專(zhuān)利名稱(chēng)：皂角苷配基及其衍生物的用途的制作方法
皂角苷配基及其衍生物的用途本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)PCT/GB03/01380，國(guó)際申請(qǐng)日2003年3月27日，中國(guó)國(guó)家階段申請(qǐng)?zhí)?3807188. 6，名稱(chēng)“皂角苷配基及其衍生物的治療方法和用途”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分
案申請(qǐng)。發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明有涉及皂角苷配基、相關(guān)的化合物及其衍生物的治療方法和用途。皂角苷配基，相關(guān)的化合物及其衍生物的用途是在治療非認(rèn)知的神經(jīng)變性，非認(rèn)知的神經(jīng)肌肉變性、運(yùn)動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)變性，或受體功能障礙或丟失方面。在另外方面，本發(fā)明涉及在這樣的治療中使用的組合物。發(fā)明的背景 認(rèn)知功能障礙是癡呆狀況和綜合征的特征，如阿耳茨海默疾病(AD)，阿耳茨海默型老年性疾呆，Lewy body疾呆和血管性疾呆。輕度認(rèn)知功能障礙也是一些非癡呆狀況和綜合癥的特征，如輕微的認(rèn)知損傷(MCI)，年齡相關(guān)的記憶損傷(AAMI)，孤獨(dú)癖和神經(jīng)損傷。非認(rèn)知的神經(jīng)變性(即，不存在認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)變性)，非認(rèn)知的神經(jīng)肌肉變性(即，不存在認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)肌肉變性)和運(yùn)動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)變性是以下?tīng)顩r和綜合癥的特征諸如帕金森氏病，肌肉營(yíng)養(yǎng)不良包括面肩肱的肌肉營(yíng)養(yǎng)不良(FSH)，裘馨氏(Duchenne)肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，貝克氏(Beck)肌肉營(yíng)養(yǎng)不良和布魯士氏(Bruce)肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，富克司(Fuchs)營(yíng)養(yǎng)不良,肌強(qiáng)直病的營(yíng)養(yǎng)不良,角膜營(yíng)養(yǎng)不良，反身交感神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)不良綜合癥(RSDSA)，神經(jīng)血管營(yíng)養(yǎng)不良，重癥肌無(wú)力，蘭伯特伊頓(Lamlert eaton)病，亨丁頓(Huntington)氏病,肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)和多發(fā)性硬化。受體功能障礙或丟失一特別是煙酸和/或蠅蕈堿乙酰膽堿受體和/或多巴胺受體和/或腎上腺受體的功能障礙或丟失——是某些或所有的以上狀況和綜合癥的特征。不存在認(rèn)知的神經(jīng)和神經(jīng)肌肉損傷的受體功能障礙或喪失也是以下?tīng)顩r和綜合癥的特征如姿勢(shì)性的低血壓，慢性疲勞綜合癥，哮喘，易感心臟衰竭和斑狀變性。以上狀況和綜合癥在整個(gè)的社會(huì)中是重大的和日益增長(zhǎng)的問(wèn)題，因?yàn)樯谕档脑黾雍蛯?duì)外來(lái)疾病的控制，人口統(tǒng)計(jì)的分布圖正在大大延伸到更多的老年人口。迫切需要能夠治療、或有助于控制或預(yù)防這些的病癥的藥物。DE-A-4303214(其公開(kāi)的內(nèi)容結(jié)合在此引為參考)提出皂角苷和皂角苷配基在治療病毒疾病方面的用途，但是沒(méi)有資料使在該領(lǐng)域的熟練人員可以選擇具體的化合物類(lèi)型用來(lái)對(duì)付具體病毒疾病。W0-A-99/16786(其公開(kāi)的內(nèi)容結(jié)合在此引為參考)提出某些皂角苷和皂角苷配基在治療疾呆癥方面的用途。W0-A-99/48482, W0-A-99/48507，WO-A-O I/2 3406 , W0-A-01, 23407,W0-A-01/23408(其公開(kāi)的內(nèi)容結(jié)合在此引為參考)涉及某些皂角苷、皂角苷配基及衍生物在治療認(rèn)知功能障礙和同類(lèi)狀況方面的用途。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)書(shū)N0.CN-A_1096031(其公開(kāi)的內(nèi)容結(jié)合在此引為參考)提出螺甾烷皂角苷配基，薩灑皂角苷配基在￠-腎上腺素能的和M-膽堿能的受體的雙向調(diào)節(jié)作用中的生物活性。但未指出具體的藥物活性?？墒?在“Synthesis and applications ofIsotopically Labelled Compounds”，1998,第 315-320 頁(yè) Yi 等描述了薩灑阜角昔配基在治療老年性癡呆癥方面的用途。存在著許多所謂的“譜系”病癥，其中自身出現(xiàn)各種各樣的癥狀組合，各式各樣的相對(duì)嚴(yán)重性。每一個(gè)癥狀的嚴(yán)重性和癥狀的特殊組合將隨個(gè)體到個(gè)體之間和依照病癥進(jìn)展的階段而改變。例如，在帕金森氏病、重癥肌無(wú)力、蘭伯特伊頓病、姿勢(shì)性的低血壓和慢性疲勞綜合癥情況下，認(rèn)知功能障礙不是原發(fā)的癥狀，雖然它可以表現(xiàn)為許多可能的繼發(fā)癥狀之一。而且，這些狀況不是病毒病或疾呆癥。許多這些病癥是所謂的“譜系”病癥，因此，在很多情況下，對(duì)認(rèn)知功能障礙(例如癡呆癥)的治療是不必要的。本發(fā)明是建立在我們發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上的，就是某些皂角苷配基及其衍生物，包括皂
