專利名稱：：復(fù)合藥物組合物以及治療胃腸道功能性疾病或病癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及復(fù)合藥物組合物和對(duì)胃腸道功能性疾病或病癥進(jìn)行治療的方法。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，并可用于治療胃腸道(GIT)的功能性紊亂或病癥，包括腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)以及GIT(包括腸)排泄(motor-evacuator)功能紊亂。本領(lǐng)域已知基于極低劑量的組胺抗體對(duì)胃腸道糜爛性疾病和炎性疾病進(jìn)行治療(RU2197266C1)。然而，這一藥物制劑不能確保在任何情況下對(duì)功能性腸紊亂都具有足夠的治療效力。Dr.0leg1.Epshtein已發(fā)現(xiàn)了經(jīng)順勢(shì)療法技術(shù)強(qiáng)化的極度稀釋形式(或極低形式)抗體(活性強(qiáng)化形式，activatedpotentiatedform)的治療效果。例如，美國專利號(hào)7，582，294公開了通過給予抗前列腺特異性抗原(PSA)的、順勢(shì)療法活性形式的抗體來治療良性前列腺增生癥(BenignProstaticHyperplasia)或前列腺炎(prostatitis)的藥齊U。極低劑量的抗Y干擾素抗體已證明在病毒病因疾病的治療和治療性預(yù)防中有用。參見美國專利號(hào)7，572，441，以引用的方式將其內(nèi)容整體并入本文。S-100蛋白是主要在腦灰質(zhì)中(主要在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和施旺細(xì)胞中)發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞質(zhì)酸性鈣結(jié)合蛋白。所述蛋白質(zhì)以由兩種免疫學(xué)上不同的亞基(α和β)組成的多種均二聚體或異二聚體異構(gòu)體存在。已經(jīng)提出將S-100蛋白用作診斷的輔助，并用于對(duì)腦病變和由于腦損傷(如中風(fēng))而造成的神經(jīng)傷害進(jìn)行評(píng)價(jià)。Yardan等，UsefulnessofS100BProteininNeurologicalDisorders,JPakMedAssocVol.61,N0.3，2011年3月，以引用的方式將其內(nèi)容并入本文。已證明極低劑量的抗S-100蛋白抗體具有抗焦慮(anxiolytic)、抗衰弱(ant1-asthenic)、抗攻擊(ant1-aggressive)、應(yīng)激保護(hù)(stress-protective)、抗缺氧(ant1-hypoxic)、抗局部缺血(ant1-1schemic)、神經(jīng)保護(hù)(neuroprotective)和促智(nootropic)活性。參見CastagneV.等，AntibodiestoSlOOproteinshaveanxiolytic-likeactivityatultra-lowdosesintheadultrat,JPharmPharmacol.,2008,60(3):309_16;Epstein0.1.,Antibodiestocalcium-bindingS100Bproteinblocktheconditioningoflong-termsensitizationintheterrestrialsnail,PharmacolBiochemBehav.,2009,94(I):37-42；VoroninaT.A.等，第8章，AntibodiestoS-1OOproteininanxiety-depressivedisordersinexperimentalandclinicalconditions,In“Animalmodelsinbiologicalpsychiatry”，KalueffA.V.N-Y著，^NovaSciencePublishers,Inc.”,2006,第137-152頁；以引用的方式將上述文獻(xiàn)內(nèi)容全部并入本文。本發(fā)明針對(duì)復(fù)合藥物組合物以及將其用于對(duì)胃腸道功能性紊亂進(jìn)行治療的方法，所述胃腸道功能性紊亂包括腸易激綜合征和排泄功能紊亂。對(duì)現(xiàn)有問題的解決方案以用于對(duì)胃腸道功能性病因(functionaletiology)的疾病或病癥進(jìn)行治療和預(yù)防的復(fù)合藥物組合物形式存在，所述復(fù)合藥物組合物包含:活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、活性強(qiáng)化形式的抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)抗體以及活性強(qiáng)化形式的抗腦特異性S-100蛋白抗體。
發(fā)明內(nèi)容在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了復(fù)合藥物組合物，所述復(fù)合藥物組合物包含:a)活性強(qiáng)化形式的抗s-100蛋白抗體、b)活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、以及C)活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。在一個(gè)實(shí)施方式中，復(fù)合藥物組合物進(jìn)一步包含固態(tài)載體，其中，將所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、以及所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體浸潰至固態(tài)載體上。在一個(gè)變型中，復(fù)合藥物組合物處于片劑形式。優(yōu)選地，復(fù)合藥物組合物包含所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體，所述活性強(qiáng)化形式的抗s-100蛋白抗體處于Cl2、C30和C200順勢(shì)療法稀釋液(homeopathicdilutions)的混合物形式。