專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，心腦血管疾病已成為影響居民健康水準的最主要的疾病，成為危害人類健康的頭號殺手，呈世界性分布。在中國，每年大約有260萬人，每天大約有7000人死于心腦血管疾病?，F(xiàn)代社會來自工作、社會、生活等方面的壓力，加上生活不規(guī)則、飲食不科學及缺乏鍛煉等，促使心腦血管疾病在30歲至40歲的中青年人中的發(fā)病率也不斷上升，發(fā)病人群有不斷年輕化的趨勢，發(fā)病的年齡跨度在不斷擴大。且高血壓、高膽固醇、糖尿病、肥胖和吸煙等這些影響心腦血管疾病最重要的危險因素仍將長期存在并逐步加重，仍呈不斷增長趨勢。而目前治療心腦血管疾病的藥物主要集中在純中藥制劑和西藥制劑，然而西藥制劑沒有像抗生素一樣的絕對優(yōu)勢，且副作用較大，純中藥制劑盡管顯示一定優(yōu)勢，但由于起效比較慢，影響治療效果。現(xiàn)有技術(shù)中，中國專利申請200410008757.1公開了一種中西藥藥物組合物及其制備方法，在該發(fā)明中，由銀杏葉提取物、當歸、蘆丁、何首烏、維生素C組成，主要功能是活血化瘀、調(diào)節(jié)血脂，防止動脈粥樣硬化，然組方復雜，方中何首烏具有肝損害、上消化道出血、皮膚過敏性病變。眼部黑色素沉著等不良反應，同時何首烏中的大黃酸、大黃素等蒽醌類衍生物，可刺激腸道引起腸道充血炎癥，腹痛、腹瀉，服用過量，可促進神經(jīng)興奮、肌肉麻痹、導致神經(jīng)緊張，心動過速，呼吸困難，痙攣抽搐、循環(huán)衰竭等癥狀。中國專利申請200410040845.X公開了復方歸芪注射液及其制備方法，該產(chǎn)品由三七總皂苷、當歸、黃芪組成，治療血虛證、胸痹心痛證、中風及中風后遺癥和血瘀性疾病，然該發(fā)明劑型單一，醫(yī)患用藥的選擇性小，同時該藥為純中藥組方，用藥療程長，對急重癥病人的效果不太理想。鑒于這些情況，尋找配伍更好的、治療效果更理想，毒副作用更小的治療心腦血管疾病的藥物就成了急需解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，采用當歸或當歸提取物與奧扎格雷配伍制成需要的制劑，當歸為傘形科植物當歸的干燥根。味甘、辛，性溫。能補血活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤燥滑腸。藥理作用表明當歸有較強的抗凝血和抗血栓作用，有抗氧化、抗衰老作用，有對腦、腎缺血損傷的保護作用，抗動脈粥樣硬化作用，能明顯抑制血小板聚集，有抗腫瘤，抗損傷，抗肺纖維化，保肝作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)痛、抗驚厥作用、延長戊巴比妥所致的睡眠作用、緩解記憶缺失等作用，抑制平滑肌作用，抗炎和增強免疫等作用。奧扎格雷為血栓素合成酶抑制劑，抑制TXA2生成，因而具有抗血小板聚積和擴張血管作用；動物實驗表現(xiàn)，靜脈給藥能降低血漿TXB2水平，Keto-PGF12/TXB2比值下降，對不同誘導劑所致血小板聚集均有抑制作用，對大鼠中腦動脈引起的腦梗塞有預防作用。通過藥理藥效研究發(fā)現(xiàn)，二者合用，對于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、腦血栓、中風等有具有明顯協(xié)同增效作用，療效確切。有效避免了目前單獨使用中藥或西藥的弊端，同時避免了臨床臨時配伍使用的風險性；本發(fā)明的另一個目的在于公開制備這種治療心腦血管疾病的中藥制劑方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來的不便，更大程度地滿足臨床醫(yī)生和廣大患者的選擇；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法，以保證制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性，進而克服現(xiàn)有技術(shù)存在的各種問題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組分計算，它由當歸10～10000份與奧扎格雷1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應重量份藥材經(jīng)提取后得到的當歸提取物與相應重量份奧扎格雷制作而成。所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計算，它由當歸100～5000份與奧扎格雷1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應重量份藥材經(jīng)提取后得到的當歸提取物與相應重量份奧扎格雷制作而成。準確地說按照重量份數(shù)計算，它由當歸100～3000份與奧扎格雷1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應重量份藥材經(jīng)提取后得到的當歸提取物與相應重量份奧扎格雷制作而成。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，劑型為注射劑和口服制劑。