來血液和肝臟毒性的額外負(fù)擔(dān)。
由于抗抑郁劑的上述缺點(diǎn)，新藥物的研究持續(xù)不斷。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一組除了能抑制5-羥色胺的重?cái)z取而且能抑制去甲腎上腺素和多巴胺的重?cái)z取的新藥物。
有人認(rèn)為抑制多巴胺的重?cái)z取導(dǎo)致了情緒的快速高漲，這使這些化合物適用于抑郁癥狀的迅速減輕，這被認(rèn)為是一個相對于已知的抗抑郁劑的基本優(yōu)點(diǎn)，例如5-羥色胺，去甲腎上腺素和多巴胺的重?cái)z取阻斷劑具有兩個星期或更長的延遲作用時間。
而且，就其阻斷多巴胺的重?cái)z取而言。本發(fā)明的化合物的鎮(zhèn)靜作用比現(xiàn)有的化合物小，因而更適于治療有精神運(yùn)動性障礙的病人。因此，本發(fā)明的化合物更廣的藥理范圍將產(chǎn)生具有快的起始作用時間、更廣的作用范圍和有利的少的副作用范圍的抗抑郁劑。據(jù)信這些化合物用于治療老年抑郁癥病人、頑抗性抑郁癥病人和雙極性抑郁癥病人也特別有效。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療帕金森氏病、肥胖、焦慮、中樞神經(jīng)疼痛、精神分裂癥病人的癖嗜和不利癥狀以及多種上述的其它疾病。
因此，本發(fā)明的一個方面是提供用于治療的下式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽或溶劑化物
其中X是基團(tuán)(A)或(B)
R1，R2和R3可以相同或不同，且各自代表一個或多個選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C4-6環(huán)烯基、C2-6鏈烯基、C2- 6鏈炔基和鹵素的取代基；R4，R5，R6和R7可以相同或不同，并各自選自氫、C1-6烷氧基C1-6烷基、C4-6環(huán)烯基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基和C1-6烷基；n為1或2。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于治療或預(yù)防抑郁癥或上述任何疾病的式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽或溶劑化物。
這里所用的作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語烷基是指直鏈的或支鏈的烷基，烷基中的(或者在下面定義的任何其它基團(tuán)中)碳原子數(shù)目用前綴標(biāo)出，例如C1-6烷基是指具有1-6個碳原子的烷基，這樣的烷基包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基和新己基。術(shù)語C1-6烷硫基包括甲硫基、乙硫基和丙硫基。
至于鏈烯基包括可以是E-型或Z-型的基團(tuán)或其混合物，而且當(dāng)鏈烯基至少含有3個碳原子時，可以有側(cè)鏈基團(tuán)。具體的鏈烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基、己烯基、異己烯基、新己烯基和1-甲基-2-丙烯基。術(shù)語烷氧基和鏈炔基具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的意義，而且包括直鏈和支鏈。烷氧基的例子包括甲氧基和乙氧基，鏈炔基的例子包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。
這里所用的術(shù)語環(huán)烷基和環(huán)烯基具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的意義，而且包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)已基、環(huán)己烯基和環(huán)己二烯基。
術(shù)語鹵素包括氯、溴、氟和碘。
當(dāng)環(huán)取代基R1處于苯基(A)上時，它可以在2，3，4，5或6位的任意一個或多個位置。單個環(huán)取代基的具體的例子包括4-氯或4-氟，多個取代基的例子包括3-氯，4-氟和3，4-二氯。
當(dāng)環(huán)取代基R1處于萘基(B)上時，它可以在1，3和4位的任意一個或多個位置。
環(huán)取代基R2和R3可以在任意一個或多個可能的位置。
可以理解的是，某些式(Ⅰ)化合物及其鹽和溶劑化物可含有一個或多個手性中心，并且存在包括非對映體和對映體的立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的上述的立體異構(gòu)體和基本上純的，即相關(guān)的其它對映體少于5％，優(yōu)選少于2％，特別少于1％的式(Ⅰ)化合物的各個(R)或(S)對映體和其鹽和溶劑化物及任意比例的這樣的對映體混合物，包括基本上含有等量的兩種對映體的外消旋體混合物。
治療用的式(Ⅰ)化合物的鹽是藥學(xué)上可接受的酸與其加成的鹽。然而，其藥學(xué)上不可接受的酸加成鹽也可以在例如藥學(xué)上可接受的化合物的制備或純化中找到用途。所有這些鹽，無論是藥學(xué)上可接受的，還是藥學(xué)上不可接受的都包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍中。
