專利名稱：含葉酸靶向高分子藥物載體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種含葉酸靶向高分子藥物載體及其制備方法。
背景技術(shù)：
兩親性高分子，尤其是生物相容的兩親性高分子(也就是含有親水性和疏水性兩種鏈段的高分子)被廣泛研究，因?yàn)樗鼈兛梢栽谒型ㄟ^疏水鏈段間的疏水作用等自聚集形成具有各種不同形態(tài)的納米粒子，這種性質(zhì)使得兩親性高分子在藥物釋放體系有很大的應(yīng)用前景，如可控釋放體系、靶向釋放體系等。我們知道，目前大部分藥物(如抗癌藥物)是疏水性的，也就是不溶于水，很容易被人體內(nèi)的一系列排斥反應(yīng)排出體外，如藥物抵制作用、酶降解作用等等，這大大限制了癌癥等疾病治療的有效性。而兩親性高分子形成的納米粒子可以作為藥物載體，把藥物包埋在疏水核內(nèi)，表面由納米粒子的親水層保護(hù)，這樣藥物便可被輸送到病變部位(如腫瘤等)，從而起到有效治療癌癥的作用。對(duì)高分子納米粒子的表面進(jìn)行靶向性基團(tuán)的修飾，可以提高藥物輸送的選擇性和疾病治療的有效性。因?yàn)榘邢蛐图{米粒子將包埋的藥物定向輸送到腫瘤等病變部位，這樣既可以減少藥物對(duì)正常細(xì)胞的損害，又可因提高藥物利用率而減少藥物的用量，從而減輕藥物對(duì)人體產(chǎn)生的副作用。因此，靶向型高分子納米粒子在藥物釋放體系有很大的應(yīng)用前
旦
ο葉酸是細(xì)胞(尤其是增生細(xì)胞)所必需的維生素，參與多種代謝途徑的一碳轉(zhuǎn)移反應(yīng)。葉酸的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)通過兩種跨膜蛋白，即低親和力的還原性葉酸載體和高親和力的葉酸受體(folate receptor, FR)來完成。目前已證實(shí)FR在多種腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)，而在多數(shù)正常組織中的表達(dá)僅限于一些難于進(jìn)入血液循環(huán)的上皮細(xì)胞頂膜。正因?yàn)镕R表達(dá)的特性，F(xiàn)R天然配體一葉酸(folic acid, FA)成為將藥物靶向到腫瘤細(xì)胞的重要分子， 葉酸具有與葉酸受體的高親和力(Kd = 1 XlO, mol·!/1)、低免疫原性、易于修飾、體積小 (Mw = 441. 4)、高度化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性，高的腫瘤滲透性、易與藥物結(jié)合，與有機(jī)和水性溶劑的相容性以及低成本等優(yōu)點(diǎn)，使葉酸介導(dǎo)腫瘤靶向的研究得到迅速發(fā)展。近年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)葉酸靶向的高分子藥物釋放體系已有較廣泛地研究。美國(guó)密西根大學(xué)的J. R. Baker Jr.課題組在聚酰胺-胺(PAMAM)樹枝狀高分子表面修飾了靶向基團(tuán)葉酸，結(jié)果顯示葉酸修飾后的藥物載體與表面過度表達(dá)葉酸受體的KB細(xì)胞有特異性相互作用，從而可以有效地提高抗癌藥物的治療效果(Choi，Y. Chemistry & Biology 2005, 12，35)，但是，樹枝狀大分子的臨床應(yīng)用在極大程度上依賴于可控制備、功能化等相關(guān)研究的發(fā)展，目前高度規(guī)整性的單分散性肽類樹枝狀大分子的可控制備還存在難度大、成本高等問題。而嵌段共聚物可通過活性聚合、開環(huán)聚合等聚合方法實(shí)現(xiàn)有效的可控合成。Park 等合成的包埋紫杉醇的葉酸-聚己內(nèi)酯-聚乙二醇(FA-PCL-PEO)嵌段共聚物比PCL-PEO 嵌段共聚物對(duì)癌細(xì)胞有更高的細(xì)胞毒性(Park, Ε. K. Journal of Controlled Release 2005，109，158)。目前為止，只有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)葉酸-聚乙二醇-聚乳酸(FA-PEO-PLA)嵌段共聚物的合成(Lee, Ε. S. Journal Of Controlled Release 2003，91，103-113)。 至于FA-Pluronic-PLA嵌段共聚物，目前尚未見有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種含有葉酸靶向基團(tuán)的、由聚氧乙烯-氧丙烯-氧乙烯(ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0，Pluronic )作為親水鏈段、聚丙交酯[poly(lactic acid), PLA] 作為疏水鏈段的兩親性嵌段共聚物葉酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸 (FA-Pluronic-PLA)，以及該化合物的制備方法。本發(fā)明的含葉酸靶向高分子藥物載體一葉酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸(FA-Pluronic-PLA)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種含葉酸靶向高分子藥物載體，其特征在于其分子結(jié)構(gòu)式如下
2.如權(quán)利要求1所述的含葉酸靶向高分子藥物載體，其制備方法包括以下步驟(1)、FA-Pluronic-OH的合成將0.38-0. 49g葉酸與0. 18g 1，3-二環(huán)己基碳二亞胺加入到35ml無水二甲亞砜中，在室溫下攪拌10-15小時(shí)，再將10g，0. 79mmol的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯與0. 097g 4- 二甲氨基吡啶加入其中，在室溫下繼續(xù)攪拌M-48小時(shí)， 將反應(yīng)物離心，取上清用無水二甲亞砜透析2-4小時(shí)，透析袋的截留分子量為3500，之后再用二次蒸餾水透析12-M小時(shí)，然后將透析袋內(nèi)反應(yīng)液旋干后用5ml 二氯甲烷溶解，將之滴入無水乙醚，過濾，真空干燥，制得一端修飾FA的FA-Pluronic-OH ；(2)、反應(yīng)瓶抽真空-通氬氣除氧除濕后，在氬氣條件下加入FA-Pluronic-OH、丙交酯和辛酸亞錫，丙交酯的量為FA-Pluronic-OH重量的50 - 90%，辛酸亞錫的量為丙交酯重量的0. 1- 0. 15 %，然后將反應(yīng)物加熱至140-160 °C，攪拌下，反應(yīng)持續(xù)6_8小時(shí)，將反應(yīng)物沉入甲醇中，有白色物質(zhì)沉出，過濾，再用二氯甲烷溶解聚合物，并沉入甲醇中，過濾，干燥，最終得到FA-Pluronic-PLA共聚物。
3.如權(quán)利要求1所述的含葉酸靶向高分子藥物載體在治療癌癥藥物的載體中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有葉酸靶向基團(tuán)的、由聚氧乙烯-氧丙烯-氧乙烯作為親水鏈段、聚丙交酯作為疏水鏈段的兩親性嵌段具有新型化學(xué)結(jié)構(gòu)的聚合物葉酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸(FA-Pluronic-PLA)，以及該化合物的制備方法。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102276813SQ20111023813
公開日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月19日
發(fā)明者李玉萍, 李資玲, 熊向源, 郭亮, 龔妍春 申請(qǐng)人:江西科技師范學(xué)院