專利名稱：3－(氨基－或氨基烷基)吡啶酮衍生物和它們?cè)趆iv相關(guān)疾病治療中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制人免疫缺陷病毒(HIV)逆轉(zhuǎn)錄酶的3-(氨基-或氨基烷基)吡啶酮衍生物。
進(jìn)而涉及這類化合物用于治療HIV相關(guān)疾病的用途。
進(jìn)而，本發(fā)明涉及這些化合物的制備方法。
已知有些嘧啶酮和吡啶酮衍生物抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。
特別是，來(lái)自1-[(2-羥基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶(HEPT)的衍生物的HIV1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制性質(zhì)是為人所熟知的。
歐洲專利申請(qǐng)EP-0 462 800(Merck and Company Inc.)公開(kāi)了3位被芳基或雜環(huán)基取代的吡啶酮，它們通過(guò)一條鏈連接到吡啶酮環(huán)上。
不幸的是，存在耐受這些化合物的毒株。因此，它們?cè)谂R床治療中的應(yīng)用是值得懷疑的。
4-芳基-硫代-吡啶酮最近已經(jīng)被DOLLE等人公開(kāi)(1995，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)38，4679-4686)，見(jiàn)于相應(yīng)的PCT專利申請(qǐng)WO 97/05113。
不過(guò)，它們的活性仍然是中等的，它們?cè)谌睡煼ㄖ械膽?yīng)用也可能導(dǎo)致耐藥毒株的出現(xiàn)。
其中所公開(kāi)的活性最高的硫代吡啶酮對(duì)奈韋拉平耐藥性毒株的病毒倍增50％抑制濃度(IC50)約為260nM。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一類新穎的吡啶酮衍生物，顯示出較好的HIV抑制性質(zhì)。
他們還發(fā)現(xiàn)了得到這些化合物的新方法。
本發(fā)明涉及具有下列通式Ⅰ的化合物， 其中-Q代表-NR1R2或-R0NR1R2，其中*R0代表C1-6亞烷基；*R1和R2各自獨(dú)立地代表C1-6烷基或C3-6烯基；所述C1-6烷基和C3-6烯基可以被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基和芳基的取代基取代；或者*R1和R2共同可以形成一個(gè)二價(jià)基-R1-R2-，其中-R1-R2-代表-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-NR7-(CH2)2、-(CH2)2-CH(NHR7)-(CH2)2-或-(CH2)n，其中R7代表氫或C1-4烷基，n代表2、3、4、5或6；-R3代表芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，選自吡啶基、嘧啶基、噻唑啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)可以可選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代、三氟甲基、二亞甲氧基或苯基的取代基取代；-R4和R5各自獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、C3-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基，C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、甲?；1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基氨基羰基；其中C1-6烷基和C3-6烯基可以被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基和芳基的取代基取代；或者-R4和R5共同形成一個(gè)式-R4-R5-的二價(jià)基，其中-R4-R5-代表-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)t-，其中t代表3或4；
-R6代表氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-6烷基、C3-6烯基、芳基、C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或烷基芳基；-Y代表O或S；-X代表下式原子團(tuán)-(CH2)p--(CH2)q-Z-(CH2)r-或-CO-其中p代表1、2、3、4或5；q代表0、1、2、3、4或5；r代表0、1、2或3；-Z代表NR8、C(=O)、CHOH、CHNR8R9；CF2、O、S或CH=CH；其中R8和R9各自獨(dú)立地代表氫或C1-4烷基；或其N-氧化物、立體化學(xué)上的異構(gòu)形式或藥學(xué)上可接受的加成鹽。