特別在考慮之列的是，將所述C12、C30和C200順勢(shì)療法稀釋液的混合物浸潰至固態(tài)載體上。優(yōu)選地，復(fù)合藥物組合物包含所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體，所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體處于C12、C30和C200順勢(shì)療法稀釋液的混合物形式。特別在考慮之列的是，將所述C12、C30和C200順勢(shì)療法稀釋液的混合物浸潰至固態(tài)載體上。優(yōu)選地，復(fù)合藥物組合物包含所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體處于C12、C30和C200順勢(shì)療法稀釋液的混合物的形式。特別在考慮之列的是，將所述C12、C30和C200順勢(shì)療法稀釋液的混合物浸潰至固態(tài)載體上?；钚詮?qiáng)化形式的抗組胺抗體可為單克隆抗體、多克隆抗體或天然抗體。特別在考慮之列的是，活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體為多克隆抗體?；钚詮?qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體可為單克隆抗體、多克隆抗體或天然抗體。特別在考慮之列的是，活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體為多克隆抗體?；钚詮?qiáng)化形式的抗TNF-α抗體可為單克隆抗體、多克隆抗體或天然抗體。特別在考慮之列的是，活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體為多克隆抗體。本發(fā)明提供了針對(duì)抗原的活性強(qiáng)化形式的抗體，所述抗原具有說明書中所述和所附的權(quán)利要求書中所要求保護(hù)的序列。在一個(gè)變型中，復(fù)合藥物組合物包含通過連續(xù)的百倍稀釋(successivecentesimaldilution)、且每次稀釋時(shí)伴以振蕩而制備的活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體。在一個(gè)變型中，復(fù)合藥物組合物包含通過連續(xù)的百倍稀釋、且每次稀釋時(shí)伴以振蕩而制備的活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體。在一個(gè)變型中，復(fù)合藥物組合物包含通過連續(xù)的百倍稀釋、且每次稀釋時(shí)伴以振蕩而制備的活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。特別在考慮之列的是豎直振蕩(verticalshaking)。在另一方面，本發(fā)明提供了對(duì)胃腸道功能性病因疾病或病癥進(jìn)行治療的方法，所述方法包括向有需要的患者給予:a)活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、b)活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、以及c)活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。優(yōu)選地，將活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、以及活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體以復(fù)合藥物組合物的形式給藥。在考慮之列的是，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥本質(zhì)上是心身性的(psychosomatic)。優(yōu)選地，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥為腸易激綜合征。在考慮之列的是，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥是腹痛(abdominalpain)。在考慮之列的是，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥是腹瀉(diarrhea)。在考慮之列的是，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥是便秘(constipation)。在考慮之列的是，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥是胃腸道排泄功能障礙。在一個(gè)實(shí)施方式中，復(fù)合藥物組合物以固體口服劑型的形式給藥，所述固體口服劑型包含藥學(xué)上可接受的載體和浸潰至所述載體上的所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、浸潰至所述載體上的所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、以及浸潰至所述載體上的所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。在一個(gè)變型中，所述固體口服劑型是片劑。提供了變型和實(shí)施方式。根據(jù)本發(fā)明的方法方面，可將復(fù)合藥物組合物以1-2單位劑型給藥，各劑型每日給藥1-4次。在一個(gè)變型中，復(fù)合藥物組合物每日給藥2次，每次給藥由2種口服劑型組成。在一個(gè)變型中，復(fù)合藥物組合物以1-2單位劑型給藥，各劑型每日給藥2次?？蓪㈥P(guān)于本發(fā)明組合物方面所述的所有變型與實(shí)施方式以本發(fā)明的方法方面進(jìn)行使用。關(guān)于本發(fā)明的方法方面，特別在考慮之列的是，本發(fā)明復(fù)合物的給藥在患者代表性群體中伴有HADS分?jǐn)?shù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著降低。