專利名稱：考布他汀a-4類似物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，尤其涉及了考布他汀A-4類似物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前靶向腫瘤血管系統(tǒng)的藥物主要分為兩種一種是通過(guò)抑制腫瘤的新生血管生成而有效阻止腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的藥物，稱為腫瘤新生血管生成抑制劑(tumorangiogenesis inhibtor, TAI),另一種是通過(guò)破壞腫瘤內(nèi)部血管而導(dǎo)致腫瘤壞死的藥物，稱為血管破壞劑(Vascular Disrupting Agent, VDA)。血管破壞劑是基于實(shí)體瘤血管網(wǎng)絡(luò)混亂、分級(jí)不明顯、血管內(nèi)皮細(xì)胞形狀不規(guī)則，·相互之間聯(lián)系松散等特點(diǎn)而開發(fā)的一類抗腫瘤藥物，它可以快速、選擇性的破壞既存的腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)，從而引發(fā)腫瘤的壞死。在作用機(jī)理上，血管破壞劑是通過(guò)抑制實(shí)體瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞微管蛋白聚合，改變細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，從而引起腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞變形，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部血栓形成，阻斷腫瘤內(nèi)部氧氣和營(yíng)養(yǎng)的供應(yīng)以及細(xì)胞代謝廢物的排出，進(jìn)而引起實(shí)體瘤內(nèi)部腫瘤細(xì)胞的大面積壞死。目前，在歐美進(jìn)入臨床研究的眾多血管破壞劑中，考布他汀A-4的磷酸鈉鹽(CA4P)和考布他汀A-I的磷酸鈉鹽(CAlP)顯示出非常好的開發(fā)前景。CA4P具有優(yōu)良的抗血管活性，對(duì)甲狀腺癌、肝癌、肺癌等多種實(shí)體腫瘤具有顯著療效，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為治療低分化甲狀腺癌的孤兒藥物；CA1P是其進(jìn)一步改構(gòu)的化合物，已進(jìn)入臨床研究階段。因此開發(fā)新型的、相比CA4P更高效的腫瘤血管破壞劑仍然具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中抗腫瘤藥物存在的不足和缺陷，本發(fā)明提供了考布他汀A-4類似物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明依據(jù)考布他汀類血管破壞劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，提供CA4的結(jié)構(gòu)類似物，并將其制備成磷酸鹽，該系列磷酸鹽衍生物的水溶性好，生物利用度高，能夠作為抑制微管蛋白聚合、靶向腫瘤血管的抗腫瘤藥物。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)一種考布他汀A-4類似物，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示
權(quán)利要求
1.一種考布他汀A-4類似物，其特征在于其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的考布他汀A-4類似物，其特征在于所述R1和R2中至少有一個(gè)為金屬磷酸鹽取代基。
3.包含權(quán)利要求I所述的考布他汀A-4類似物的藥物組合物。
4.含有有效劑量的權(quán)利要求3所述的考布他汀A-4類似物和可藥用賦形劑的藥物組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的考布他汀A-4類似物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 將4-(3' ,4' ,5'-三甲氧基苯基)-5-(2〃，3" - 二羥基_4"-甲氧基苯基)-噁唑溶于N，N-二甲基甲酰胺與乙腈的混合溶劑中，在惰性氣體保護(hù)、低溫條件下，依次添加四氯化碳、二甲氨基吡啶以及亞磷酸二芐酯反應(yīng)制備噁唑類化合物的磷酸衍生物，所述的4-(3'，4'，5'-三甲氧基苯基)-5-(2〃，3" - 二羥基_4"-甲氧基苯基)-噁唑、四氯化碳、二甲氨基吡啶、亞磷酸二芐酯的摩爾比分別是I :5-15 :0. 1-0. 5 :2-8 ； 然后利用三甲基溴硅烷脫除芐基，再與甲醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、醋酸鋅和氫氧化鈣中一種或多種反應(yīng)得到噁唑類化合物的磷酸鹽粗品，所述的噁唑類化合物的磷酸衍生物與三甲基溴硅烷的摩爾比是I :4-8 ;所述的噁唑類化合物的磷酸衍生物與甲醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰的摩爾比為1:1-5 ;所述的噁唑類化合物的磷酸衍生物與醋酸鋅、氫氧化鈣的摩爾比為1:1-3; 將所述磷酸鹽粗品在水/丙酮中沉出，再在水與乙醇中結(jié)晶即得噁唑類化合物的磷酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的考布他汀A-4類似物的制備方法，其特征在于將所述粗品溶于水中，加入丙酮沉出3次，所需丙酮與水的體積比為3-5 :1，所得粗品在水與乙醇中結(jié)晶，水與乙醇的體積比為I :3-6。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的考布他汀A-4類似物在制備抑制微管蛋白聚合或抗腫瘤藥物中的用途。
8.權(quán)利要求3所述的藥物組合物在制備抑制微管蛋白聚合或抗腫瘤藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制備抑制微管蛋白聚合或抗腫瘤藥物中的用途，其特征在于所述腫瘤是實(shí)體腫瘤，所述實(shí)體腫瘤是肺癌、腎癌、乳腺癌、胃癌、卡波氏肉瘤、結(jié)腸癌、肝癌、前列腺癌、甲狀腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卵巢癌或頭頸部鱗癌、鼻咽癌。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制備抑制微管蛋白聚合或抗腫瘤藥物中的用途，其特征在于其中抗腫瘤的機(jī)理是抑制內(nèi)皮細(xì)胞微管蛋白聚合，或通過(guò)破壞腫瘤既成血管進(jìn)行作用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種考布他汀A-4類似物，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示(I)其中R1=-H、OH或金屬磷酸鹽取代基，R2=-OH或金屬磷酸鹽取代基，所述金屬磷酸鹽取代基為-OP(O)(ONa)2、-OP(O)(OK)2、-OP(O)(OLi)2、-OP(O)O2Zn或-OP(O)O2Ca。本發(fā)明經(jīng)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，所述化合物能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞微管蛋白聚合，破壞管腔形成并導(dǎo)致腫瘤組織中心壞死，可在抗實(shí)體腫瘤藥物中應(yīng)用或作為腫瘤血管破壞劑中應(yīng)用，應(yīng)用前景廣闊。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102863472SQ20121038882
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2012年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月15日
發(fā)明者王鵬, 李靜, 韓福國(guó), 戚欣, 李明 申請(qǐng)人:中國(guó)海洋大學(xué)