關(guān)于上文和下文所用的定義，鹵代定義氟代、氯代、溴代和碘代；C1-4烷基定義具有1至4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；C1-6烷基包括C1-4烷基，和其含有5至6個(gè)碳原子的高級(jí)同系物，例如戊基、己基等；C3-6烯基定義含有一條雙鍵并具有3至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；所述C3-6烯基的與氮原子連接的碳原子優(yōu)選是飽和的；C1-6亞烷基定義具有1至6個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈和支鏈飽和烴基，例如亞甲基、1,2-亞乙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1,5-亞戊基、1,6-亞己基等。術(shù)語(yǔ)“C(=O)”指羰基。芳基是苯基或者被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代和三氟甲基的取代基取代的苯基。
優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的化合物是其中X代表-CH2-或C(=O)且R3代表被兩個(gè)甲基取代的苯基的那些，最優(yōu)選的化合物是其中R3代表在每個(gè)間位被兩個(gè)甲基取代的苯基的那些。
優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的化合物中，R1和R2各自代表甲基，R4代表乙基，R5代表甲基和/或R6代表氫原子。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物是3-二甲氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮。
通過(guò)流程1中代表的一般方法，可以得到其中X是-CH2-、R3代表可選被取代的苯基、Y代表O且R6代表氫原子的化合物。
該第一種方法包括下列步驟a)使2位被烷氧基取代且3位被酰氨基烷基取代的吡啶(2)與C1-C6烷基鋰反應(yīng)，生成所述吡啶的鋰化衍生物(3)，b)使鋰化衍生物(3)與由Cu I和二甲硫形成的配合物反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為有機(jī)銅試劑，c)使有機(jī)銅試劑與可選被取代的芐基鹵反應(yīng)，得到吡啶酮(4)，d)水解被保護(hù)的吡啶酮(4)，得到去保護(hù)的吡啶酮(5)，e)取代吡啶酮(5)的3-胺基，得到吡啶酮(6)。
該第一種方法總結(jié)在下列反應(yīng)流程Ⅰ中反應(yīng)流程Ⅰ
該方法中，R10和R11獨(dú)立地代表C1-C6烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，R10是甲基，R11是叔丁基。
與吡啶(2)反應(yīng)的C1-C6烷基鋰可以是正丁基鋰。
用在步驟c)中的可選被取代的芐基鹵優(yōu)選為芐基溴。
被保護(hù)的吡啶酮(4)水解而去保護(hù)的有利方法是向吡啶酮(4)中加入氫氯酸并使混合物回流。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，在步驟(d)中去保護(hù)的吡啶酮環(huán)3位氨基通過(guò)烷基化作用、通過(guò)Eschweiler-Clarke反應(yīng)被取代。
通過(guò)類似方法可以得到其中X代表-(CH2)q-Z-(CH2)r-、Y代表O、R3代表可選被取代的苯基且R6是氫原子的化合物。
通過(guò)第二種方法可以得到其中X代表C(=O)或-CH2-、Y代表O、R3代表可選被取代的苯基且R6是氫原子的化合物。
該第二種方法中，使鋰化衍生物(3)與可選被取代的苯甲醛反應(yīng)，生成式(7)中間體。
中間體(7)氧化為中間體(8)。
中間體(8)然后通過(guò)水解去保護(hù)，如同第一種方法，生成通式Ⅰ的吡啶酮(9)。
該第二種方法總結(jié)在下列反應(yīng)流程Ⅱ中。
反應(yīng)流程Ⅱ 優(yōu)選地，中間體(7)的氧化作用是在二氧化錳的存在下進(jìn)行的。
中間體(7)也可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯(10)，其中R12代表C1-C4烷基，酯的氫解以更高的產(chǎn)率提供吡啶酮(4)。優(yōu)選地，其中R12是CH3的酯(10)是將中間體(7)用乙酸酐處理而制備的。隨后在氫氣氛下和在一種催化劑、尤其是30％披鈀木炭的存在下進(jìn)行氫解。該方法總結(jié)在反應(yīng)流程Ⅲ中。
反應(yīng)流程Ⅲ 本領(lǐng)域技術(shù)人員利用這些方法，并作適當(dāng)調(diào)整，可以得到其他通式Ⅰ化合物，其中X是(CH2)p或(CH2)q-Z-(CH2)r或C(=O)，R3不是苯基，R6不是氫。
其中X是S的根據(jù)本發(fā)明的化合物可以通過(guò)DOLLE等人的文章(1995，出處同上)或相應(yīng)的專利申請(qǐng)WO 97/05113中所述方法得到，其內(nèi)容包括在本申請(qǐng)中。
化合物也可以通過(guò)其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法得到。
本發(fā)明進(jìn)而涉及上文所公開(kāi)的方法的中間體。特別是涉及式(3)的鋰化衍生物。
本發(fā)明化合物可用于抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、特別是HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，以及預(yù)防或治療由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染和HIV相關(guān)疾病、如AIDS。