特別在考慮之列的是，將復(fù)合藥物組合物與另外的活性成分共同給藥。在一個(gè)變型中，另外的活性成分被批準(zhǔn)用于治療腸易激綜合征。變型和實(shí)施方式也在考慮之列。具體實(shí)施例方式參考所附的權(quán)利要求書對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限定?？紤]到權(quán)利要求書，下述術(shù)語匯編提供了有關(guān)定義。本文所使用的術(shù)語“抗體”意味著特異性地結(jié)合至另一分子的特定空間和極性結(jié)構(gòu)、并因此被定義為與另一分子的特定空間和極性結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的免疫球蛋白。權(quán)利要求書中所列舉的抗體可包括完整免疫球蛋白或其片段，可為天然抗體、多克隆抗體或單克隆抗體，并可包括多個(gè)類及同種型，例如IgA、IgD、IgE、IgGl、IgG2a、IgG2b和IgG3、IgM等。免疫球蛋白的片段可包括Fab、Fv和F(ab')2以及Fab'等。單數(shù)“抗體(antibody)”包括復(fù)數(shù)“抗體(antibodies)”。相對(duì)于本文所列舉的抗體，術(shù)語“活性強(qiáng)化形式”或“強(qiáng)化形式”分別用于表示任意的抗體初始溶液的順勢(shì)療法強(qiáng)化產(chǎn)物。“順勢(shì)療法強(qiáng)化”表示利用順勢(shì)療法的方法對(duì)有關(guān)物質(zhì)的初始溶液賦予順勢(shì)療法效力(potency)。盡管不限于此，但是“順勢(shì)療法強(qiáng)化”可包括例如結(jié)合外部處理、尤其是豎直(機(jī)械)振蕩的重復(fù)的連續(xù)稀釋。換句話說，根據(jù)順勢(shì)療法技術(shù)，對(duì)抗體的初始溶液進(jìn)行連續(xù)的重復(fù)稀釋并對(duì)每次獲得的溶液進(jìn)行多次豎直振蕩。抗體處于溶劑(優(yōu)選水或水-乙醇混合物)中的初始溶液的優(yōu)選濃度范圍為約0.5mg/ml至約5.0mg/mlo制備各組分(即抗體溶液)的優(yōu)選過程為:使用抗體初級(jí)基質(zhì)溶液(primarymatrixsolution)(原始ET劑，mothertincture)分別被稀釋10012、1003CI和IOO200倍的3種水稀釋液或水-醇稀釋液的混合物，相當(dāng)于百倍的順勢(shì)療法稀釋液(C12、C30和C200)；或者使用抗體初級(jí)基質(zhì)溶液分別被稀釋10012、1003°和1005°倍的3種水稀釋液或水-醇稀釋液的混合物，相當(dāng)于百倍的順勢(shì)療法稀釋液(C12、C30和C50)。在美國專利號(hào)7，572，441和7，582，294中描述了順勢(shì)療法強(qiáng)化的實(shí)例，以引用的方式將其內(nèi)容整體并入本文并用于所述目的。同時(shí)，術(shù)語“活性強(qiáng)化形式”用在權(quán)利要求書中，術(shù)語“極低劑量”用在實(shí)施例中。術(shù)語“極低劑量”在通過研究和使用順勢(shì)療法稀釋和強(qiáng)化形式的物質(zhì)而產(chǎn)生的領(lǐng)域中成為行業(yè)術(shù)語。術(shù)語“極低劑量”意味著完全支持并與權(quán)利要求書中所使用的術(shù)語“活性強(qiáng)化”形式基本上同義。換句話說，當(dāng)存在三個(gè)因素時(shí)，抗體處于“活性強(qiáng)化”或“強(qiáng)化”形式。首先，“活性強(qiáng)化”形式的抗體為順勢(shì)療法領(lǐng)域廣泛接受的制備方法的產(chǎn)品。其次，“活性強(qiáng)化”形式的抗體必須具備通過現(xiàn)代藥物學(xué)廣泛接受的方法確定的生物活性。第三，“活性強(qiáng)化”形式的抗體所表現(xiàn)出的生物活性不能由順勢(shì)療法方法終產(chǎn)物中的抗體分子形式的存在加以解釋。例如，抗體的活性強(qiáng)化形式可通過使處于分子形式的初始獨(dú)立抗體經(jīng)受伴以外部作用(如機(jī)械振蕩)的連續(xù)多重稀釋而制備。濃度降低過程中的外部處理還可通過例如暴露至超聲、電磁或其它物理因素來完成。V.Schwabe,“Homeopathicmedicines”,Μ.,1967,美國專利號(hào)7，229，648和4，311，897(以引用的方式將其內(nèi)容整體并入本文并用于所述目的)描述了順勢(shì)療法領(lǐng)域中廣泛接受的順勢(shì)療法強(qiáng)化方法。這一過程使得初始分子形式抗體的分子濃度均勻降低。重復(fù)這一過程直至獲得期望的順勢(shì)療法效力。對(duì)于單獨(dú)的抗體，可通過將中間稀釋液在期望的藥理學(xué)模型中進(jìn)行生物測(cè)試來確定所需的順勢(shì)療法效力。盡管不限于此，但是“順勢(shì)療法強(qiáng)化”可包括例如與外部處理、尤其是豎直(機(jī)械)振蕩相結(jié)合的重復(fù)的連續(xù)稀釋。換句話說，根據(jù)順勢(shì)療法技術(shù)，對(duì)抗體的初始溶液進(jìn)行連續(xù)的重復(fù)稀釋并對(duì)每次獲得的溶液進(jìn)行多次豎直振蕩?？贵w處于溶劑(優(yōu)選水或水-乙醇混合物)中的初始溶液的優(yōu)選濃度范圍為約0.5mg/ml至約5.0mg/ml。制備各組分(即抗體溶液)的優(yōu)選過程為:使用抗體初級(jí)基質(zhì)溶液(原始酊劑)分別被稀釋10012、1003°和1002°°倍的3種水稀釋液或水-醇稀釋液的混合物，相當(dāng)于百倍的順勢(shì)療法稀釋液C12、C30和C200;或者使用抗體初級(jí)基質(zhì)溶液分別被稀釋10012、1003°和1005°倍的3種水稀釋液或水-醇稀釋液的混合物，相當(dāng)于百倍的順勢(shì)療法稀釋液C12、C30和C50。例如在美國專利號(hào)7，229，648和4，311，897中，也提供了如何獲得期望效力的實(shí)例，以引用方式將其并入本文用于所述目的。在下文將更加詳細(xì)地描述適用于本文所述的“活性強(qiáng)化”形式抗體的過程。