本發(fā)明的鹽包括藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸(例如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的加成鹽和有機(jī)酸(例如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、馬來酸(順式丁烯二酸)、丙二酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸和甲磺酸及芳香磺酸例如對甲苯磺酸的加成鹽。優(yōu)選的本發(fā)明的鹽包括鹽酸、草酸、富馬酸和馬來酸的加成鹽。
本發(fā)明的溶劑化物包括水合物。
在有機(jī)化學(xué)雜志(J．Org．Chem．)35，(4)，1178-1180，(1970)的合成研究中，對化合物(外消旋的)-6-苯基-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉及其生產(chǎn)方法作了描述，因此沒有尋求對該化合物進(jìn)行保護(hù)。
這樣，本發(fā)明的另一個方面是提供上面定義的式(Ⅰ)的化合物，條件是該化合物不是(外消旋的)-6-苯基-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉。
不論有沒有限制條件，下列的式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽或溶劑化物代表本發(fā)明的優(yōu)選的化合物(ⅰ)X為(A)(ⅱ)R1代表一個或多個選自氫、C1-6-烷基和鹵素的取代基，優(yōu)選R1在4-位(當(dāng)X為(A)時)(ⅲ)R3，R4，R5，R6和R7各自為氫(ⅳ)n為1(ⅴ)X，R1，R3，R4，R5，R6和R7如上述的(ⅰ)-(ⅳ)所定義。
可用于治療抑郁癥的特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；(-)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；(+)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；(外消旋的)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；(-)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；(+)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；及其藥用鹽和溶劑化物。
本發(fā)明還包括一種治療患抑郁癥或易于患抑郁癥或上述任意疾病的動物(例如包括人在內(nèi)的哺乳動物)的方法，包括服用有效量的式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另外一個方面是提供式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽或溶劑化物用于生產(chǎn)治療或抑制抑郁癥或上述的任意疾病的藥物的用途。
式(Ⅰ)的化合物及其藥用鹽和溶劑化物能特別有效地治療的抑郁癥是在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder(經(jīng)過修訂的第四版)，American Psychiatric Association，Washington，D．C．(1994)中被分類為情感性疾病的那種抑郁癥，包括情緒病、其它具體的情感性疾病和雙極性疾病以及沒有具體指明的抑郁癥。
式(Ⅰ)化合物及其藥用鹽和溶劑化物用于治療人類疾病的其它用途包括治療下列疾病焦慮癥，包括恐怖性神經(jīng)病、恐慌性神經(jīng)病、焦慮性神經(jīng)病、受傷后的應(yīng)激反應(yīng)失常和急性應(yīng)激反應(yīng)失常注意力缺乏癥(attention deficit disorders)進(jìn)食失常，包括肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥和貪食癥人格障礙，包括邊緣人格障礙精神分裂癥和其它精神性疾病，包括情感分裂性疾病、幻覺癥、分亨性精神病(shared psychotic disorder)、短暫性精神病和精神病嗜眠癥-猝倒綜合癥物質(zhì)相關(guān)性疾病性功能疾病睡眠失調(diào)。
要達(dá)到治療效果所需要的式(Ⅰ)的化合物及其藥用鹽和溶劑化物(在這里也被稱作活性成分)的量當(dāng)然也會隨具體的化合物、給藥方式、患者的年齡和身體條件以及所治療的具體的疾病而變化。
適于上述任何疾病的日劑量將在0．01-125mg／kg患者(例如人)體重／天范圍，優(yōu)選在0．1-50mg／kg患者體重／天的范圍，最優(yōu)選在0．25-50mg／kg患者體重／天的范圍。所要的劑量可以分成1，2，3，4，5或更多的小劑量，以適當(dāng)?shù)拈g隔全天給藥。