為此，本發(fā)明化合物可以口服、腸胃外(包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注工藝)、吸入噴霧或直腸給藥，所用劑量單位制劑含有藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和賦形劑。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于治療HIV相關(guān)疾病、HIV感染、特別是AIDS的方法和藥物組合物。
本發(fā)明也涉及這些組合物作為藥物的用途和在藥物制備中的用途，該藥物用于HIV相關(guān)疾病、HIV感染、特別是AIDS的治療。
這些藥物組合物可以是可口服給藥的懸浮液或片劑、鼻用噴霧劑、無(wú)菌可注射制劑或栓劑的形式。
下列實(shí)施例非限制性地闡述本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例13-二甲氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制備1)5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶該化合物已如DOLLE等人所示(1997，《四面體》(Tetrahedron)53(37),12.505-12.524)制備。該文章的內(nèi)容引用在此作為參考。
將如HOFFMAN等人所示(1993，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》36,953-966)得到的3.68g 3-氨基-5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶(22.14mmol)溶于二氯甲烷(260ml)與三乙胺(3.39ml)的混合物?；旌衔镌?℃下冷卻，滴加3.00ml三甲基乙酰氯。溶液在0℃下攪拌15分鐘，然后用100ml水洗滌。含水層用3×200ml二氯甲烷萃取。合并后的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化，洗脫劑為二氯甲烷，得到5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶(5.31g,96％)。C14H22N2O2的元素分析計(jì)算值為C,67.17；H,8.86；N,11.19；O,12.78；實(shí)測(cè)值為C,67.11；H,8.56；N,10.91；O,12.67。
2)4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶ⅰ)通過(guò)5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶的鋰化作用在五氧化二磷的存在下，將5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶和3,5-二甲基芐基溴在室溫真空下干燥24小時(shí)。在五氧化二磷的存在下，將碘化銅(CuII)在50℃真空下干燥24小時(shí)。將5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶(1.06g)和新近蒸餾的四甲基乙二胺(TMEDA)(2.24ml)溶于無(wú)水四氫呋喃(THF)(26ml)，混合物在-78℃氮?dú)夥障吕鋮s。滴加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，9.26ml)?；旌衔镌?℃下攪拌1小時(shí)。
在-78℃、N2氣氛下，向碘化銅(2.82g)的無(wú)水THF(52ml)懸浮液中加入二甲硫(14ml)，制得CuII二甲硫配合物，然后在-78℃下滴加到上述混合物中?；旌衔镌?℃下攪拌30分鐘，再次在-78℃下冷卻，加入3,5-二甲基芐基溴(3.81g)的THF(4ml)溶液。所得混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，在室溫下攪拌12小時(shí)。加入16ml水和20ml28％氫氧化銨水溶液。含水層用3×80ml乙醚萃取。合并后的有機(jī)層用40ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化，洗脫劑為環(huán)己烷-乙酸乙酯(1∶0至8∶2)，得到4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶(577mg,37％)mp138-139℃。
ⅱ)通過(guò)(±)-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶-4-基)-(3,5-二甲基苯基)甲基乙酸酯的氫解作用(+,-)(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶-4-基)-(3,5-二甲基苯基)甲基乙酸酯將8.34g如下所述制備的(+,-)-(3,5-二甲基苯基)-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶-4-基)甲醇溶于吡啶(200ml)，加入到乙酸酐(10.24ml)中，溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)，在60℃下攪拌60小時(shí)。另加入10.24ml乙酸酐(108.51mmol)，繼續(xù)在60℃下加熱24小時(shí)。減壓蒸發(fā)吡啶，將殘余物溶于500ml乙酸乙酯。有機(jī)層用170ml碳酸氫鈉飽和水溶液、170ml水和170ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物用柱色譜法純化，使用二氯甲烷-乙醇(1∶0至95∶5)，得到標(biāo)題化合物(8.78g,95％)mp 70-71℃。