關(guān)于用順勢(shì)療法對(duì)人類受試者進(jìn)行治療已有許多爭(zhēng)議。雖然本發(fā)明依靠已接受的順勢(shì)療法方法來獲得“活性強(qiáng)化”形式的抗體，但是其并不僅僅依賴于在人類受試者中進(jìn)行順勢(shì)療法來證明其活性。本申請(qǐng)的發(fā)明人出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)、并在已接受的藥理學(xué)模型中充分證明，由起始分子形式的抗體進(jìn)行連續(xù)多次稀釋而最終得到的溶劑具有明確的活性，且與痕量分子形式抗體在目標(biāo)稀釋液中的存在無關(guān)。將本文所提供的“活性強(qiáng)化”形式的抗體在廣泛接受的藥理學(xué)活性模型中(在適當(dāng)?shù)捏w外實(shí)驗(yàn)中或在體內(nèi)于合適的動(dòng)物模型中)測(cè)試其生物活性。下文進(jìn)一步提供的實(shí)驗(yàn)提供了在此類模型中的生物活性的證據(jù)。人類臨床研究也提供了如下證據(jù):在動(dòng)物模型中觀察到的活性被很好地轉(zhuǎn)換至人類治療。人類研究還提供了如下證據(jù):本文所述的“活性強(qiáng)化”形式可用于對(duì)在醫(yī)學(xué)科學(xué)中作為病理癥狀而廣泛接受的具體人類疾病或紊亂進(jìn)行治療。同樣，所要求保護(hù)的“活性強(qiáng)化”形式的抗體僅涵蓋溶液或固體制劑，所述溶液或固體制劑的生物活性不能由初始、起始溶液中余留的分子形式抗體的存在進(jìn)行解釋。換句話說，雖然“活性強(qiáng)化”形式的抗體可包含痕量的初始分子形式抗體也在考慮之列，但是由于連續(xù)稀釋后余留的分子形式抗體的濃度極低，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員不能以任何程度的合理性將在已接受的藥理學(xué)模型中觀察到的生物活性歸因于余留的分子形式抗體。雖然本發(fā)明并不受任何具體理論的限制，但是本發(fā)明的“活性強(qiáng)化”形式抗體的生物活性并不歸因于初始分子形式的抗體。優(yōu)選“活性強(qiáng)化”形式的抗體處于液體形式或固體形式，其中，分子形式抗體的濃度低于所接受的分析技術(shù)(如毛細(xì)管電泳和高效液相色譜)的檢測(cè)限。特別優(yōu)選“活性強(qiáng)化”形式的抗體處于液體形式或固體形式，其中，分子形式抗體的濃度低于阿伏伽德羅常數(shù)。在分子形式治療物質(zhì)的藥物學(xué)中，通常制作劑量-響應(yīng)曲線，在該曲線中，以藥理學(xué)響應(yīng)水平對(duì)所給予受試者或在體外進(jìn)行測(cè)試的活性藥物的濃度作圖。產(chǎn)生任何可檢測(cè)響應(yīng)的藥物最低水平被稱為閾劑量(thresholddose)。特別在考慮之列并優(yōu)選的是，“活性強(qiáng)化”形式的抗體以低于所給定生物學(xué)模型中的分子形式抗體的閾劑量的濃度包含分子抗體(如果有的話)。當(dāng)存在以任意顯著程度干擾患者機(jī)能的GIT功能紊亂時(shí)，術(shù)語“胃腸道功能性病因的疾病或病癥”或“功能性腸紊亂(functionalboweldisorder)”應(yīng)理解為涵蓋了此類GIT(包括腸)疾病或病癥。然而特別地，這一術(shù)語意味著對(duì)如下紊亂或病癥進(jìn)行定義:并不是由于組織損傷而觀察和體驗(yàn)到的紊亂或病癥，而是在消化道活動(dòng)的調(diào)節(jié)中(例如，當(dāng)腸的組織損傷完全不存在或在疾病病因和/或患者體驗(yàn)中起次要作用時(shí))，在神經(jīng)、心身性和/或體液擾動(dòng)(humoraldisturbance)方面的紊亂或癥狀。功能性腸紊亂的特征在于不存在形態(tài)改變(通過這一點(diǎn)能夠解釋臨床癥狀)，還在于其與下述方面的聯(lián)系:(I)增高的興奮性、(2)感覺超敏性、(3)社會(huì)心理因素影響下的內(nèi)臟器官對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)的不充分反應(yīng)。功能性腸紊亂是胃腸道功能性病因的最常見形式，并在40-70%的胃腸病性質(zhì)(gastroenterologicalprofile)患者中注意到。認(rèn)為功能性腸紊亂的發(fā)病受遺傳因素、環(huán)境因素、社會(huì)心理學(xué)因素、內(nèi)臟超敏性以及傳染的影響。功能性腸紊亂是涉及功能性病因的眾多胃腸道疾病中的一部分，并且根據(jù)功能性腸紊亂的分類(羅馬共識(shí)，1999)，功能性腸紊亂包括如腸易激綜合征(IBS)、功能性脹氣、功能性便秘、功能性腹瀉及非特異性功能性腸紊亂這些臨床病癥。在這些疾病的病因中，胃和腸的運(yùn)動(dòng)機(jī)能障礙被認(rèn)為起實(shí)質(zhì)性作用。患有功能性腸紊亂的患者的特別特征是運(yùn)動(dòng)和感覺反應(yīng)增強(qiáng)、以及應(yīng)答應(yīng)激(stress)時(shí)表現(xiàn)出腹痛。功能性腸紊亂的癥狀包括下述疾患:腹痛(通常在排便后減輕)、脹氣、腹鳴(grumbling)、感覺腸未完全排空、排便急迫感、便秘、腹瀉或上述疾患的交替和/或組合。所有胃腸道功能性紊亂的特征性臨床表現(xiàn)包括:持久(通常數(shù)年)而無顯著進(jìn)展的疾病過程；臨床現(xiàn)象所呈現(xiàn)的寬泛性(breadth)及多樣性，胃痛、消化不良紊亂和腸功能擾動(dòng)與偏頭痛型頭痛、睡眠紊亂、伴隨攝食的昏迷感、吸入不滿(dissatisfactionofinhalation)、不能左側(cè)臥睡眠、較頻繁排尿、多種結(jié)腸痙攣反應(yīng)以及其它植物性紊亂的組合；可變性質(zhì)的疾患；健康惡化與心理-情緒因素的聯(lián)系。腸易激綜合征(IBS)是最常見的功能性腸紊亂之一，如近年的觀察所示，在第三世界國家與發(fā)達(dá)國家均發(fā)現(xiàn)了腸易激綜合征。世界上大多數(shù)國家的IBS患病率平均為20%，根據(jù)不同研究的數(shù)據(jù)在9-48%間變化。在年輕的勞動(dòng)年齡(30-40歲)期間發(fā)病達(dá)到峰值。女性與男性的比例為1:1至2:1。