其中注射劑包括水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑等藥劑學上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的是水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物按重量百分比計算阿魏酸的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的0.002％；注射劑中所有可測的來源于當歸藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；奧扎格雷含量應為制劑標示量的90.0％～110.0％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取當歸，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得當歸粗提物，也可進一步采用醇沉、有機溶劑萃取、絮凝沉淀法、柱層析法中的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得當歸精提物，將當歸粗提物或當歸精提物與奧扎格雷混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法中當歸提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有抗動脈粥樣硬化，血小板聚集，抗血栓，擴張血管，降低心肌耗氧量、保護心肌、降低血管阻力、增加血流量等功能；用于治療冠心病、心絞痛、腦中風、急性血栓性腦梗死等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運動障礙。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法中其含量測定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
現(xiàn)有技術(shù)中，當歸或當歸提取物和奧扎格雷均是治療心腦血管疾病的有效藥物，由于其有效成分純度較高，在急重癥治療上多采用靜脈注射給藥。但沒有二者組方的制劑報道，臨床上將兩者組合，雖可取得增效作用，但其制劑穩(wěn)定性和安全性無法保證。所以，本申請人將當歸提取物與奧扎格雷組合成新制劑進行開發(fā)研究，通過配伍發(fā)揮兩者在冠心病心絞痛、腦血栓、中風、急性血栓性腦梗死等的協(xié)同互補效應，為心腦血管疾病的治療增加一個新的用藥選擇。同時，可以系統(tǒng)深入研究當歸或當歸提取物與奧扎格雷配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過抗血小板聚集試驗、抑制小鼠尾血栓形成試驗，對這兩種藥物(當歸提取物∶奧扎格雷)進行了系統(tǒng)的處方篩選試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以當歸提取物奧扎格雷＝8∶1的處方藥理作用較強且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達到增效解毒的效果。結(jié)果顯示，兩味藥物聯(lián)合應用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時可以明顯增加冠狀動脈的血流量、降低心肌耗氧量，降低血管阻力，從而更好的保護缺血心肌。
本發(fā)明的藥物制劑，相對于當歸、奧扎格雷的單獨制劑不僅療效更好，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，心臟病及高血壓患者也可以長期服用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來的不利。
申請人還進行了以下實驗，以證明本發(fā)明提供的藥物的有效效果。
(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗研究結(jié)論我們通過抗血小板聚集試驗、抑制小鼠尾血栓形成試驗，對不同含量的當歸提取物與奧扎格雷以不同比例進行了系統(tǒng)的處方篩選試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以當歸提取物∶奧扎格雷＝8∶1組合，處方藥理作用較強且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表組方研究結(jié)論

從上述處方篩選結(jié)果可以看出，不同純度的當歸提取物與奧扎格雷配伍都會產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過系統(tǒng)考察，確定以當歸提取物與奧扎格雷以8∶1的比例配伍藥理作用較強且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達到增效解毒的效果。
(2)當歸提取物∶奧扎格雷＝8∶1組合處方有效性的確認及拆方研究結(jié)論經(jīng)過系統(tǒng)的藥效研究表明，兩位藥物聯(lián)合應用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療腦血栓、腦中風等方面也有明顯的協(xié)同作用，同時，可以明顯增加冠脈的血流量、降低缺血心臟的后負荷、對抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護缺血心肌。
組方研究結(jié)論

具體的實施方式實施例1制備當歸提取物取當歸10份(份為公斤或克)取當歸，粉碎成過10目篩的粗粉，加入8倍水煎煮3次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇使含醇量達70％，冷藏過夜，過濾，濾液回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過，濾液過ZTC-1大孔吸附樹脂柱，用5倍樹脂體積水沖洗樹脂柱，然后用25％乙醇解吸，收集25％乙醇解吸液，回收乙醇，干燥，得當歸提取物。
實施例2制備當歸提取物當歸1000份(公斤或克)取當歸，粉碎成過10目篩的粗粉，用相當于藥材8倍量的70％乙醇加熱回流提取二次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮成稠膏，得當歸粗提物。
實施例3制備當歸提取物當歸5000份(公斤或克)取當歸，粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮3次，前二次1小時，第三次0.5小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15～1.20(65℃)，放冷，加乙醇使含醇量為70％，靜置，冷藏，過夜，濾過，沉淀I備用，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16(65℃)，放冷，加乙醇使含醇量達85％，冷藏，過夜，濾過，沉淀II備用，濾液回收乙醇，干燥得干膏I，沉淀I、II加水溶解，水液加澄清劑得澄清液，70℃保溫，上清液濃縮得稠膏II，干膏I并II，即得當歸提取物。
