專利名稱：3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及ー類新的有機化合物，還涉及該化合物的制備方法及其醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
抗感染藥物是目前臨床應(yīng)用最廣泛的藥物之一，在治愈并挽救了許多患者生命的同時，也由于長期、大量、不合理的使用甚至濫用，使細菌耐藥性大大增加，治療效果逐漸降低甚至完全喪失，對患者的康復(fù)造成很大影響。因此，需要不斷開發(fā)新型、高效的抗感染藥物。喹唑啉ニ酮類化合物隨結(jié)構(gòu)的變化可以顯示多方面的活性，如抗菌、除草、殺蟲等，可作為血清素受體拮抗劑、α -腎上腺素受體拮抗劑、血小板ADP受體拮抗劑、こ酰膽堿受體拮抗劑等應(yīng)用，對這類化合物的合成及相關(guān)藥物的研究一直是藥物化學(xué)中的ー個研究熱點。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于設(shè)計并合成一類結(jié)構(gòu)新穎的3-取代-I-甲基-2，4-喹唑啉ニ酮類化合物，以期得到具有較好抗微生物活性的化合物，并提供這些化合物簡便易行的制備方法及其在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。經(jīng)過大量研究，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案I.通式I所示的3-取代-I-甲基-2，4-喹唑啉ニ酮類化合物
權(quán)利要求
1.通式I所示的3-取代-I-甲基-2，4-喹唑啉二酮類化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-取代-I-甲基-2，4-喹唑啉二酮類化合物，其特征在于，式中Ar為/TlMP R6獨立地為氫、
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-取代-I-甲基-2，4-喹唑啉二酮類化合物，其特征在于，R1^ R2> R3> R4> R5和R6獨立地為氫、氟、氯、硝基、甲基或甲氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的3-取代-I-甲基-2，4-喹唑啉二酮類化合物，其特征在于，R1, R2和R3獨立地為氫、氟、氯、硝基、甲基或甲氧基，R4> R5和R6為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的3-取代-I-甲基-2，4-喹唑啉二酮類化合物，其特征在于，為下述化合物中的任一種
6.權(quán)利要求Iio任一項所述3-取代-I-甲基-2,4-喹唑啉ニ酮類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將化合物I與碘甲烷反應(yīng)制得中間體2，中間體2水解得到中間體3，中間體3與尿素反應(yīng)制得中間體4，中間體4與氯こ醇反應(yīng)制得中間體5，中間體.5與N-叔丁氧羰基氨基こ酸反應(yīng)制得中間體6，中間體6在三氟こ酸作用下脫去叔丁氧羰基保護基，再與KHCO3反應(yīng)制得中間體7，中間體7與芳香酰氯8反應(yīng)，即制得通式I所示的.3-取代-I-甲基-2，4-喹唑啉ニ酮類化合物；化學(xué)反應(yīng)式如下
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述3-取代-I-甲基_2，4-喹唑啉二酮類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將化合物I與碘甲烷在二甲基甲酰胺中、溫度10 50°C反應(yīng)制得中間體2，中間體2在甲醇-水混合溶劑中、堿催化下、溫度70 90°C反應(yīng)制得中間體3，中間體3與尿素在溫度140 160°C反應(yīng)制得中間體4，中間體4與氯乙醇在二甲基甲酰胺中、堿催化下、溫度10 80°C反應(yīng)制得中間體5，中間體5與N-叔丁氧羰基氨基乙酸在二氯甲烷中、N，N- 二環(huán)己基碳二亞胺和4- 二甲胺基吡啶催化下、溫度O 5°C反應(yīng)制得中間體6，中間體6與三氟乙酸在二氯甲烷中、溫度O 30°C反應(yīng)脫去叔丁氧羰基保護基，再與KHCO3在甲醇中、溫度10 30°C反應(yīng)制得中間體7，中間體7與芳香酰氯8在二氯甲烷中、三乙胺催化下、溫度0 30°C反應(yīng)，即制得通式I所示的3-取代-I-甲基-2，4-喹唑啉二酮類化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述3-取代-I-甲基-2，4-喹唑啉二酮類化合物的制備方法，其特征在于，芳香酰氯8是將芳基甲酸與二氯亞砜在三氯甲烷中、溫度60 80°C反應(yīng)制得。
9.權(quán)利要求I至5任一項所述3-取代-I-甲基-2，4-喹唑啉二酮類化合物在制備抗細菌和/或抗真菌藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述細菌為金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌、變形桿菌和銅綠假單胞菌中的任一種或多種；所述真菌為假絲酵母菌和/或白色念珠菌。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式I所示的3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮類化合物，這些化合物經(jīng)體外抗微生物活性檢測，發(fā)現(xiàn)對革蘭氏陽性菌(金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌)、革蘭氏陰性菌(大腸桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌)和真菌(假絲酵母菌、白色念珠菌)都具有一定抑制活性，且部分化合物對部分測試菌株的抑制活性接近甚至優(yōu)于現(xiàn)有藥物硫酸鏈霉素和多氧霉素D，尤其對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌較為敏感，可以用于制備抗細菌和/或抗真菌藥物，且制備方法簡單，原料易得，成本較低。
文檔編號A61P31/10GK102675226SQ20121016436
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月24日
發(fā)明者吉慶剛, 楊丹 申請人:西南大學(xué)