IBS在50歲以上的男性中與在女性中的分布程度相同。患者的平均年齡為24-41歲。腸易激綜合征(IBS)為現(xiàn)代人群最常見疾病之OIBS的病因和發(fā)病機(jī)理很復(fù)雜，并未徹底明白。大多數(shù)研究人員認(rèn)為心理情緒壓力在IBS發(fā)病中可能起重要作用。根據(jù)主要癥狀，IBS的三種可能過程可分為:主要為腹痛與脹氣、主要為腹瀉、以及主要為便秘。1988年之前，IBS由不同的名稱進(jìn)行描述，例如痙攣性結(jié)腸炎(spasticcolitis)、粘液性絞痛(mucouscolic)、神經(jīng)性腹寫(nervousdiarrhea)、大腸易激(irritatedlargeintestine)和功能性腸傷害綜合征(functionalintestinaldistresssyndrome)等。這些名稱反映了所述疾病的不同癥狀,并未反映出對(duì)問題的統(tǒng)一理解。1988年在羅馬，胃腸道(GIT)功能性紊亂的國際研究小組首次官方確認(rèn)了“腸易激綜合征”這一表述，給出了其定義并確立了進(jìn)行診斷的標(biāo)準(zhǔn)，這隨后被稱為“IBS的羅馬標(biāo)準(zhǔn)”。1999年，增補(bǔ)了所述標(biāo)準(zhǔn)，并將其稱為“IBS的羅馬II標(biāo)準(zhǔn)”。根據(jù)“羅馬II標(biāo)準(zhǔn)”，IBS為在最近12個(gè)月內(nèi)持續(xù)不少于12周的一系列功能性紊亂，顯示出胃痛和/或不適(排便后停止)，伴有大便稠度和頻率的改變，并在25%的發(fā)病時(shí)間內(nèi)與如下腸功能擾動(dòng)的至少兩項(xiàng)穩(wěn)定癥狀結(jié)合:大便頻率、糞便稠度、排便的現(xiàn)時(shí)表現(xiàn)(急迫感、里急后重(tenesmus)、排不盡感、排便費(fèi)力)的改變；脹氣以及隨糞便分泌粘液。在治療這一綜合征時(shí)，常用的其它制劑為腸運(yùn)動(dòng)活性調(diào)節(jié)劑以及解痙藥(spasmolyticagent)。本發(fā)明提供了復(fù)合藥物組合物，所述復(fù)合藥物組合物包含:活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體以及活性強(qiáng)化形式的抗腦特異性蛋白S-100抗體，如下文中更加詳細(xì)的描述，各抗體均可根據(jù)強(qiáng)化的順勢(shì)療法技術(shù)通過重復(fù)、持續(xù)的稀釋和中間產(chǎn)物的外部振蕩作用來制備。本發(fā)明的復(fù)合藥物組合物在功能性腸紊亂的治療方面特別有用。如實(shí)施例中所示，本發(fā)明的復(fù)合藥物組合物具備預(yù)料不到的協(xié)同治療效果，這顯示了復(fù)合藥物組合物本身特別是在功能性腸紊亂、尤其是腸易激綜合征、GIT(包括腸)排泄功能紊亂、便秘、腹瀉及其它類似病因的紊亂的治療方面具有療效。如廣泛接受且合適的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭兴荆鰪?fù)合藥物組合物的作用顯示了復(fù)合藥物組合物本身例如使腸功能的神經(jīng)性、心身性和體液調(diào)節(jié)正常化、降低內(nèi)臟對(duì)大腸感受器擴(kuò)張的超敏感性(hypersensitivity)并使腸內(nèi)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)擾動(dòng)復(fù)原、減輕腹脹感和胃脹感、減弱腹痛綜合征的表現(xiàn)。同時(shí)，存在弱化平滑肌、降低胃腸道(GIT)壁張力、降低孔內(nèi)壓(intra-aperturepressure)、使大便稠度、其頻率和相關(guān)癥狀(減輕急迫感、虛假的排便急迫感、排不盡感、排便費(fèi)力及其它)正?；?。特別在考慮之列的是，本發(fā)明的復(fù)合藥物組合物可與其它活性成分、特別是用于治療GIT疾病或病癥的活性成分組合使用。適當(dāng)?shù)牧硗獾幕钚猿煞值姆窍拗菩詫?shí)例包括:5-HT3拮抗劑，如阿洛司瓊(Alosetron)、西蘭司瓊(Cilansetron)、雷莫司瓊(Ramosetron);5_HT4拮抗劑，如替加色羅(Tegaserod);5_HT4激動(dòng)劑/5-HT3拮抗劑混合物，如倫扎必利(Renzapride)和莫沙必利(Mosapride);阿片類藥劑，如愛維莫潘(alvimopan)和阿西瑪多林(asimadoline);促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(CRH)受體拮抗劑；氯離子通道活化劑，如魯比前列酮(Lubiprostone);膽囊收縮素(CCK)拮抗齊U，如右氯谷胺(Dexloxiglumide);神經(jīng)激肽拮抗劑；抗抑郁劑、包括三環(huán)類抗抑郁劑(tricyclicantidepressants)，如阿米替林(Amitriptyline)、氣米中白明(Clomipramine)、地美替林(Demexiptiline)、丙咪嗪(Imipramine)、洛非帕明(Lofepramine)、美他帕明(Metapramine)、硝沙西平(Nitroxazepine)、去甲替林(Nortriptyline)、哌泊非嗪(Pipofezine)、丙卩比西平(Propizepine)、普羅替林(Protriptyline)以及奎紐帕明(Quinupramine);選擇性5-輕色胺重?cái)z取抑制劑(SSRIs),如西酞普蘭(citalopram)、達(dá)泊西丁(dapoxetine)、依他普侖(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、維拉佐酮(viIazodone)；解疫藥；抗膽堿能劑/抗毒蕈堿劑(anticholinergics/antimuscarinicagents),如莨菪堿(hyoscyamine)、雙環(huán)胺(dicyclomine)、西托溴銨(cimetropium);直接平滑肌松弛劑(directsmoothmusclerelaxingagent),如美貝維林(mebeverine)、pinaverine、奧替溴銨(octyloniumbromide);止灣藥,如洛哌丁胺(loperamide);苯二氮芬類物質(zhì)，如bextofisopam；以及抗生素，如林可酰胺(Iincosamides)、頭孢菌素(cephalosporins)、安莎霉素(ansamycin)、氨基糖苷(aminoglycoside)、青霉素、喹諾酮、磺酰胺、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、林可酰胺、單酰胺菌素(monobactam)和硝基呋喃。