角苷，具有對(duì)非認(rèn)知的神經(jīng)變性，非認(rèn)知的神經(jīng)肌肉變性，運(yùn)動(dòng)感覺(jué)的神經(jīng)變性以及對(duì)不存在認(rèn)知、神經(jīng)和神經(jīng)肌肉損傷的受體功能障礙的令人驚奇的改善疾病的活性，因此可積極地阻止和逆轉(zhuǎn)狀況。這一發(fā)現(xiàn)使得認(rèn)知功能障礙不是原發(fā)癥狀的某些非病毒、譜系或非譜系病癥的治療有了改進(jìn)的可能。發(fā)明的簡(jiǎn)要說(shuō)明按照本發(fā)明的一方面，提供在人類(lèi)和非人動(dòng)物患有或?qū)ζ涿舾械?i)非認(rèn)知的神經(jīng)變性，(ii)非認(rèn)知的神經(jīng)肌肉變性，(iii)運(yùn)動(dòng)感覺(jué)的神經(jīng)變性，(iv)不存在認(rèn)知、神經(jīng)和神經(jīng)肌肉損傷的受體功能障礙的治療或預(yù)防上，或在組合物(例如，藥物，食品，食品添加劑和飲料)的制備中，活性劑(在此處所規(guī)定的)的用途。術(shù)語(yǔ)“活性劑”指的是有以下通式I、II、III的化合物，皂角苷配基衍生物，如以下定義的通過(guò)參照至少帶有一個(gè)限定的X基取代基，如以下限定的這樣化合物的糖取代的衍生物，所有它們的立體異構(gòu)體和外消旋混合物，所有它們藥學(xué)上可接受的前體藥和鹽類(lèi)，和所有的混合物和它們的組合。通式I :
權(quán)利要求
1.用于在人或非人動(dòng)物中治療或預(yù)防選自以下所述的疾病的選自結(jié)構(gòu)Ia化合物及其外銷(xiāo)旋混合物、藥學(xué)上認(rèn)可的鹽以及它們的混合物的活性劑， 所述疾病選自抑郁癥，精神分裂癥，肌肉營(yíng)養(yǎng)不良包括筋膜肩胛與肱骨的肌肉營(yíng)養(yǎng)不良(FSH)，裘馨氏肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，貝克氏肌肉營(yíng)養(yǎng)不良和布魯士肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，富克氏營(yíng)養(yǎng)不良、萎縮性肌強(qiáng)直、角膜營(yíng)養(yǎng)不良，反射交感神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)不良綜合征(RSDSA)，神經(jīng)與血管營(yíng)養(yǎng)不良，亨丁頓氏病，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾癥，外傷性神經(jīng)變性如中風(fēng)或意外事故(例如，夕卜傷性的頭部損傷或脊髓損傷)后的外傷性神經(jīng)變性，巴頓氏病，Cockayne氏綜合征，Down氏綜合征，皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性，多發(fā)性系統(tǒng)萎縮，腦萎縮，下橄欖體橋腦小腦萎縮，牙齒椎(dentatorubral)萎縮，Pallidoluysian氏萎縮,脊髓與延髓萎縮,視神經(jīng)萎縮,硬化的全腦炎(SSPE)，注意缺陷病癥，病毒后腦炎，脊髓灰質(zhì)炎后綜合征，華氏綜合征，Joubert氏綜合征，Guillain-Barre氏綜合征,腦回發(fā)育不全，Moyamoya氏病,神經(jīng)元游走病癥,多谷氨酰胺病，Niemann-Pick氏病,進(jìn)行性的多病灶白腦病,假腫瘤腦,Refsum氏病,Zellweger氏綜合征，核上的麻痹，F(xiàn)riedveich氏運(yùn)動(dòng)失調(diào),脊髓與小腦的運(yùn)動(dòng)失調(diào)2型，Rhett氏綜合征,Shy-Drager氏綜合征,結(jié)節(jié)狀的硬化,畢克氏病,神經(jīng)病包括遺傳性的神經(jīng)病,糖尿病的神經(jīng)病和絲狀分裂的神經(jīng)病，Prion-based神經(jīng)變性，包括Greutzfeldt-Jakob氏病(CJD)，變異CJD，新變異CJD，牛海綿狀的腦病(BSE)，GSS, FFI, Kuru和Alper氏綜合征，Joseph氏病，急性播散的腦脊髓炎，珠網(wǎng)膜炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管損害，肢端神經(jīng)元功能喪失，Charcit-Marie-Tooth氏病，對(duì)心力衰竭和斑狀變性的敏感性； 結(jié)構(gòu)式Ia為
2.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的活性劑，所述化合物選自以下之一或多個(gè) 薩灑皂角苷配基，薩灑阜角苷配基cathylate,薩灑皂角苷配基醋酸酯，薩灑皂角苷配基琥珀酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，薩灑皂角苷配基甘氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，薩灑皂角苷配基丙氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，薩灑皂角苷配基纈氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，薩灑皂角苷配基苯丙氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，薩灑皂角苷配基異亮氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，薩灑皂角苷配基甲硫氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽， 