將該化合物(850mg)與Pd-C(30％,850mg)在乙酸-水-二噁烷(42.5ml,2∶1∶2,v/v/v)中的混合物在室溫10atm氫氣下攪拌24小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，用乙醇洗滌。減壓蒸發(fā)合并后的濾液的溶劑，得到4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶(726mg,99％)，與實(shí)施例1.2.i)中制備的化合物相同。
3)3-氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮向4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶(2.36g)的水(300ml)懸浮液中加入3M氫氯酸水溶液(150ml)?；旌衔锘亓?.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。向溶液中加入濃氫氧化銨進(jìn)行堿化，用3×800ml乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)層用110ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到3-氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.79g,100％)。mp 204-205℃。
4)3-二甲氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮向攪拌著的3-氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(200mg)與37％含水甲醛(0.60ml)的5ml乙腈溶液中加入139mg氰基硼氫化鈉。滴加冰醋酸(0.07ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。另加入0.07ml冰醋酸，繼續(xù)攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，向所得殘余物中加入15ml乙醚。有機(jī)層用3×30ml 1N氫氧化鉀水溶液和3ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到3-二甲氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(200mg,91％)mp 229-230℃。
實(shí)施例21)根據(jù)實(shí)施例1的化合物的生物學(xué)活性1．材料和方法如WO 97/05113所述評(píng)價(jià)抗病毒活性、重組HIV-RT酶的表達(dá)與純化、逆轉(zhuǎn)錄酶活性和RT的抑制作用。
如下所述測(cè)量殺逆轉(zhuǎn)錄病毒作用和逆轉(zhuǎn)錄。
1.1．殺逆轉(zhuǎn)錄病毒作用將長(zhǎng)期被HIV-ILai分離物感染的MT4細(xì)胞和H9細(xì)胞共同培養(yǎng)，得到HIV-1病毒懸浮液。將200μl含有病毒顆粒(HIV-ILai:100TCID50)的細(xì)胞上清液在室溫下用各種濃度的不同抑制劑培養(yǎng)。3小時(shí)后，在5000g下，將病毒顆粒在1.5ml Vectaspin試管(Whatman)中通過(guò)0.02μm anopore膜洗滌。向病毒濃縮液補(bǔ)充500μl RPMI培養(yǎng)基后，再洗滌三次，每次條件同上。然后，將病毒濃縮液用RPMI加10％胎牛血清(FCS)重新調(diào)整至最初體積。如CHARNEAU等人所述(1994，《分子生物學(xué)雜志》241,651-662)測(cè)定對(duì)P4細(xì)胞的殘留感染性。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，將P4細(xì)胞用100μl DMEM培養(yǎng)基加10％FCS鋪在96孔板中，濃度為20×105個(gè)細(xì)胞/ml。在37℃下培養(yǎng)過(guò)夜后，棄去上清液，加入病毒制劑(200μl)。一天后，將孔在PBS中洗滌三次。每孔補(bǔ)充200μl反應(yīng)緩沖液，緩沖液含有50mM Tris-HCl pH8.5、100mM 2-巰基乙醇、0.05％Triton X-100和5mM 4-甲基傘形酰β-D-吡喃半乳糖苷(MUG)。在37℃下3小時(shí)后，在熒光微板讀數(shù)器中測(cè)量反應(yīng)水平。
1.2)逆轉(zhuǎn)錄含有pSP64內(nèi)的50-997 HIV-1核苷酸片段(MAL株)的質(zhì)粒pAY64在噬菌體T7啟動(dòng)子的控制下，該質(zhì)粒獲贈(zèng)于J.L.DARLIX博士(INSERM-Lyon,France)。使用大腸埃希氏菌HB 101 recA-用于質(zhì)粒擴(kuò)增。該克隆用PstⅠ消化并用T7 RNA聚合酶體外轉(zhuǎn)錄后，得到從MAL序列+50位開(kāi)始的HIV-1基因組RNA片段。如下用T7 RNA聚合酶進(jìn)行體外轉(zhuǎn)錄。在100μl 40mM Tris-HCl pH8.0、8mM MgCl2、10mM亞精胺、25mM NaCl、10mM二硫蘇糖醇、0.5mM每種核糖核苷三磷酸中，在20單位人胎盤(pán)核糖核酸酶抑制劑的存在下，將3μg線性化的質(zhì)粒DNA用100單位T7 RNA聚合酶在37℃下轉(zhuǎn)錄2小時(shí)。用12單位無(wú)RNA酶的DNA酶Ⅰ處理(37℃下10分鐘)后，RNA轉(zhuǎn)錄物用1體積苯酚/氯仿/異戊醇(24∶24∶1)和用氯仿提取，在2.5體積乙醇和0.3M乙酸銨(pH 5.5)中沉淀。