本發(fā)明的藥物組合物擴(kuò)展了可用于對(duì)功能性腸紊亂進(jìn)行預(yù)防與治療的制劑庫?？赏ㄟ^使用佐劑和工業(yè)上制造的二鹽酸組胺作為免疫原(抗原)對(duì)兔進(jìn)行免疫來獲得抗組胺多克隆抗體，所述組胺為生物胺(化學(xué)式為C5H9N3的β-咪唑基乙胺或4-(2_氨基乙基)_咪唑)。在取血之前，在7-9日內(nèi)靜脈注射1-3次以提高抗體水平。在兔免疫過程中，抽少量血樣以評(píng)估抗體數(shù)量。針對(duì)所引入的大多數(shù)可溶性抗原的免疫應(yīng)答在首次注射40-60天后達(dá)到最高水平。在第一個(gè)兔免疫周期結(jié)束后，在30天內(nèi)使之恢復(fù)健康并進(jìn)行再次免疫，包括1-3次靜脈注射。為了從經(jīng)免疫的兔中獲得抗血清，將血液收集于容積為50ml的離心試管中。借助于木質(zhì)藥匙，從試管壁移除所形成的凝塊，將攪拌棒(stick)放置于試管中心所形成的凝塊中。將血液放置于冷卻器(溫度40°C)中過夜。第二天，將固定至藥匙的血塊移除，將剩余液體在13000g下離心lOmin。上清液(上清液體)為抗血清。所獲得的抗血清應(yīng)為黃色。向抗血清中加入20^%的NaN3至其終濃度為0.02%，將所述抗血清貯存于溫度為-20°C的冷凍條件下至使用，或者不加入NaN3并貯存于-70°C下至使用。為了分離組胺抗體的抗血清，按以下順序進(jìn)行固相吸附:1.將IOml兔抗血清用0.15M的NaCl稀釋2倍，加入6.26gNa2SO4,混合并在4°C下孵育12-16小時(shí)；2.將下沉的沉淀經(jīng)離心移除，溶于IOml的磷酸鹽緩沖液中，然后用相同的緩沖液在室溫下透析過夜；3.經(jīng)離心移除沉淀后，將溶液加樣至DEAE-纖維素柱，用磷酸鹽緩沖液進(jìn)行平衡；4.在280nm處對(duì)洗脫液的光學(xué)密度進(jìn)行測(cè)量，確定抗體餾分。隨后，由親和色譜法通過將所得抗體固定至處于不溶性基質(zhì)中的組胺、隨后用濃的鹽溶液進(jìn)行洗脫，來對(duì)抗體進(jìn)行純化。將由此獲得的針對(duì)抗原純化的多克隆兔抗組胺抗體緩沖液(濃度為0.5-5.0mg/ml、優(yōu)選為2.0-3.0mg/ml)用作基質(zhì)(初級(jí))溶液，用于隨后制備活性強(qiáng)化形式?？赏ㄟ^上述獲得多克隆組胺抗體的方法、使用具有以下序列的腫瘤壞死因子α的整個(gè)分子來獲得抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)多克隆抗體:權(quán)利要求1.種復(fù)合藥物組合物，所述復(fù)合藥物組合物包含:a)活性強(qiáng)化形式的抗S-1OO蛋白抗體、b)活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、以及c)活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。2.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，所述復(fù)合藥物組合物進(jìn)一步包含固態(tài)載體，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、以及所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體浸潰至所述固態(tài)載體上。3.權(quán)利要求2所述的復(fù)合藥物組合物，所述復(fù)合藥物組合物處于片劑形式。4.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體處于C12、C30和C200順勢(shì)療法稀釋液的混合物形式。5.權(quán)利要求4所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述C12、C30和C200順勢(shì)療法稀釋液的混合物浸潰至固態(tài)載體上。6.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體處于C12、C30和C200順勢(shì)療法稀釋液的混合物形式。7.權(quán)利要求6所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述C12、C30和C200順勢(shì)療法稀釋液的混合物浸潰至固態(tài)載體上。8.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體處于C12、C30及C200順勢(shì)療法稀釋液的混合物形式。9.權(quán)利要求8所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述C12、C30和C200順勢(shì)療法稀釋液的混合物浸潰至固態(tài)載體上。10.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體為單克隆抗體、多克隆抗體或天然抗體。11.權(quán)利要求10所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體為多克隆抗體。12.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗s-100蛋白抗體為單克隆抗體、多克隆抗體或天然抗體。13.權(quán)利要求12所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體為多克隆抗體。14.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體為單克隆抗體、多克隆抗體或天然抗體。