實施例4制備當歸提取物當歸10000份(公斤或克)取當歸，粉碎成粗粉，加8倍水煎煮3次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次0.5小時，合并提取液，濃縮至70℃時相對密度為1.18左右的清膏，加入乙醇，使含醇量達30％，上清液加乙醇使含醇量達50％，上清液加乙醇使含醇量達70％，上清液濃縮干燥，即得當歸提取物。
實施例5制備當歸提取物當歸100份(公斤或克)取當歸粉碎成粗粉，照流浸膏劑及浸膏劑項下滲漉法，用70％乙醇作溶劑，浸漬48小時后緩緩滲漉，收集漉液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.15～1.20(70℃)的稠膏，即得當歸提取物。
實施例6制備當歸提取物當歸500份(公斤或克)取當歸，粉碎成過10目篩的粗粉，用相當于藥材8倍量的70％乙醇加熱回流提取二次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液置70℃水浴蒸干，殘渣加5％碳酸鈉水溶液溶解，置分液漏斗中，用乙醚洗滌，水相用鹽酸調(diào)pH值后，用乙醚萃取，水相加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過，濾液過ZTC-1大孔吸附樹脂柱，用5倍樹脂體積水沖洗樹脂柱，然后用25％乙醇解吸，收集25％乙醇解吸液，回收乙醇，干燥，得當歸提取物。
實施例7當歸100份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取當歸，粉碎成過10目篩的粗粉，加入8倍水煎煮3次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇使含醇量達70％，冷藏過夜，過濾，濾液回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過，濾液過ZTC-1大孔吸附樹脂柱，用5倍樹脂體積水沖洗樹脂柱，然后用25％乙醇解吸，收集25％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，加入注射用水，，攪拌使之溶解；另取奧扎格雷，加入注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩份溶液混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，調(diào)節(jié)pH在7.0左右，加入亞硫酸氫鹽，苯甲醇，泊洛沙姆，加注射用水調(diào)至全量，分裝到安瓿瓶，封口、低溫間歇滅菌，即得水針劑。
實施例8當歸5000份 奧扎格雷50份(份為公斤或克)取當歸，粉碎成過10目篩的粗粉，加入8倍水煎煮3次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇使含醇量達70％，冷藏過夜，過濾，濾液回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過，濾液過ZTC-1大孔吸附樹脂柱，用5倍樹脂體積水沖洗樹脂柱，然后用25％乙醇解吸，收集25％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，加入注射用水，攪拌使之溶解；另取奧扎格雷，加入注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)PH在7.0左右，中間體取樣，待檢測合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預凍溫度-45～-40℃，預凍時間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。奧扎格雷的含量為標示量的102.7％。
實施例9當歸10份，奧扎格雷1份(份為公斤或克)取當歸，粉碎成粗粉，加8倍水煎煮3次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次0.5小時，合并提取液，濃縮至70℃時相對密度為1.18左右的清膏，加入乙醇，使含醇量達30％，上清液加乙醇使含醇量達50％，上清液加乙醇使含醇量達70％，上清液濃縮干燥，加入注射用水，攪拌使之溶解；另取奧扎格雷，加入注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩份溶液混合和甘露醇混合均勻，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，低溫間歇滅菌，即得葡萄糖注射液。
實施例10當歸10000份，奧扎格雷10份(份為公斤或克)取當歸，粉碎成過10目篩的粗粉，加入8倍水煎煮3次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇使含醇量達70％，冷藏過夜，過濾，濾液回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過，濾液過ZTC-1大孔吸附樹脂柱，用5倍樹脂體積水沖洗樹脂柱，然后用25％乙醇解吸，收集25％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，加入注射用水，攪拌使之溶解；另取奧扎格雷，加入注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，低溫間歇滅菌，即得氯化鈉注射液。