表薩灑皂角苷配基，表薩灑阜角苷配基cathylate,表薩灑皂角苷配基醋酸酯，表薩灑皂角苷配基琥珀酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，表薩灑皂角苷配基甘氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，表薩灑皂角苷配基丙氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，表薩灑皂角苷配基纈氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，表薩灑皂角苷配基苯丙氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，表薩灑皂角苷配基異亮氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，表薩灑皂角苷配基甲硫氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，菝葜配基，菝葜配基cathylate,菝葜配基醋酸酯，菝葜配基琥珀酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，菝葜配基甘氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，菝葜配基丙氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，菝葜配基纈氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，菝葜配基苯丙氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，菝葜配基異亮氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，菝葜配基甲硫氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，表菝葜配基，表菝葜配基cathylate,表菝葜配基醋酸酯，表菝葜配基琥珀酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，表菝葜配基甘氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，表菝葜配基丙氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，表菝葜配基纈氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽， 表菝葜配基苯丙氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，表菝葜配基異亮氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，表菝葜配基甲硫氨酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽，以及薩灑皂角苷配基，表薩灑皂角苷配基，菝葜配基和表菝葜配基的皂角苷衍生物，其中，在所有情況下，3-位碳原子帶有O-糖部分，其中的糖基選自葡萄糖，甘露糖，果糖，半乳糖，麥芽糖，纖維二糖，蔗糖，鼠李糖，木糖，阿拉伯糖，巖藻糖，異鼠李糖，芹菜糖，乳糖，半乳糖-葡萄糖，葡萄糖-阿拉伯糖，巖藻糖-葡萄糖，鼠李糖-葡萄糖，葡萄糖-葡萄糖-葡萄糖，葡萄糖-鼠李糖，甘露糖-葡萄糖，葡萄糖-(鼠李糖)-葡萄糖，葡萄糖-(鼠李糖)-鼠李糖，葡萄糖_(葡萄糖)_葡萄糖，半乳糖_(鼠李糖)_半乳糖，和它們酰化的衍生物； 以及其藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)。
3.如權(quán)利要求2所述的活性劑，所述化合物選自薩灑皂角苷配基和菝葜配基。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的活性劑，其特征在于，所述活性劑存在于一種組合物中，所述組合物選自藥物組合物，食品，食品添加劑和飲料。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的活性劑，所述活性劑與一種或多種其它活性劑共同存在用于所述疾病。
6.如權(quán)利要求5所述的活性劑，其特征在于，所述的一種或多種其它活性劑選自但不限于膽堿酯酶抑制劑，多巴胺激動(dòng)劑，COMT抑制劑，MAO-B抑制劑，抗膽堿能劑，乙酰膽堿激動(dòng)劑，5-羥色胺激動(dòng)劑，AMPA受體激動(dòng)劑，GABA受體激動(dòng)劑，NMDA受體激動(dòng)劑，P -腎上腺素受體激動(dòng)劑，地高辛，多巴酚丁胺，抗炎劑，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，斯特汀，腺苷A2a受體拮抗齊IJ，醛糖還原酶抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑，大麻類(lèi)激動(dòng)劑，干擾素3或三環(huán)抗抑郁劑。
全文摘要
本發(fā)明揭示某些甾族的皂角苷配基，相關(guān)的化合物及其衍生物，在非認(rèn)知的神經(jīng)變性，非認(rèn)知的神經(jīng)肌肉變性，運(yùn)動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)變性或不存在認(rèn)知的神經(jīng)和神經(jīng)肌肉損傷的受體功能障礙或丟失的治療中的治療方法和用途。
文檔編號(hào)A61P11/06GK102727501SQ20121012436
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2003年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月27日
發(fā)明者A·奧希, D·里斯, P·岡寧, Y·胡, Z·夏 申請(qǐng)人:菲特法姆股份有限公司