在總體積為50μl的50mM Tris-HCl pH8.0、6mM MgCl2、2mM二硫蘇糖醇、12mM NaCl、150nM HIV-1 RNA和200nM與HIV-1 RNA的PBS互補(bǔ)的合成寡脫氧核苷酸引物(18-聚體ODN)或200nM tRNALys3中進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄。當(dāng)使用18-聚體ODN作為引物時(shí)，用模板和300nM RT在37℃下進(jìn)行培養(yǎng)。30分鐘后，加入10μCi[α-32P]dGTP(3000Ci/mmol)和0.1mM每種dNTP，在37℃下培養(yǎng)30分鐘。使用tRNALys3作為引物時(shí)，使用相同的條件，但是對(duì)tRNA和DNA進(jìn)行預(yù)雜交，方法是在90℃下加熱2分鐘，然后緩慢冷卻。樣品用苯酚-氯仿萃取，通過(guò)乙醇沉淀進(jìn)行收集。在8％聚丙烯酰胺-TBE(90mM Tris pH8.3、90mM硼酸鹽、2mM EDTA)-7M尿素凝膠上對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分析。
結(jié)果已經(jīng)試驗(yàn)了根據(jù)實(shí)施例1的化合物對(duì)不同毒株的抗病毒活性。
對(duì)HIV-LAI野生型，該化合物顯示下列活性IC50=0.2nM；CC50＞105nM(S.I.＞33.333)。
對(duì)HIV-1奈韋拉平耐藥性毒株，實(shí)施例1化合物的活性如下IC50＞104nM；CC50＞104nM。
還已經(jīng)試驗(yàn)了實(shí)施例1化合物對(duì)不同HIV毒株和原代細(xì)胞培養(yǎng)物的活性。表1闡述了該化合物對(duì)這些毒株的活性。
已經(jīng)試驗(yàn)了根據(jù)實(shí)施例1的化合物的殺逆轉(zhuǎn)錄病毒作用。表2闡述了該化合物在不同劑量下的這種作用。
實(shí)施例1化合物抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的IC50是20nM。
表1實(shí)施例1化合物對(duì)不同HIV毒株和原代細(xì)胞培養(yǎng)物的抗HIV-1活性，IC50(nM)/CC50(nM)
表2實(shí)施例1化合物的感染性抑制作用
實(shí)施例3其他3-(氨基-或氨基烷基)吡啶酮衍生物和它們對(duì)兩種不同HIV-1毒株的殺逆轉(zhuǎn)錄病毒活性3.1化合物已經(jīng)合成了其它根據(jù)通式(Ⅰ)的化合物(化合物n°1-25、27-108、110-125、127-145和147-203)以及四種用于合成的中間體化合物(化合物n°26、109、126和146)，列在下表3中。
對(duì)每種舉例的吡啶酮衍生物分別定義了各基團(tuán)Y、Q和R3-R6的含義。
3.2殺逆轉(zhuǎn)錄病毒作用列在表3中的各吡啶酮衍生物的殺逆轉(zhuǎn)錄病毒作用已經(jīng)按照實(shí)施例2的教導(dǎo)進(jìn)行了測(cè)定，但是對(duì)下列兩種HIV-1毒株試驗(yàn)抗病毒作用a)HIV-1毒株IIIB(見(jiàn)實(shí)施例2)；b)HIV-1毒株103N，它是在逆轉(zhuǎn)錄酶基因中具備點(diǎn)突變的突變型毒株，使該酶中最初的Lys-103殘基被Asn殘基代替。
HIV-1 103N毒株對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑TIBO R82913表現(xiàn)出耐藥性(BALZARINI J.等，1993，《病毒學(xué)》(Virology)192:246-253)。HIV-1 103N毒株也被SAHLBERG等人(1998，《抗病毒研究》(Antiviral Res.)37(3):ASS)和BALZARINI等人(1996，《抗微生物劑和化療》(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)40(6):1454-1466)描述過(guò)。
結(jié)果以各化合物關(guān)于HIV-1毒株IIIB和103N每一個(gè)的pIC50(pIC50=-log IC50)表示。于是，化合物n°1關(guān)于HIV-1 IIIB的pIC50值為7,6999,IC50可以直接推斷等于10-7,6999M。
如此高的殺逆轉(zhuǎn)錄病毒活性在以前使用現(xiàn)有技術(shù)的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑時(shí)還沒(méi)有觀察到過(guò)。
因此，根據(jù)本發(fā)明的新穎的吡啶酮衍生物對(duì)HIV相關(guān)疾病、特別是對(duì)HIV-1相關(guān)疾病具有高治療價(jià)值。
表3
權(quán)利要求