雖然可以以活性成分單獨(dú)給藥，但是優(yōu)選把活性成分制成藥物制劑。因此，本發(fā)明還提供含有式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽或其溶劑化物及其藥用載體和任意的其它治療用試劑的藥物制劑。載體就其與制劑的其它成分的相容性方面來說必須是可以接受的，而且對患者沒有危害。
制劑包括適于口服、直腸給藥、鼻腔給藥、局部給藥(包括透皮給藥、面頰給藥和舌下給藥)、陰道給藥或非腸道給藥(包括皮下給藥、肌肉注射、靜脈注射、真皮注射和玻璃體內(nèi)注射)。制劑可以用藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的方法制備，例如用Gennaro等人在Remington’s PharmaceuticalSciences(第18版，Mack Publishing company，1990，特別見第8部分藥物制劑及其生產(chǎn))中所描述的方法制備。這樣的方法包括把活性成分與包含一種或多種附加成分的載體混合的步驟。這樣的附加成分包括本領(lǐng)域中常用的那些附加成分，例如填充劑、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑和潤濕劑。
適于口服的制劑可以是分散的單元，例如每個含有預(yù)定量的活性成分的丸劑、片劑或膠囊；粉劑或粒劑；溶液或懸浮液?；钚猿煞忠部梢允悄z塊或糊，或者包埋在脂質(zhì)體內(nèi)，或者是其它能使活性成分緩慢釋放的制劑形式。
用于直腸給藥的制劑可以是栓劑或灌腸劑的形式。
對于非腸道給藥，合適的制劑包括無菌的水注射液和非水注射液。制劑可以制成單劑量或多劑量包裝，例如封口瓶和安瓿瓶，并且可以在冷凍干燥的條件下貯存，在使用前只需加入無菌的液體載體(例如水)。
適于鼻腔吸入給藥的制劑包括粉塵或噴霧劑，噴霧劑可以通過有劑量刻度的加壓氣霧器、噴霧器或吹入器產(chǎn)生。
本發(fā)明還包括下列的制備有式(Ⅰ)化合物的方法。
在下列的描述中，除特別聲明外，符號X，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7的意義與式(Ⅰ)中規(guī)定的相同。
根據(jù)第一個一般方法A，通式(Ⅰ)的化合物可以通過使通式(Ⅱ)的化合物
與乙二胺、其衍生物或其化學(xué)等同物反應(yīng)。例如可以使用乙二胺與各種有機(jī)酸和無機(jī)酸的單鹽，優(yōu)選使用乙二胺對甲苯磺酸鹽(1∶1)。反應(yīng)可以在溶劑的存在下，在較高的溫度下或者典型地，在接近200℃的溫度下，在熔融狀態(tài)下進(jìn)行。
通式(Ⅱ)的中間體可以通過使式(Ⅲ)的化合物
與一種合適的有機(jī)金屬試劑(例如鋰試劑或鋅試劑)、優(yōu)選格利雅試劑例如從CH3-L1(其中L1為一種合適的離去基團(tuán)，例如鹵素，如氯原子或溴原子)得到的格利雅試劑反應(yīng)生成內(nèi)酯來制備。優(yōu)選在一種非極性溶劑例如己烷、乙醚或四氫呋喃的存在下，在大約-40℃-120℃的溫度下，一般在回流溫度下，使用甲基氯化鎂或甲基溴化鎂。
式(Ⅲ)的化合物可以通過化學(xué)文獻(xiàn)中所述的方法制備或商購。
根據(jù)第二種一般方法B，通式(Ⅰ)的化合物可以通過使通式(Ⅳ)的中間體在一種脫水劑或酸催化劑、優(yōu)選濃硫酸的存在下，在較高的溫度下(例如50℃)發(fā)生環(huán)化反應(yīng)來合成
式(Ⅳ)的中間體可以通過用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法還原式(Ⅴ)的酮而方便地制得。合適的還原劑包括氫化物，例如烷基硼氫化鋰、氫化鋁鋰或甲硼烷或取代的甲硼烷。反應(yīng)可以在一種質(zhì)子惰性溶劑例如乙醚和／或四氫呋喃中進(jìn)行。其它合適的氫化物包括硼氫化鈉。反應(yīng)也可以在一種極性溶劑(例如乙醇)中，在-30℃-100℃的溫度下進(jìn)行。
通式(Ⅴ)的化合物可以通過使中間體(Ⅵ)與一種任選的苯乙酰鹵反應(yīng)而得到，優(yōu)選在反應(yīng)前用三苯基甲基氯保護(hù)后再進(jìn)行反應(yīng)，得到單烷基化的產(chǎn)物(Ⅴ)。
中間體(Ⅵ)很容易得到，或者可以通過使適當(dāng)取代的苯乙腈與乙二胺、其衍生物或其化學(xué)等同物，在有或沒有溶劑的情況下，在較高的溫度下反應(yīng)而得到。
式(Ⅰ)化合物的單個對映體可以通過用本領(lǐng)域熟知的任何方法，按照上述的一種程序，從其立體異構(gòu)體的混合物得到，例如用Stereochemistry ofOrganic Compounds，E．L．Eliel和S．H．Wilen，Chapter 7，1994中所述的方法。特別是，可以通過用例如成鹽方法轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍τ丑w而得到它們，即用旋光活性的酸形成鹽，然后通過分級結(jié)晶分離非對映體成分，或通過用填充了手性材料的色譜柱的不同吸收(例如制備性的手性液相色譜或氣相色譜)來得到它們。
當(dāng)優(yōu)選一種對映體時，分級結(jié)晶后主要由另一種對映體組成的剩余組分或得到的其它對映體可以用一種合適的堿(例如氫氧化鉀)在一種合適的溶劑(例如二甲基亞砜)中，在不同的溫度下、一般在室溫下外消旋化，所得的外消旋體可以再次拆分來提高產(chǎn)率。
這樣可以分離出最終的6-芳基-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉，或者可以把它們轉(zhuǎn)變?yōu)槿魏嗡枰乃峒映甥}或衍生物，優(yōu)選從藥用酸(例如鹽酸、草酸和富馬酸)制備的最常用的加成鹽。