15.權(quán)利要求14所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體為多克隆抗體。16.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體針對(duì)的是具有SEQIDN0.1的TNF-α整個(gè)分子。17.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體針對(duì)的是具有下述序列的TNF-α片段，所述序列選自于由以下序列所組成的組:SEQIDN0.2,SEQIDN0.3,SEQIDN0.4,SEQIDN0.5,SEQIDN0.6,SEQIDN0.7,SEQIDN0.8,SEQIDN0.9、SEQIDN0.10、SEQIDN0.11和SEQIDN0.12。18.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體為抗牛S-100蛋白抗體。19.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體針對(duì)的是具有SEQIDN0.13的整個(gè)S-1OO蛋白。20.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體針對(duì)的是具有SEQIDN0.16的整個(gè)S-100蛋白。21.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗體通過連續(xù)的百倍稀釋、且每次稀釋時(shí)均伴以振蕩而制備。22.種對(duì)胃腸道功能性病因的疾病或病癥進(jìn)行治療的方法，所述方法包括向有需要的患者基本上同時(shí)給予a)活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、b)活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體以及c)活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。23.權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體和所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體以復(fù)合藥物組合物的形式給藥。24.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥本質(zhì)上是心身性的。25.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥為腸易激綜合征。26.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥為腹痛。27.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥為腹瀉。28.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥為便秘。29.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥為胃腸道排泄功能障礙。30.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述復(fù)合藥物組合物以固體口服劑型的形式給藥，所述固體口服劑型包含:藥學(xué)上可接受的載體；以及浸潰至所述載體上的所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、浸潰至所述載體上的所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、和浸潰至所述載體上的所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。31.權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述固體口服劑型為片劑。32.權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述載體為乳糖或者異麥芽酮糖醇。33.權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述復(fù)合藥物組合物以1-2單位劑型給藥，各劑型每日給藥1-4次。34.權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述復(fù)合藥物組合物每日給藥2次，每次給藥由兩種口服劑型組成。35.權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述復(fù)合藥物組合物以1-2單位劑型給藥，各劑型每日給藥2次。36.權(quán)利要求23或30所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體處于C12、C30和C200順勢(shì)療法稀釋液的混合物形式。37.權(quán)利要求23或30所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體處于C12、C30和C200順勢(shì)療法稀釋液的混合物形式。38.權(quán)利要求23或30所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體處于C12、C30及C200順勢(shì)療法稀釋液的混合物形式。39.權(quán)利要求23或30所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的各抗體選自于由單克隆抗體、多克隆抗體和天然抗體所組成的組。40.權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的各抗體為多克隆抗體。41.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體針對(duì)的是具有SEQIDN0.1的TNF-α整個(gè)分子。42.