專利名稱：含硼酸基團的黃酮類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及含硼酸基團的黃酮類化合物及其在制備抗腫瘤藥物等方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
黃酮類化合物是廣泛存在于自然界的一大類天然多酚類化合物，其特點是具有 C6-C3-C6的基本骨架，并可根據(jù)中間吡喃環(huán)的不同氧化水平和兩側(cè)A、B環(huán)上連接的各種取代基，而分為黃酮、黃烷酮、異黃酮等結(jié)構(gòu)類型。大量實驗證明此類化合物具有廣泛的生理和藥理活性(包括抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗衰老等)，是一類具有廣泛開發(fā)前景的天然藥物。黃酮類化合物雖然生物活性極其廣泛，但作用強度普遍較弱，通過結(jié)構(gòu)修飾提高黃酮類化合物的活性或擴展其應(yīng)用范圍已成為國內(nèi)外研究的熱點。有機硼酸類化合物是另一類重要的藥物活性化合物，含硼酸基團的硼替佐米 (Bortezomib,商品名為Velcade, I)是具有抗腫瘤活性的有機硼化合物的代表，已經(jīng)于 2003年5月在美國上市，隨后，在瑞士、冰島、澳大利亞、馬來西亞和中國等國家上市，主要用于治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤。硼酸取代的查耳酮衍生物通過對蛋白酶體的抑制表現(xiàn)出較強的抗癌活性，已有文獻報道，另外還有文獻報道了對二羥基硼苯丙氨酸等許多含有硼酸官能團的化合物用于硼中子俘獲療法治療癌癥。目前這兩類化合物的研究受到了廣泛的關(guān)注，但將兩類化合物的結(jié)構(gòu)特點結(jié)合在同一分子中考察生物活性卻幾乎未見文獻報道。硼酸基團不僅本身具有很高的抗腫瘤的活性，而且硼酸官能團有兩個羥基，能與具有合適構(gòu)象的順式二元醇(例如核糖)分子可逆性地生成二酯，這種性質(zhì)被用來修飾藥物分子的靶向作用，以提高藥效，同時由于可以生成氫鍵和N — B配位鍵，硼酸官能團很可能會改變生物活性分子和其蛋白質(zhì)受體之間的相互作用，因此，把硼酸基團用于修飾黃酮類生物活性分子，既可能按照活性疊加原理，加強其生物活性或?qū)е庐a(chǎn)生新的生物活性，又可能改變其與受體的相互作用，提高靶向作用， 減少副作用。因此結(jié)合兩類化合物的結(jié)構(gòu)特點，根據(jù)生物電子等排法，設(shè)計以硼酸取代酚羥基，合成系列硼酸基黃酮類衍生物并研究其抗腫瘤生物活性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系，對推動我國開發(fā)自主知識產(chǎn)權(quán)藥物有重要的應(yīng)用價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以開發(fā)自主知識產(chǎn)權(quán)新藥為目的，設(shè)計合成了一系列硼酸修飾的黃酮類新化合物；并研究了此類化合物的抗腫瘤活性。為實現(xiàn)上述研究目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案
將取代鄰羥基苯乙酮或者a-氯代取代鄰羥基苯乙酮加入有機溶劑中，堿催化下于 20-100 0C與硼酸取代苯甲醛發(fā)生縮合反應(yīng)，隨后在酸性條件下關(guān)環(huán)，通過分離后得到通式 I所示化合物。反應(yīng)通式為
權(quán)利要求
1.含有硼酸基團的黃酮類化合物，其特征在于，具有通式I所示結(jié)構(gòu)，其中b環(huán)上有硼酸取代基，a環(huán)可被一個或者多個取代基X在不同位置上取代，X表示H、OH、C1^6烷氧基、鹵素、C1^燒基或硝基，
2.含有硼酸基團的黃烷酮類化合物，其特征在于，具有通式2所示結(jié)構(gòu)，其中b環(huán)上有硼酸取代基，a環(huán)可被一個或者多個取代基X在不同位置上取代，X表示H、OH、C1^6烷氧基、鹵
3.如權(quán)利要求I或2所述的含有硼酸基團的黃酮類化合物，其特征在于，具體為以下化合物之一
4 依照權(quán)利要求1、2或3所述的黃酮類和黃烷酮類化合物的應(yīng)用，其特征在于，將其應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物中。
5.依照權(quán)利要求4所述的黃酮類和黃烷酮類的應(yīng)用，其特征在于，將其應(yīng)用于制備抗肝癌、結(jié)腸癌藥物中。
全文摘要
本發(fā)明公開了含硼酸基團的黃酮類化合物及其應(yīng)用，屬藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明將黃酮類化合物與硼酸基團相結(jié)合，合成了具有通式1和通式2所示結(jié)構(gòu)系列新化合物，其中b環(huán)上有硼酸取代基，a環(huán)可被一個或者多個取代基X在不同位置上取代，X表示H、OH、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6烷基或硝基。此類化合物具有抗腫瘤生物活性，具有較好的應(yīng)用前景。
文檔編號A61P35/00GK102584875SQ20121002624
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月16日
發(fā)明者余學(xué)軍, 劉小培, 劉明, 徐丹, 李中賢, 胡衛(wèi)東, 董學(xué)亮, 邢青峰, 邱禎 申請人:河南省科學(xué)院高新技術(shù)研究中心