實施例11當歸提取物3000份 奧扎格雷40份(份為公斤或克)取當歸提取物，加入注射用水，，攪拌使之溶解；另取奧扎格雷，加入注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩份溶液混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，調(diào)節(jié)pH在7.0左右，加入亞硫酸氫鹽，苯甲醇，泊洛沙姆，加注射用水調(diào)至全量，分裝到安瓿瓶，封口、低溫間歇滅菌，即得水針劑。阿魏酸的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的0.003％；注射劑中所有可測的來源于當歸藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的23％。
實施例12當歸提取物500份 奧扎格雷20份(份為公斤或克)取當歸提取物，加入注射用水，攪拌使之溶解；另取奧扎格雷，加入注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)PH在7.0左右，中間體取樣，待檢測合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預凍溫度-45～-40℃，預凍時間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。阿魏酸的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的32％；注射劑中所有可測的來源于當歸藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的49％。
實施例13當歸提取物80份 奧扎格雷8份(份為公斤或克)取當歸提取物，加入注射用水，攪拌使之溶解；另取奧扎格雷，加入注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩份溶液混合和甘露醇混合均勻，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，低溫間歇滅菌，即得葡萄糖注射液。阿魏酸的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的89％；注射劑中所有可測的來源于當歸藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的97％。
實施例14當歸提取物6份 奧扎格雷3份(份為公斤或克)取當歸提取物，加入注射用水，攪拌使之溶解；另取奧扎格雷，加入注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。奧扎格雷的含量為制劑標示量的103.5％。
實施例15當歸10000份、奧扎格雷50份(份為公斤或克)取當歸，粉碎成過10目篩的粗粉，用相當于藥材8倍量的70％乙醇加熱回流提取二次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液置70℃水浴蒸干，殘渣加5％碳酸鈉水溶液溶解，置分液漏斗中，用乙醚洗滌，水相用鹽酸調(diào)pH值后，用乙醚萃取，水相加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過，濾液過ZTC-1大孔吸附樹脂柱，用5倍樹脂體積水沖洗樹脂柱，然后用25％乙醇解吸，收集25％乙醇解吸液，回收乙醇，干燥，得當歸提取物；加入奧扎格雷，混勻備用；取PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴融化，攪勻，加入當歸提取物與奧扎格雷攪拌至融化，轉(zhuǎn)移到貯液瓶，密閉并保溫在70℃，調(diào)節(jié)滴液定量閥門，滴入10℃左右的液狀石蠟中，將成形的滴丸瀝盡并擦除液狀石蠟，干燥，即得滴丸劑。
實施例16當歸提取物100份、奧扎格雷50份(份為公斤或克)取當歸提取物、奧扎格雷混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶40g∶100g∶1g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至60~70℃，攪拌5小時同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調(diào)試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾膜轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度40％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動定性干燥2小時，干燥溫度22℃，干燥相對濕度應低于65％，干燥時間在24～48小時，即得軟膠囊劑。
實施例17當歸提取物50份、奧扎格雷25份(份為公斤或克)取當歸提取物、奧扎格雷混合均勻，加入7％的交聯(lián)聚維酮PVPP和2％甘露醇，壓制成片，即得口崩片。
實施例18當歸500份、奧扎格雷36份(份為公斤或克)取當歸，粉碎成過10目篩的粗粉，用相當于藥材8倍量的70％乙醇加熱回流提取二次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液置70℃水浴蒸干，殘渣加5％碳酸鈉水溶液溶解，置分液漏斗中，用乙醚洗滌，水相用鹽酸調(diào)pH值后，用乙醚萃取，水相加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過，濾液過ZTC-1大孔吸附樹脂柱，用5倍樹脂體積水沖洗樹脂柱，然后用25％乙醇解吸，收集25％乙醇解吸液，回收乙醇，干燥，得當歸提取物，粉碎，加入奧扎格雷、淀粉適量，烘干，粉碎成細粉，混勻，制粒，壓制成片，即得片劑。
實施例19當歸5000份、奧扎格雷48份(份為公斤或克)取當歸粉碎成粗粉，照流浸膏劑及浸膏劑項下滲漉法，用70％乙醇作溶劑，浸漬48小時后緩緩滲漉，收集漉液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.15～1.20(70℃)的稠膏，加入奧扎格雷，4％羧甲基淀粉鈉，混合，干燥，制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。