必要時按照上述的一種或多種方法，再按任何次序進(jìn)行一個或多個下列的步驟(ⅰ)去掉任何殘余的保護(hù)基團(tuán)；
(ⅱ)把一種式(Ⅰ)的化合物或其受保護(hù)的形式轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(Ⅰ)的化合物或其受保護(hù)的形式；(ⅲ)把一種式(Ⅰ)的化合物或其受保護(hù)的形式轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N式(Ⅰ)的化合物或其受保護(hù)形式的藥用鹽或溶劑化物；(ⅳ)把一種式(Ⅰ)的化合物或其受保護(hù)形式的藥用鹽或溶劑化物轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N式(Ⅰ)的化合物或其受保護(hù)的形式；(ⅴ)把一種式(Ⅰ)化合物或其受保護(hù)形式的藥用鹽或溶劑化物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(Ⅰ)化合物的藥用鹽或溶劑化物；(ⅵ)把以(R)和(S)對映體的混合物形式得到的式(Ⅰ)化合物拆分得到所要的對映體。
本發(fā)明還包括所有的新中間體，特別是式(Ⅱ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物。本發(fā)明的具體中間體包括3-(4-氯苯基)-3-甲基-1(3H)-異苯并呋喃酮；3-(4-氟苯基)-3-甲基-1(3H)-異苯并呋喃酮；和3-(4-甲基苯基)-3-甲基-1(3H)-異苯并呋喃酮。
下列實(shí)施例的目的僅僅是為了說明本發(fā)明，但不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例13-(4-氯苯基)-3-甲基-1(3H)-異苯并呋喃酮在通氮?dú)獾臈l件下，用30分鐘的時間把130g的2-(4-氯苯甲?；?苯甲酸溶于300ml的無水四氫呋喃溶液滴加到900ml攪拌的3M甲基氯化鎂的無水四氫呋喃溶液中，加完后，將反應(yīng)混合物回流1小時，之后，在冰水浴中冷卻到室溫，緩慢加入1L 2N的硫酸水溶液，然后加入600ml甲苯。分出有機(jī)層并用鹽水洗滌、干燥、真空蒸餾。恒沸點(diǎn)蒸餾(bulb to bulbdistillation)(0．1mmHg／160℃)得到60g的3-(4-氯苯基)-3-甲基-1(3H)-異苯并呋喃酮的黃色油狀物。M．S．(C．I．)(M／Z)260[M+H]+。用相似的方法以2-(4-氟苯甲?；?苯甲酸為原料制備3-(4-氟苯基)-3-甲基-1(3H)-異苯并呋喃酮，M．S．(C．I．)(M／Z)243[M+H]+；
以2-(4-甲基苯甲?；?苯甲酸為原料制備3-(4-甲基苯基)-3-甲基-1(3H)-異苯并呋喃酮，M．S．(C．I．)(M／Z)239[M+H]+；以2-(2-萘甲?；?苯甲酸為原料制備3-(2-萘基)-3-甲基-1(3H)-異苯并呋喃酮，M．S．(C．I．)(M／Z)275[M+H]+。實(shí)施例2(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉鹽酸鹽把60g的3-(4-氯苯基)-3-甲基-1(3H)-異苯并呋喃酮和257g的對甲苯磺酸乙二胺酯(166ml的乙二胺用470g的對甲苯磺酸處理，并用2-丙醇重結(jié)晶)的混合物加熱到200℃，并在此溫度下保溫過夜。使反應(yīng)混合物冷卻，加入850ml的1N鹽酸水溶液，將所得的反應(yīng)混合物用600ml的氯仿萃取。有機(jī)層用700ml的1N氫氧化鉀溶液洗滌，干燥并真空蒸餾。殘留物用1∶3的乙醚和己烷混合物在-20℃下結(jié)晶，得到46g(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉的黃色固體，通過加入鹽酸的甲醇溶液，得到(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉鹽酸鹽，熔點(diǎn)230℃。用相似的方法以3-(4-氟苯基)-3-甲基-1(3H)-異苯并呋喃酮為原料制備(外消旋的)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(Z)-2-丁烯二酸(1∶1)鹽，熔點(diǎn)164℃；以3-(4-甲基苯基)-3-甲基-1(3H)-異苯并呋喃酮為原料制備(外消旋的)-2，3，5，6-四氫-6-(4-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(Z)-2-丁烯二酸(1∶1)鹽，熔點(diǎn)152℃；以3-(2-萘基)-3-甲基-1(3H)-異苯并呋喃酮為原料制備(外消旋的)-2，3，5，6-四氫-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1)鹽，熔點(diǎn)216℃。實(shí)施例3(-)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1)鹽向40g的6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉中加入300ml的乙醇和30ml的水及77g的(+)-2-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜磷烷(dioxaphosphorinane)的2-氧化物。