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體針對(duì)的是具有下述序列的TNF-α片段，所述序列選自于由以下序列所組成的組:SEQIDN0.2、SEQIDN0.3,SEQIDN0.4,SEQIDN0.5,SEQIDN0.6,SEQIDN0.7,SEQIDN0.8,SEQIDN0.9,SEQIDN0.10、SEQIDN0.11和SEQIDN0.12。43.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體針對(duì)的是牛腦S-100蛋白。44.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體針對(duì)的是具有SEQIDN0.13的整個(gè)S-100蛋白。45.權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體針對(duì)的是具有SEQIDN0.16的整個(gè)S-100蛋白。46.權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的各抗體通過連續(xù)的百倍稀釋、且每次稀釋時(shí)均伴以振蕩而制備。47.權(quán)利要求23、24、25、26、27、28或29所述的方法，其中，在所述患者的代表性群體中，所述給藥伴有HADS得分在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著降低。48.權(quán)利要求23所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括將所述復(fù)合藥物組合物與適用于治療胃腸道紊亂或病癥的、另外的活性成分共同給藥。49.權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述另外的活性成分已被批準(zhǔn)用于治療腸易激綜合征。50.權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述另外的活性成分選自于由下述物質(zhì)所組成的組:5-HT3拮抗劑、5-HT4拮抗劑、5-HT4激動(dòng)劑/5-HT3拮抗劑混合物、阿片類藥劑、CRH受體拮抗劑、氯離子通道活化劑、CCK拮抗劑、神經(jīng)激肽拮抗劑、抗抑郁劑、解痙藥、抗膽堿能劑/抗毒蕈堿劑、直接平滑肌松弛劑、止瀉藥、苯二氮取類物質(zhì)、質(zhì)子泵抑制劑和抗生素。51.權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述腸易激綜合征主要特征在于腹痛和脹氣。52.權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述腸易激綜合征主要特征在于腹瀉。53.權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述腸易激綜合征主要特征在于便秘。54.種用于對(duì)患有胃腸道功能性病因的疾病或病癥的患者進(jìn)行治療的藥物組合物，所述組合物通過如下步驟獲得:提供a)活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、b)活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體以及c)活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體，各抗體通過根據(jù)順勢(shì)療法技術(shù)對(duì)所獲得的各溶液進(jìn)行連續(xù)重復(fù)稀釋并伴以多次振蕩而制備；然后通過混合將強(qiáng)化后的溶液進(jìn)行復(fù)合，或者用所述復(fù)合后的溶液或用單獨(dú)的溶液浸潰載體物質(zhì)。55.權(quán)利要求54所述的藥物組合物，其中，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥為腸易激綜合征。56.權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中，所述腸易激綜合征主要特征在于腹痛和脹氣。57.權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中，所述腸易激綜合征主要特征在于腹瀉。58.權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中，所述腸易激綜合征主要特征在于便秘。59.權(quán)利要求54所述的藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的各抗體為C12、C30和C200順勢(shì)療法稀釋液的混合物。全文摘要本發(fā)明提供一種復(fù)合藥物組合物，所述復(fù)合藥物組合物包含a)活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、b)活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、以及c)活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。提供了多種實(shí)施方式和變型。本發(fā)明提供了對(duì)胃腸道功能性病因的疾病或病癥進(jìn)行治療的方法，所述方法包括向有需要的患者給予復(fù)合藥物組合物，所述復(fù)合藥物組合物包含a)活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、b)活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、以及c)活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。提供了多種實(shí)施方式和變型。文檔編號(hào)A61K41/00GK103096927SQ201180042940公開日2013年5月8日申請(qǐng)日期2011年7月15日優(yōu)先權(quán)日2010年7月15日發(fā)明者奧列格·伊里奇·愛潑斯坦申請(qǐng)人:奧列格·伊里奇·愛潑斯坦