實施例20當歸提取物10份、奧扎格雷20份(份為公斤或克)
取當歸提取物，奧扎格雷混合均勻，備用；取交聯(lián)聚維酮PVPP、CMC-Na、適量與檸檬黃混勻，取一半與藥粉混勻，用1.5％的K30無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，剩余一半加于制好的粒子中，壓片，即得分散片。阿魏酸的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的17％。
實施例21當歸1000份、奧扎格雷30份(份為公斤或克)取當歸，粉碎成過10目篩的粗粉，加入8倍水煎煮3次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇使含醇量達70％，冷藏過夜，過濾，濾液回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入奧扎格雷，混勻，干燥，加入硬脂酸鎂、甜菊素適量，壓片，即得口含片。
實施例22當歸提取物300份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入當歸提取物和奧扎格雷，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時；另取乳糖、檸檬酸及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過膠體磨，分裝。即得口服凝膠劑。
實施例23當歸100份、奧扎格雷18份(份為公斤或克)取當歸，粉碎成粗粉，加8倍水煎煮3次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次0.5小時，合并提取液，濃縮至70℃時相對密度為1.18左右的清膏，加入乙醇，使含醇量達30％，上清液加乙醇使含醇量達50％，上清液加乙醇使含醇量達70％，上清液濃縮干燥，得當歸提取物；加奧扎格雷、15％乳糖混勻，制粒，過篩，即得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計算，它由當歸10～10000份與奧扎格雷1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應重量份藥材經(jīng)提取后得到的當歸提取物與相應重量份奧扎格雷制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計算，它由當歸100～5000份與奧扎格雷1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應重量份藥材經(jīng)提取后得到的當歸提取物與相應重量份奧扎格雷制作而成。
3.按照權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計算，它由當歸100～3000份與奧扎格雷1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應重量份藥材經(jīng)提取后得到的當歸提取物與相應重量份奧扎格雷制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其他藥劑學上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于阿魏酸的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的0.002％；注射劑中所有可測的來源于當歸藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；奧扎格雷含量應為制劑標示量的90.0％～110.0％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取當歸，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得當歸粗提物，也可進一步采用醇沉、有機溶劑萃取、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得當歸精提物，將當歸粗提物或當歸精提物與奧扎格雷混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于當歸提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
9.按照權(quán)利要求1-3中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明具有抗動脈粥樣硬化，血小板聚集，抗血栓，擴張血管，降低心肌耗氧量、保護心肌、降低血管阻力、增加血流量等功能。
10.如權(quán)利要求1-3中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備治療冠心病、心絞痛、腦中風、急性血栓性腦梗死等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運動障礙藥物中的應用。
11.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于含量測定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，它由當歸或當歸提取物和奧扎格雷組方，制成包括注射劑、口服制劑等藥劑學上可以接受的制劑；用本發(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實現(xiàn)的制劑工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于大生產(chǎn)。
文檔編號A61P7/00GK1915250SQ20051009311
公開日2007年2月21日 申請日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風 申請人:北京奇源益德藥物研究所