加熱混合物，得到一澄清的溶液，然后冷卻到室溫，再攪拌1小時。過濾生成的固體并用200ml的乙醇和20ml的水的混合物重結(jié)晶，得到31g產(chǎn)物，該產(chǎn)物用1N的氫氧化鉀溶液處理并用乙醚萃取。干燥乙醚溶液，蒸發(fā)，殘留物用己烷結(jié)晶，得到9g的(-)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉的白色固體，其中一種對映體過剩99％以上。把總共8g的(-)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉和3．3g的(E)-2-丁烯二酸溶解于100ml熱的2-丙醇中，并冷卻到室溫，過濾分離出10．9g的(-)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1)鹽，熔點(diǎn)184℃。實(shí)施例4(+)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1)鹽真空蒸發(fā)實(shí)施例3中得到的剩余母液，并在1N氫氧化鉀和甲苯的混合物中加熱。分離出甲苯層并真空蒸餾，得到25g富含(+)對映體的6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉。把這些產(chǎn)物溶解于200ml的乙醇和20ml的水以及45g的(-)-2-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜磷烷的2-氧化物中。加熱混合物，得到一澄清的溶液，然后冷卻到室溫，沉淀出一白色固體，過濾出該白色固體并用10∶1的乙醇∶水重結(jié)晶，得到的固體在1N的氫氧化鉀和乙醚之間進(jìn)行分配。蒸發(fā)乙醚溶液，殘留物用己烷結(jié)晶，得到7g的(+)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉的白色固體，其中一種對映體過剩99％以上。按照實(shí)施例3中所述的方法制備(E)-2-丁烯二酸(1∶1)鹽，熔點(diǎn)181℃。實(shí)施例5(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉在100ml無水二甲基亞砜中溶解14g的富含(+)對映體的、其中一種對映體過剩87％的6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉。向該溶液中加入6g的氫氧化鉀粉末，混合物在室溫下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物在水和乙醚之間進(jìn)行分配，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到12g的(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉。實(shí)施例6(-)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1)鹽把總共1．5g的(外消旋的)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉用手性HPLC分離(用95∶5的含有0．2％的二乙胺的己烷-乙醇混合物，使用ChiracelTMOJ 50×2cm色譜柱，溫度52℃，流速10ml／分鐘)。大約每隔18分鐘注入120mg(2×950μl)。合并在29．6分鐘時流出的餾分，并在減壓下蒸干，得到600mg化合物，通過加入等當(dāng)量的(E)-2-丁烯二酸的甲醇溶液把該化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗?E)-2-丁烯二酸(1∶1)鹽，得到(-)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1)鹽，對映體純度＞99．5％，熔點(diǎn)205℃。實(shí)施例7(+)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1)鹽合并實(shí)施例6中所述的在38分鐘時流出的手性HPLC分離的第二個餾分，并在減壓下蒸干，得到590mg化合物，通過加入等當(dāng)量的(E)-2-丁烯二酸的甲醇溶液把該化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗?E)-2-丁烯二酸(1∶1)鹽，得到600mg(+)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1)鹽，對映體純度＞99．5％，熔點(diǎn)205℃。實(shí)施例8體外活性用Neuropharmacology Vol．27，No．3，pp．251-260，1988中所述的方法測定多巴胺(DUP)、5-羥色胺(SUP)和去甲腎上腺素(NUP)重?cái)z取的阻斷，結(jié)果列于下列的表1中。
權(quán)利要求
1．用于治療的式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽或溶劑化物