1．式(1)化合物， 其中-Q代表-NR1R2或-R0NR1R2，其中*R0代表C1-6亞烷基；*R1和R2各自獨(dú)立地代表C1-6烷基或C3-6烯基；所述C1-6烷基和C3-6烯基可以被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基和芳基的取代基取代；或者*R1和R2共同可以形成一個(gè)二價(jià)基-R1-R2-，其中-R1-R2-代表-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-NR7-(CH2)2、-(CH2)2-CH(NHR7)-(CH2)2-或-(CH2)n，其中R7代表氫或C1-4烷基，n代表2、3、4、5或6；-R3代表芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，選自吡啶基、嘧啶基、噻唑啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)可以可選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代、三氟甲基、二亞甲氧基或苯基的取代基取代；-R4和R5各自獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、C3-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、甲?；?、C1-4烷基羰基羧基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基氨基羰基；其中C1-6烷基和C3-6烯基可以被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基和芳基的取代基取代；或者R4和R5共同形成一個(gè)式-R4-R5-的二價(jià)基，其中-R4-R5-代表-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)t-，其中t代表3或4；-R6代表氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-6烷基、C3-6烯基、芳基、C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或烷基芳基；-Y代表O或S；-X代表下式原子團(tuán)-(CH2)p(a)或-(CH2)q-Z-(CH2)r (b)其中p代表1、2、3、4或5；q代表0、1、2、3、4或5；r代表0、1、2或3；-Z代表NR8、C(=O)、CHOH、CHNR8R9；CF2、O、S或CH=CH；其中R8和R9各自獨(dú)立地代表氫或C1-4烷基；或其N-氧化物、立體化學(xué)上的異構(gòu)形式或藥學(xué)上可接受的加成鹽。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自代表甲基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X代表-CH2-,R3代表被兩個(gè)甲基取代的苯基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-二甲氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮。
5．得到根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，其中X代表-CH2-，Y代表O,R3是可選被取代的苯基，R6是氫，該方法包括下列步驟a)使2位被烷氧基取代且3位被酰氨基烷基取代的吡啶與C1-C6烷基鋰反應(yīng)，生成所述吡啶的鋰化衍生物，b)使所述鋰化衍生物與由Cu I和二甲硫形成的配合物反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為有機(jī)銅試劑，c)使有機(jī)銅試劑與可選被取代的芐基鹵反應(yīng)，得到被保護(hù)的吡啶酮，d)水解所述被保護(hù)的吡啶酮，得到去保護(hù)的吡啶酮，e)取代所述去保護(hù)的吡啶酮的胺-3基，得到所需的吡啶酮化合物。
6．得到根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，其中X代表-C(=O),Y代表O,R3是可選被取代的苯基，R6是氫，其中a)使2位被烷氧基取代且3位被酰氨基烷基取代的吡啶與C1-C6烷基鋰反應(yīng)，生成所述吡啶的鋰化衍生物，b)使鋰化衍生物與可選被取代的苯甲醛反應(yīng)，生成取代的吡啶酮，c)氧化所述取代的吡啶酮，生成被保護(hù)的吡啶酮，d)通過(guò)水解去保護(hù)所述被保護(hù)的吡啶酮，生成所需的吡啶酮化合物。
7．下式的鋰化衍生物 其中R4和R5是如權(quán)利要求1中所定義的，R10和R11獨(dú)立地是C1-C6烷基。
8．藥物組合物，包含治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和藥物載體。
9．HIV相關(guān)疾病的治療方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物給藥。
10．HIV感染的治療方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制人免疫缺陷病毒(HIV)逆轉(zhuǎn)錄酶的3－(氨基—或氨基烷基)吡啶酮衍生物。進(jìn)而涉及該化合物用于治療HIV相關(guān)疾病的用途。進(jìn)而,本發(fā)明涉及這些化合物的制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/496GK1303378SQ99806829
公開(kāi)日2001年7月11日 申請(qǐng)日期1999年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月27日
發(fā)明者E·比薩格尼, V·多勒, C·H·恩谷彥, C·蒙納萊特, D·格里爾森, A－M·奧伯丁 申請(qǐng)人:國(guó)家科研中心, 居里研究所