其中X是基團(tuán)(A)或(B)
R1，R2和R3可以相同或不同，且各自代表一個或多個選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C4-6環(huán)烯基、C2-6鏈烯基、C2- 6鏈炔基和鹵素的取代基；R4，R5，R6和R7可以相同或不同，并各自選自氫、C1-6烷氧基C1-6烷基、C4-6環(huán)烯基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基和C1-6烷基；n為1或2。
2．用于治療抑郁癥的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X為(A)。
4．根據(jù)任一權(quán)利要求1-3的化合物，其中R1代表一個或多個選自氫、C1-6烷基和鹵素的取代基，優(yōu)選R1在4-位。
5．根據(jù)任一權(quán)利要求1-4的化合物，其中R4，R5，R6和R7各自為氫。
6．根據(jù)任一權(quán)利要求1-5的化合物，其中n為1。
7．根據(jù)任一權(quán)利要求1-6的化合物，選自(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；(-)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；(+)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；(外消旋的)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；(-)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；(+)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；及其藥用鹽和溶劑化物。
8．含有根據(jù)任一權(quán)利要求1-7所定義的式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽或其溶劑化物以及藥用載體的藥物制劑。
9．根據(jù)任一權(quán)利要求1-7所定義的式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽或其溶劑化物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
10．式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽或其溶劑化物
其中X是基團(tuán)(A)或(B)
R1，R2和R3可以相同或不同，且各自代表一個或多個選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C4-6環(huán)烯基、C2-6鏈烯基、C2- 6鏈炔基和鹵素的取代基；R4，R5，R6和R7可以相同或不同，并各自選自氫、C1-6烷氧基C1-6烷基、C4-6環(huán)烯基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基和C1-6烷基；n為1或2，條件是該化合物不是(外消旋的)-6-苯基-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉。
11．根據(jù)任一權(quán)利要求3-6所定義的式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽或其溶劑化物，條件是該化合物不是(外消旋的)-6-苯基-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉。
12．選自下列的化合物或其藥用鹽和其溶劑化物(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；(-)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；(+)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；(外消旋的)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；(-)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉；(+)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-a]異喹啉。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些式Ⅰ的四氫咪唑并[2,1－a]異喹啉衍生物或其藥用鹽或其溶劑化物,其制備方法、含有它們的藥物制劑以及它們在醫(yī)療中,特別是在治療抑郁癥中的應(yīng)用:其中X是基團(tuán)(A)或(B),R
文檔編號A61K31/47GK1203916SQ9810318
公開日1999年1月6日 申請日期1998年6月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月26日
發(fā)明者D·萊森, G·S·F·魯格特 申請人:阿克佐諾貝爾公司